JPS59110680A - ４（５）−アセチル−２−メチルイミダゾ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４（５）−アセチル−２−メチルイミダゾール
、ずブエわち価値島る中間体を製造する改良方法に関す
る。さらに詳しくは２−メチルイミダゾール−４（５）
−カルボキシアルデヒドについてのメチルマグネシウム
クロリドのグリニヤール反応による上記中間体の製造方
法に関する。上記２−メチルイミダゾール−４（５）−
カルボキシアルデヒドの１位を適当に保ｉ８シ、続いて
保護基を脱離させ酸化ずろかあるいは酸化してから保護
基を脱峠する。

４（５）−アセチル−２−メチルイミダゾールを製造す
る公知方法＆ｊ−ｊ　９８２年４月２８日に公告された
ＥＰ公報第５０４５８Ａ号に記載されている。

これら公知方法は１−アセチル−２−メチルイミダゾー
ルの紫外線照射および反応不活性溶媒中トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下３−ハロー４−ｎ−アルコキシ
−３−ブテン−２−オンとアセトアミジンとの反応から
なる。これら２つの方法によって得られる収率は比較的
低く、各々４０〜５０％ないし２０〜３０％程度である
。

アルデヒドゝからグリニヤール反応によって第二級アル
コールを製造することは有機化学において周知である（
Ｆｉｅｇｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｇｅｒ、Ｏｒ、ｑａｎｉ
ｃＧｈｅｒｎｉｓｔｒｙ″　ＱＱ、Ｈｇａｔん　ａｎｄ
　　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂｏｓｔｏｎ。

Ｍａｓｖ−”　１９４４−Ｐ−１１８−１１９）。又、
第二級アルコールを酸化してケトンにすることおよび一
般的に且つアルコールからケトンへの転化のための酸化
剤として二酸化マンガンを使用することも゛周知である
（Ｆｉｔｔｅｒ　ａｎｄＦｉｅｓｔｒ″Ｒｔａｇｅｎｔ
、？Ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｅ３ｙｎｔｈａｚｉｃ″
、　Ｊｏｈｎ　ＶＪｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、　　Ｉｎｃ
、、Ｎ、Ｙ、、　　１９６７、　　ｐＰ、６３６−６４
３）。

４（５）−アセチル−２−メチルイミダゾールが下記反
応工程によって製造できることが発明者等により兄出さ
れた。この工程は便利で大規模操業に容易に適用できる
ばかりでなく先行技術の方法によるよりもはるかに高い
収率で高品質の生成物を生成できる。

ＩＶ　　　　　　　　　　　　　　ｉｌｌ上記式におい
て、Ｒは保護基、有利にはベンジルまたは式（α）を有
するモノー置換ベンジル基：（式中Ｒ１は水素、クロル
、ブロム、フルオル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−
４）アルコキシまたはフェニルである） を表わす。

４　（５）　−７セチル−２−メチルイミダゾールは２
−グアニジノ−４−（２−メチル−４（５）−イミダ　
　　　′ゾリル）チアゾール、すなわち、１９８２年４
月２８日付ＥＰ公報第５０，４５８Ａ号に記載されてい
るように胃酸過多および消化性潰瘍の治療に価値のある
ヒスタミンＨ２拮抗剤の製造のための中間体である。

この発明の改良方法は２−メチルイミダゾール−４（５
）−カルボキシアルデヒドを出発化合物とし、その１位
を上記式（α）で定義されたベンジル基で保護する。好
適保護基け、比較的温和な条件下に脱離し易いためベン
ジル基でアル。

Ｒがはンジルである式Ｉの化合物は公知化合物である。

式Ｉの他の化合物、すなわちＲが置換ベンジルである化
合物は新規化合物である。これらの新規化合物は１−×
フジルー２−メチルイミダゾール−４−カルボキシアル
デヒドゞと同様に２−メチルイミダゾールから製造され
る。この方法は２−メチルイミダゾールのナトリウム塩
をＣｒｏｄｅｆｒｏｉ。

Ｊ、　Ｏｒｂ、　Ｃ，ｈｅｍ、　３３．８６０−８６１
（１９６８）に記載の方法によってジメチルホルムアミ
ドゝ中で適当なベンジルクロリド（又はプロミド）でア
ラルキル化１゛ることからなる。このように生成した２
−メチルイミダゾールはその１位を保内され、次いでＣ
ｒｏｄ、ｅｆｒｏｉ、　Ｒｅｃ、ｔｒａｖ＋Ｃｈｉｍ、
Ｐａｙｓ　’ｒ３ａｓ９１．１３８３−１３９２（１９
７２）の方法によって酢酸−酢酸ナトリウムの緩衝液を
加えた培地中でヒト８０キシメチル化される。

このようにして生成された１−（Ｒ−置換）−４−ヒド
ロキシメチル−２−メチル−イミダゾールを次いでピリ
ジン中門酢酸鉛によって酸化して相当する１−（Ｒ−％
−換）−２−メチルイミダゾール−４−カルボキシアル
デヒｌ）にする。

保沸基Ｈの性質は本発明にとって重要宅はない。

というのは、この保護基は、イミダゾールのＮ−Ｈ結合
を望ましりｔ、【い反応から保護し、保護された化合物
あるいはそれから生成した脱ブロックされた化合物の他
の部位で反応を起さない条件下に脱離して上記Ｎ−Ｈ結
合を再生成し易いことが重ν 要であるからである。適当な保護基の選択と固定は当業
者には容易にできる。Ｎ−Ｈ保護基としての適合性およ
び効率は該保護基を上記反応工程に使用することによっ
て測定される。

保画基としては、ベンジルおよびその置換誘導体の他に
、ベンズヒト９リル、ベンジルオキシメチル、１−およ
び２−ナフチルメチルおよび９−フルロレニルがあり、
これらはＰｄ／Ｇによる接触水添分解により容易に脱離
される。さらにトリチル、置換トリチルおよびトリメチ
ルシリルのよ５なトリアルキルシリルがあり、これらは
温和な酸加水分解によって容易に脱離される。

保訛された２−メチルイミダゾール−４−カルボキシア
ルデヒト”（１）を次いでテトラヒト８０フラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルのような反応不活性溶媒中メ
チルマグネシウムクロリ）″（グリニヤール試薬）と反
応させて式１１のアルコールを生成するＯ 式Ｈの化合物を次いで脱ブロックして式■の化合物を生
成する。脱ブロックはノミラジウム、特に炭相持・ξラ
ジウムを触媒として使用して接触水添分解によって達成
される。この反応はメタノールまたはエタノールのよう
な反応不活性溶媒中で行なわれろ。酢酸の存在は、式Ｈ
の化合物が脱ブロックの前にアセチル誘導体に酸化され
る場合は一般に脱ブロツク段階において有利である。使
用される水素圧は臨界的ではなく、気圧以下から超気圧
までの広い範囲、たとえば０５から２０００気圧まで変
化できる。しかし、約１ないし約１０気圧（１，０３〜
ｔｏ、３に９／ぼ２）、好ましくは約１ないし約３気圧
（１，０３〜３．１０にグ／ｃｎＬ２）の圧力が実用的
見地から使用される。水添分解の温度は臨界的ではない
が約２０℃ないし約１５０℃まで変化できる。２０°Ｃ
〜１ｏｏ℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度が使用さ
れる。

式■の脱ブロックされたアルコール化合物は酸化剤とし
て二酸化マンガンを使用して反応不活性溶媒中で酸化す
ることによりアセチル化合物に転化される。この酸化は
室温ないし１００’Ｃ；、望ましくは２５°〜５０℃の
範囲の温度で行なわれるが、この範囲は反応時間、収率
およびエネルギー消費の間のバランスを表わす。この酸
化のための代表的反応不活性溶媒はジオキサン、テトラ
ビトロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム及’
ｒＪ　ｔＭ化メチレンのような塩素化炭化水素である。

二酸化マンガンおよび式■の化合物は一般に約２＝１〜
約４：１０モル比で反応させる。もっと高いモル比が使
用できるが、伺ら利益をもたらさず、経済的見地から望
ましくない。

別法としては、ブロックされた化合物（式■）は上記方
法によって酸化され、１−インジル−２−アセチル−５
（４）−メチルイミダゾール化合物は次いで上記方法で
脱ブロックされる。

μｒ　　１−ベニｙジルー２−メチルイミダゾール窒素
雰囲気下に５０ｍ１のジメチルボルムアミド中水素化ナ
トリウム２．４＆（０，１モル）のスラリーに攪拌しな
がら８．２ｇ（０，１モル）の２−メチルイミダゾール
を加えた。ゆっくりと発熱反応が生じ、温度は４３℃に
達した。発熱が静まったとき、反応物を水蒸気浴上で７
０−７５℃に３０分間加熱し、次いで９５℃で１５分間
加熱してガス放出の停車を目安として反応を完了させた
。次いで反応物を６８℃に令却し、　１２．７．９　（
０，１モル）のベンジルクロリドを商船した。発熱反応
が生じ、温度は９５℃に達した。３０分間４ｗ拌後２添
加を完了させ、反応物を６００ｍＡ！の水に注油し、生
成物を酢酸エチル２００　ｍ、ｌずっで２回抽出した。

抽出物をいっしょにして、水４００ｍで１回、飽和塩化
す）　ＩＪウム水溶液１００ｍＪで１回、次いで６ＮＨ
ｃ１５０−で１回連続的に洗った。ＨＧｌ　　洗液をエ
ーテル２５ｍＡ！で１回抽出し、水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。分離した黄色油状物をエーテル
に抽出し、抽出物をＭ＃ＳＯ４で乾燥し、減圧下に蒸発
させて淡黄色油状物とした。

収量１１．５１収率６０．５％）、ＮＭＲはこの化合物
が一水和物として得られたことを示している。

これはそのままヒト°ロキシメチル化反応に使用された
。

（ンジルクロリドの代りに適当装置ｍインジルハライド
（クロリドまたはプロミド）を使用して上記方法を繰返
して下記化合物を得た：２−（３１２−ｏｃＨ３２−Ｏ
Ｈ３ ３−ｃ１４−０−ルー（３４Ｈ８３−ＣＨ３４−Ｃ，ｌ
　　　　　２−０Ｃ２Ｈ５４−ＯＨ３４−Ｂｔ−２−Ｆ
　　　　　　　４−ｒＬ−０４）１９４−００Ｈ３４−
Ｆ　　　　　　　３−ｒＬ−Ｃ３Ｈ７４−Ｇ、Ｈ，。

例２］−＜フジルー４−ヒトゝロキシメチルー２−メチ
ルイミダゾール ８．５　ｇ＜　ｏ、ｏ　５モル）の１−ベンジル−２−
メチルイミダゾール−水和物、ｓｏｎ／！の３６％ホル
ムアルデヒｙ＋、６　ｍｅ　（７）　ｌｌｉ’ｐ酸ｉ、
；ヨヒ８．Ｏｇ　（０，０９８モル）の酢酸す）　ＩＪ
ウムの混合物を攪拌し、２６時間加熱還流した。次いで
これを週末（約６５時間）室温で攪拌し、固体炭酸す）
　ＩＪウムで中和した。この中性溶液を酢酸エチルで抽
出し、この抽出物を乾燥しくＪＳＯ４）減圧下に蒸発さ
せて油状物とした。水（ｔｏｍ／りとイソプロパツール
（５０ｍ／りをこの油状物に加え、溶液を一晩攪拌し減
圧下に蒸発させた。得られた油状残漬を水にとり、溶液
を固体水酸化す）　ＩＪウムの添加により強塩基性にし
た。これを冷却し、ジエチルエーテルを重層し、形成し
た白色固体を１取し、風乾した。収量１８ｇ（収率１８
％）、融点１４０−１４６℃。

これを３器ｍｌｌＯ熱（５０℃）酢酸エチル中に浴解し
カ」過して精製した。１液を約ン、の容駿に濃縮し、冷
却すると１．３．９の白色固体が得られた。

クロマトグラフィーを行い単一のスポットを得た。

例３１−ベンジル−２−メチルイミダゾール−４−カル
ボキシアルデヒド ９．０．９　　（０，４４６モル）の１−インジル−４
−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾール（例２の
生成物）、７５０酩の塩化メチレンおよび５０．０　、
！７　　（０，５７５モル）の二酸化マンガンのスラリ
ーを室温で２時間攪拌した。次いでこれを１取し、フィ
ルターケーキを塩化メチレンで洗い、ｒ液と水をいっし
ょにしたものを減圧下に蒸発させて油状物を得た。この
油状物を１００ｍ１のジエチルエーテルにとり、１００
ｍＡ！のヘキサンを加え、溶液に表題化合物のいくつか
の結晶を接種した。

この溶液を窒素を吹き込みヘキサンを定期的に取り換え
ながら濃縮して結晶生成物を得、これをｆ取した。収量
７．２Ｉ収率８１％、融点５７−６０℃。

ｒ液を濃縮することにより第二の収量（０，７５ｇ）を
得た。融点５７−５９．５℃。総収量８９．４％Ｏ 同様に例２の他の化合物を各々のカルボキシアールデヒ
ト９誘導体に転化した。

例４１−×フジルー４−（１−ヒト８０キシエチル）−
２−メチルイミダゾール １００ｍｅのテトラヒト９０フラン中７．２　ｇ（０，
３０６モル）の１−はフジルー２−メチルイミダゾール
−４−カルボキシアルデヒド（例３の表題生成物）の溶
液にテトラヒビロフラン中２．９Ｍメヂルマグネシウム
クロリトゝ溶液１５ｍ１（０，０４４モル）を加えた。

白色沈殿物が直ぐに形成しｔこ。この混合物を室温で３
０分攪拌し、次いで２５％塩化アンモニウム水溶液５０
ｍ１とともに加熱した。この沈でん物をｆ１取し、テト
ラヒト９０フランで洗い、風乾した。Ｐ液と洗液をいっ
しょにして乾燥（Ｎα２Ｓ０４）シ、真空濃縮して同体
残漬とした。この残渣を３００ｍ１の沸とう酢酸エチル
に溶解し、Ｎα２Ｓ０４で乾燥し、濃縮して減圧下に生
垣にした。冷却すると分離した固体を１取し風乾した。

総収量７．１ｇ＜収率９０％）、融点１６２．５−１６
７．５℃。

例３の他の化合物も同様に相当する１−保Ｓ−４−（１
−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾール類に転
化した。

例５　４（５）−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ルイミダゾール ノル振と５器に１０．０　、！７（４６，２３ミリモル
）の１−ばンジル−４−（１−ヒドロキシエチル）−２
−メチルイミダゾール（例４の生成物）、６０ｍ１のメ
タノールおよび２．０　ｇ　（７）　５　”；’ｎ　Ｐ
ｄ／Ｃ（５０％水）を入れた。水素ガスを２．０４気圧
（３０ｐｓｉ＞　まで導入し、混合物を５０℃に加熱し
１６時間振と５した。これを３０℃に冷却し、珪藻土を
通してｆ過し、フィルターケーキを１０ｍ１のメタノー
ルで洗った。ｒ液と洗液をいっしょにして蒸発させ表題
化合物を油状物として６．４４ｇ（収率９７％）得た。

生成物は上６１４油状物を溶解するに充分なテトラヒド
ロフランを添加し該溶液を室温で２時間撹拌することに
よって結晶化できる。この白色結晶固体をカー１取し風
乾する。融点１０７−１１１℃。

例４の１−（−″換ベンジル）誘導体を同様に脱ブロツ
ク化した。

例６　４（５）−アセチル−２−メチルイミダゾール１
０リツトルのテトラヒドロフラン中１２４．０、？（９
，９８９モル）の４（５）−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メチルイミダゾール（例５の表題生成物）の還流
混合物に２２＋’）（１（２５，２９３モル）の二酸化
マンガンを１０分間にわたって添加した。この混合物を
一晩（１８時間）還流し、熱いうちに珪幹土に通した。

フィルターケーキを４リツトルのテトラヒドロフランで
洗った。

上記２つの反応からのｆ１液と洗液をいっしょにして攪
拌し気圧で濃縮して約６リツトルとし、この時点で混合
物が固体になった。酢酸エチル（２リツトル）を加え、
混合物を加熱して溶液とし、さらにテトラヒドロフラン
を除去した。混合物が固体になったとき、さらに２リツ
トルの酢酸エチルを加え加熱を繰返した。混合物が固体
になったとき、加熱と攪拌を止め混合物を一晩冷却した
。

酢酸エチル（３，８リツトル）を加え、固体の塊をへら
（スパチュラ）でくずした。これが攪拌可能になったと
き、このスラリーを５０℃で３時間加熱し、次いで５℃
で１時間冷却し、吸引ｆ遇した。

黄色フィルターケーキを５℃で酢酸エチルで洗い風乾し
た。収量１８８７ｇ（収率７６．０８，１、融点１２８
−１３０℃。

例７４−アセチル−１−ベンジル−２−メチルイミダゾ
ール ６．０　ｇ　（０，０２７８モル）の１−ベンジル−４
（５１−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダ
ゾール（例４の生成物）、１２５℃ノのテトラヒドロフ
ランおよび３５．０ｇ（０，４０３モル）の二酸化マン
ガンのスラリーを室温で３０分間攪拌し、１時間還流し
た。次いでこれを１鍋し、フィルターケーキをテトラヒ
ドロフランで洗い、Ｐ液と洗液をいっしょにして濃縮し
て油状物とした。油状物にヘキサンを重層し、混合物を
一晩攪拌した。

形成した白色固体をｒ取し、ヘキサンで洗い風乾した。

収量４．５ｇ（収率７５．５％）、融点４３−４７．５
℃。

さらに母液から第二の収量３０　（１ｍｑをイ（また。

例４の他の化合物を同様に酸化して相当する４−アセチ
ル−１−保護−２−メチルイミダゾールを生成した。

例８　４（５１−アセチル−２−メチルイミダゾール１
３３０ｍ／！のテトラヒドロフラン中３３．９ｇ（０，
１５６モル）の１−ベンジル−４−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−メチルイミダゾールの懸濁前が完全な溶液
になるまで加熱還流した。次いでこれを５０℃に冷却し
１５６．５ｇ（１，８０モル）の二酸化マンガンを加え
た。この混合物を２時間還流し、５５℃に冷却し、ｉｌ
ｌコレ、ｆ−ｊ液を減圧下に濃縮して油状物とした。メ
タノール（５０（ｌｌ）を油状物に加え溶液を減圧濃縮
した。この濃縮をもう１回繰返して得られた黄色油状物
を４１７．５ｍｌのメタノールに溶解した。

このメタノール溶液をパル装置の容器に入れ、４１．７
ｍｌの酢酸と３３．４　Ｊｉ’　（７）　Ｐｃｔ／Ｇ　
（５０’７ｏ水）を加えた。この容器を窒素で次いで水
素でパージした。２５ｐｓｉ＜ｘ、ｒｏ気圧）の水素を
導入し、容器を一晩室渦で振とうした。この容器を５０
ｐｓｉ　（３，４０気圧）の水素で再び加圧し、さらに
５時間振とうした。容器の内容物をＰ取し、フィルター
ケーキをメタノールで洗った。ｆ液と洗液をいっしょに
し真空濃縮して油状物とした。水（３５ｍ６）をこの油
状物に加え９５．９．！ｉｌの炭酸カリウムを加えた。

発泡が終了したとき、２００−のテトラヒドロフランを
加え混合物を３０分間攪拌した。３０分間攪拌した。固
体を１取し、テトラヒドロフランで洗った。ｒ液と洗液
をいっしょにした溶液は２つの層に分かれろ。テトラヒ
ト５０フラン層を分離し、に２Ｃ０３で乾燥し、真空濃
縮した。固体残渣を還流酢酸エチル（１５ｏｍｇ）に溶
解し、溶液を半量に濃縮し、週末に室温で撹拌しつづけ
た。５℃に冷却し、固体をｒ取し、冷酢酸エチルで洗い
、４０℃で真空乾燥した。収量＝１２９（収率６１．９
％）、融点１２７−１２９℃。

さらに１．８１１の固体を母液の濃縮によって得た。

総収率７１．２％。

例９１−ベンジル−４−（１−ヒドロキシエチル）−２
−メチルイミダゾール ３００　ｍｌのテトラヒドロフラン中１５ｇ（０，７４
４モル）の１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−
メチルイミダゾールのスラリーをゆっくり５０〜５５℃
に加温して溶液なつくった。

二酸化マンガン（３０，１，９）を４等分して１５分間
隔で添加した。添加児了１時間後に反応混合物を１過し
、フィルターケーキを１００ｍ６ずつのテトラヒドロフ
ランで２回洗った。／ｊ液と洗液をいっしょにしてＭＦ
　８０４　　で乾燥した。この乾燥した溶液に窒素雰囲
気下テトラヒドロフラン中２．９Ｍメチルマグネシウム
クロリド溶液３５ｍ／を加えた。

３０分後さらに３５ｍ１の該メチルマグネシウムクロリ
ド溶液な加え、３０分後さらに該溶液１７ｍ／！を加え
た。この反応混合物を１５分間欅押し、次いで１２５ｍ
１の２５％塩化アンモニウム水溶液で処理した。得られ
た白色固体を１取し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗
った。Ｐ液と洗液をいつ１、よにし、Ｎα２Ｓ０４で乾
燥し、真空蒸発させた。

残渣を沸とう酢酸エチルにとり、活性炭で脱色し、約ｉ
ｓｏｍｌの客用まで濃縮した。次いでこれを室温に冷却
し、沈殿した表題生成物を１取し、酢酸エチルで洗い風
、乾した。収量＝１３．９．ｉ７（収率８６３％）、融
点１６２−１６５’″Ｃ０例１．０　４（５）−ブロム
アセチル−２−メチルイミダゾール臭化水素酸塩 ２．４０　ｇ（１９，３ミリモル）の４（５）−アセチ
ル−２−メチル−イミダゾールを３０ｒｎｌの４８７０
臭化水素溶液に溶解した。この２５℃で攪拌された溶液
に５分かけて３．３６ｇ（２１ミリモル）の臭素を５ｒ
ｎｌの４８％臭化水素溶液に溶解させた。この反応物を
２．５時間７０℃に加熱し、次いで真空濃縮して暗色油
状物にした。イソプロピルアルコールとエーテルの混合
物を加え、油状物を研和して固体を得た。これをｉｆ１
取しエーテルで洗い２８ｇ（５１％）の表題化合物を得
た。融瑯１８１℃（分Ｍ）、ｎ　ｍ　ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ
　Ｏ−ｄ　ｓ　）　　δ：８．７１（、？。

ＩＨ）；４．７７（＆、２Ｈ）；２．６３（、ｒ、３Ｈ
）。

例１１２−グアニジノ−４−（２−メチル−４（５）−
イミダゾリル）チアゾール臭化水素酸塩 ２．８　Ｆ　（９，８６ミリモル）の４（５）−ブロム
−アセチル−２−メチルイミダゾール臭化水素塩を１０
ｍ１の水に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え
て７）ＨＩＯとし、得られた固体を１取し１５ｍ／の水
で洗った。乾燥した遊離塩基’に５０＋Ｍのアセトン中
で加熱還流した。還流している透明なアセトン溶液に、
１．２．９　（９，８６ミリモル）のアミジノチオ尿素
を加えた。すぐ溶液となり、１分以内に固体が形成し始
めた。１時間還流後スラリーを冷却し、固体を１１取し
、アセトンで洗い、エーテルで洗って２．３７Ｊ？（７
９％）の表題化合物を得た。融点１５８℃（分Ｍ）　；
　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ）ニア、７１（巾広を
上の３肩部、ＩＨ）；７．５６（【１１広＃、４Ｈ）；
４．３２（＃、１）１）；２．５１（、ｔ、３Ｈ）。

＝６７（

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中Ｒ０は下記定義のと１６つである。）の化合物を
   反応不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化することからな
   る式 （式中Ｒ０は水素、ばンジルまたはモノー置換×ンジル
   であり、該置換基はクロル、ブロム、フルオル、（Ｃ１
   ，−４）アルキル、（０１−４）アルコキシまたはフェ
   ニルである） の化合物の製造方法。 （２）　　Ｒｏは水素である特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 （３）　　Ｒｏはばンジルである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 （４１（ｏ−）式Ｉ １ （式中Ｒはばンジルまたはモノー置換ベンジルであり、
   該置換基はクロル、ブロム、フルオル、（Ｃ，４）アル
   キル、（Ｃ，−４）アルコキシまたはフェニルである） の化合物を反応不活性溶媒中メチルマグネシウムクロリ
   ドと反応きせて式■ ＯＨ （式中Ｒは上記定義のとおりである） の化合物を生成し、 （Ａ）　　上記式■の化合物を接触水添分解により脱ブ
   ロックして式■ ＯＨ の化合物を生成し、 （Ｃ）式■の化合物を反応不活性溶媒中二酸化マンガン
   で酸化することからなる４（５）−アセチル−２−メチ
   ルイミダゾールの製造方法。 （５）式■ 警 （式中Ｒは下記定義のとおりである） の化合物を反応不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化する
   ことからなる式■ １ （式中Ｒはベンジルまたはモノー置換ベンジルであり、
   該置換基はクロル、ブロム、フルオル、（Ｃ，−、）ア
   ルキル、（０１−４）アルコキシまたはフェニルである
   ） の化合物の製造方法。 （６）　　式■ １ （式中Ｒはベンジルまたはモノー置換Ｒ７ジルであり、
   該置換基はクロル、ブロム、フルオル、（Ｃ１−４）ア
   ルキル、　（０，−４）アルコキシまたはフェニルであ
   る） の化合物を炭担持ノラジウムと水素によって接触水添分
   解することから１よる４（５）−アセチル−２−メチル
   イミダゾールの製造方法。