JPS59110691A - １−フエニルイソキノリン誘導体 - Google Patents

１−フエニルイソキノリン誘導体

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JPS59110691A
JPS59110691A JP58225528A JP22552883A JPS59110691A JP S59110691 A JPS59110691 A JP S59110691A JP 58225528 A JP58225528 A JP 58225528A JP 22552883 A JP22552883 A JP 22552883A JP S59110691 A JPS59110691 A JP S59110691A
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compound
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hydrogen
benzyl
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エルマル・コンツ
ハンスイエルク・クル−ゼ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドイツ特許出願公開第２，２４６，５０７号公報によれ
ば置換された６−ヒドロキシメチルイソキノリンは鎮痙
作用を有する。その３位がアルキレンアミノ基で置換さ
れており、そして鎮痛作用および抗抑欝作用を有する゛
３，４−ジヒドロイソキノリンはドイツ特許出願公開第
３，１５０，８７６号公報により知られている。６位に
ピリジル置換基を有するインキノリン（［Ｅｕｒ、Ｊｏ
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ第１０巻第６０６頁（１９７５
年）参照〕はマイコプラズマ０ガリセプチクム（Ｍｙｃ
ｏｐｌａｓｍａ　ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）に対し
て活性である。ドイツ特許出願・１公開第２．２１０，
６６７号公報にはイソキノ５リンの３位における置換基
としてのジヒドロピリジンは冠状動脈拡張剤として記載
されている。
本発明は３位が塩基性の環で置換されており、そして向
精神作用を有する新規な１−フェニルイソキノリン誘導
体、それらの製造法、これらの化合物を含冶する薬学的
生成物およびそれらの使用に関する。
本発明は一般式Ｉ 〔ただし式中、ｍおよびｎは互いに独立して１または２
を表わし、ＡおよびＢはＣＨ２またはＮ−Ｒ４基（ただ
し式中、Ｒ４は水素、ベンジルまたは直鎖状または分枝
鎖状の飽和または不飽和ＣＩ　−Ｃ、Ｓ−アルキル基で
ある）を表わし、基Ｒ１は水素を表わすか、または−緒
になって結合を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、アミン、　ＣＩ−Ｃ，５−アルキルま
たは０１〜０６−アルコキシ基を表わし、そ・してＲ６
は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ｃ
ｌ−ｃ６−アルキルまたは０１〜Ｃ６−アルコキシ基、
またはベンジルオキシ、メチレンジオキシまたはエチレ
ンジオキシ基を表わす〕の１−フェニルイソキノリン誘
導体に関する。
一般式Ｉ〔ただし式中、ｍおよびｎは互いに独立して１
または２を表わし、ＡおよびＢはＣＨ２またはＮ−Ｒ４
基（ただし式中、Ｒ４は水素または直鎖状または分枝鎖
状の飽和または不飽和Ｃｊ　−０６−アルキル基である
）を表わし、そして基Ｒ１は水素を表わすかまたは一緒
になって結合を表わシ、Ｒ２ハ水素、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、アミン、またばＣｊ−０４−アルキル
またはｃ　１−ｃ　４−アルコキシ基を表わし、そして
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミン
、または０１〜Ｃ４−アルキルまたは０１〜ｃ４−アル
コキシ基を表わす〕を有するそれらの化合物が好ましい
。
式１〔ただし式中、ｍおよびｎは１または２を表わし、
ＡおよびＢはＣＨ２−ｉたはＮ−Ｈ４基（ただし式中、
Ｒ４は水素または直鎖状また・は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４
−アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチル基である）を轡わし、
基Ｒ１は水素を表わすか、または−緒になって結合を表
わし、Ｒ２は好ましくはオルトおよび／またはパラ位に
おける水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン
、メチル、エチル、メトキ／またはエトキシを表わし、
そしてＲ３は好ましくは６位および／または７位におけ
る水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン、メ
チル、エチル、メトキシまたはエトキシを表わす〕を有
するそれらの化合物が特に興味深い。
特に式■〔ただし式中、ｍおよびｎは１を表わし、Ａお
よびＢはＣＨ２またはＮ−Ｒ４基（ただし式中、Ｒ４は
水素、メチル、エチルまたはプロピルである）を表わし
、基Ｒ１は一緒になって結合を表わし、Ｒ２は好ましく
はオルト位における水素、弗素、塩素、ヒドロキシル、
メチルまたはメトキシを表わし、そしてＲ３は好ましく
は６位および／または７位における水素、弗素、塩素、
ヒドロキシル、メチルまたはメトキシを表わす〕を有す
るそれらの化合物がより一層興味深い。
一般式Ｉを崩する化合物の製造法は以下の操作からなる
。すなわちａ）一般式■ （ただし式中、ｍ、　ｎ、　Ｒ２およびＲ３は一般式Ｉ
に対して記載された意味を有し、そしてＰｙは６−また
は４−ピリジル基を表わす）の化合物を高沸点の溶媒た
とえばテトラリン、ジインプロピルベンセン、トリメチ
ルベンセン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテル中１００〜２２０℃の温度で脱水剤
たとえば五酸化燐またはオキシ塩化燐と反応させて一般
式■のインキノリン誘導体を得る。つぎにこれを一般式
Ｚ−Ｒ４（ただし式中、Ｚは沃素、臭素、塩素またはメ
シルまたはトシル基を表わし、そしてＲ４はベンジルま
たは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和０１〜Ｃ
６−アルキル基である）のアルキル化剤と反応させ、そ
して得られる第４級□ピリジニウム塩を金属水素化物錯
体で還元して式■（ただし式中、基Ｒ１は一緒になって
結合を表わし、そしてＲ４はべ／ジルまたは直鎖状また
は分枝鎖状の飽和または不飽和０１〜Ｃ６−アルキル基
である）の化合物を得るか、またはｂ）　一般式■の化
合物を接触的に還元して一般式■ひこだし式中、ｍ、　
ｎ、　Ｒ２，Ｒ６、ＡおよびＢは式Ｉに対して記載され
た意味を有し、そして基Ｒ１およびＲ４は水素である）
の化合物を得、そして場合によりこのようにして得られ
た一般式■の化合物を一般式Ｚ−Ｒ４のアルキル化剤と
反応させて一般式Ｉ（ただし式中、ｍ、　ｎ、　Ｒ２、
Ｒ３、ＡおよびＢは式Ｉに対して記載された意味を有し
、基Ｒ１は水素を表わし、そしてＲ４はベンジルまたは
直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和ｃ　１−ｃ　
６−アルキル基を表わす）の化合物を得る。
ａ）法においては化合物■を一段階で完全な芳香族イソ
キノリン誌導体■に変換するか、または最初に閉環な行
って６，４−ジヒドロ化’＆物■（ただし式中、ｍ、　
ｎ、　Ｒ２およびＲ３は式■に対して示された意味を有
し、そしてＰｙは６−または４−ピリジル基を表わす）
を得、つぎに後者の化合物、を脱水素してインキノリン
誘導体を得る。
これはＡ、ＰｉｃｔｅｔおよびＦ、Ｗ、Ｋａｙ両氏（［
Ｂｅｒ、ｊ第４２巻第１９７′！Ｉ〜１９８９頁（１９
０９年）〕またはＥ、Ｓｐａ’ｃｈ−Ｆ、Ｂｅｒｇｅｒ
およびＷ、Ｋｕｎｔａｒａ氏等（ＪＢｅｒ、Ｊ第６６巻
第１６４〜１４１頁（１９３０年）〕により詳述された
方法と同様にして行われる。
つぎに化合物■をアルキル化剤Ｚ−Ｒ４でアルキル化す
る。このようにして生成した第４級ピリジニウム塩の還
元は肩オ；」には溶媒たとえばエーテル、テトラヒドロ
フラン、エタノール、水またはごれらの溶媒の混合物中
０’Ｍ　１００℃の温度で水素化アルミニウムリチウム
、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化硼素ナトリ
ウムを用いて行われる。また文献［「５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　ｊ第２８１頁（１９７９年）、「Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ、８ｏｃ、Ｊ第１０２　巻第１０６４頁（１９８０
年）およびｒＡｎｎ、Ｊ第１９６６頁（１９７８年）〕
に記載されているように塩基たとえば水酸化ナトリウム
を加えるのも有利である。
式■（ただし式中、ｍ、　ｎ、　Ｒ２およびＲ３は式Ｉ
に対して記載された意味を有し、基Ｒ１は一緒になって
結合を表わし、そしてＲ４は水素原子を表わす）を有す
るそれらの化合物を製造するためには、一般式■の化合
物をフェニルクロロホルメートを用いてウレタン■に変
換し、そしてつぎに後者を希水酸化ナトリウム溶液で解
裂して一般式Ｉａの化合物を得る。
ａ 対応する１；２，５．６−テトラヒドロ−６−ビリジル
化合物の場合にも同様にこの反応順序で行うことができ
、一般式Ｉｂ （ただし式中、基Ｒ１は一緒になって結合を表わし、そ
してＲ４は水素原子を表わす）の化合物が得られる。こ
の反応は［Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ　第２６巻第
４０５７頁（１９６１年）および「、Ｔ　、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｊ第２１巻第６０９頁（１９７８年）と同様
にして行われる。
ｂ）法においては一般式■の化合物をたとえばエタノー
ル性基酸中室温で且つ常圧下でパラジウム−動物炭また
は酪化白金を触媒として使用して理論量の水素を吸収す
るまで接触的に水素添加する。この間に生成する副生成
物は極々の量のテトラヒトロインキノリン化合物Ｖｌｌ
（ただし式中、ｎ、　ｍ、　Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは
式Ｉに対して記載された意味を鳴し、そして基Ｎ−Ｒ４
はＮ−Ｂ　Ｋ　＠　Ｌい）であり、それらはたとえばク
ロロホルム／メタノールを使用するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより分離することができる。
一般式■の出発物質はっぎのようにして製造される。６
−ピリジルベンジルケトンは６−ジアツビリジンからベ
ンジルマグネシウムクロリドを用いて得られるＩＪ　Ｊ
　、Ａｍ　、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ　、Ｊ第７８巻第６７
４＝−６７６頁（１９５６年）参照〕０４−シアノピリ
ジンを用いて同様の反応を行うと４−ピリジルベンジル
ケトンが得られる。
上記と同一のケトンはエチルフェニルアセテートまたは
ベンジルシアニドのエチルニコチネートまたはエチルイ
ソニコチネートとの縮合により得ることかでき、そのこ
とは「Ｊ　、Ｍｅｄ　、Ｃｈｅｍ　、Ｊ第１２巻第８５
１〜８５４頁（１９６９年）に記載されている。
このようにして得られたケトンをヒドロキシルアミンと
反応させるとオキシムが得られ、それを接触的に還元す
るとアミンが得られる。適当な酸クロリドとの反応によ
り式■のアミドが得られる。
本発明による一般式■の化合物は中枢神経系に作用する
。特にそれらはマウスにおいてテトラベナジンにより引
き起こされた眼瞼下垂を解除する。さらにこれらの化合
物はシナブトシームにおけるノルエピネフリンの再取り
込みを阻害する。これらの作用を有するために本発明に
よる化合物は抗抑欝作用を有する医薬において活性成分
として使用することができる。
本発明の化合物の作用を評価するためにつぎのようにし
て薬理学的試験が行われた。
Ａ、腹腔内投与後のマウスにおける急性毒性（ＡＬＤｓ
ｏ） 使用した実験動物は体Ｍ２０〜３０ｔの雄性マウス（ガ
スナー社、ＮＭＲＩ系）である。各群６匹の動物を試験
した。上記の化合物を１％メチルヒドロキシエチルセル
ロース（ＭＥ）に懸濁し、そして体Ｍ　Ｋｓ＋あたり１
０−の容量でそれらの動物に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与し
た。Ｋｇあたり６．１０．３０および１００ｙｖの投与
量で本発明による化合物を腹腔内投与した。
急性致死量（ＡＬＤ５０）は化合物を投与して２４時間
以内に死亡した動物の数からグラフにより決定された。
これは以下の表１に示される。
Ｂ、腹腔内投与後のマウスにおいてテトラベナジンによ
り引き起こされた眼瞼下垂の防止使用した実験動物は体
重２０〜２５りの雄性マウス（ガスナー社、Ｎ’ＭＲＩ
系）である。各群５匹の動物を試験した。上記の化合物
を１係メチルヒドロキシエチルセルロースに懸濁し、そ
して体重に９あたり１０−の容量でそれらの動物に腹腔
内（ｉ、ｐ、）投与した。本発明による化合物しま縁あ
たり５．１０および２０ｗ１の投与量で腹腔内投与によ
り試験した。対照群には活性成分を含有しない卯を１０
■／に９腹腔内投与しただけである。
テトラベナジン（ＴＢＺ）を腹腔内投与する６０分まえ
に上記の化合物な賛ｊ物に投与した。対照群には試験物
質で処理された動物と同一のスケジュールに従って単に
１％ＭＨおよびＴＢＺのみを投与した。
ＴＢＺを注射して（ＴＢＺ：４０■／〜腹腔内投与）６
０分後にそれらの動物を別々のプラスチ〕゛ツクの箱に
入れ、そして１分後に下記の表に従って眼瞼下垂を評＠
ｆｉ　ｌ−だ。
眼瞼下垂指数 眼を閉じる　　　　＝４　　（１００％眼瞼下垂）９／
；、＃を閉じる　　　＝３　　（１７５％眼瞼下垂）％
眼を閉じる　　　＝２（５０チ眼瞼下垂）％眼を閉じる
　　　＝１（２５％眼瞼下垂）眼をあける　　　　　＝
０　（０％眼瞼下垂）ＥＤ５Ｑとして定義された薬量は
平均の眼瞼下垂指数（最大４）を５０チだけ減少させる
ような薬量である。結果は以下の表１に示される。
Ｃ，シナブトシームにおけるノルエピネフリンの再取り
込みの抑制 クツ２．ト脳からシナブトシームをＷｈｉｔｔａｋｅｒ
氏の方法（Ａ、Ｌａｊ　ｔｈａ氏編１’−Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ　ｏｆ　ＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＪ第２巻第
６２７〜３６４頁（１９６９年）参照〕により単離し、
そして５ｃｈａｃｈｔおよびＢｅｐｔｎｅｒ両氏の方法
ＩＪＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ、Ｊ第２
３巻第３４１６〜３４２２頁〕によりモノアミンの取り
込みを測定した。１４Ｃ−ノルエピネフリンの取り込み
をグルコース１１ミリモルを含有するクレープスーヘン
セレイトｌ”Ｒ’ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）の炭
酸水素塩緩衝液（ｐＨ７，４）中で測定した。シナブト
シームの懸濁物２．５−を試験物質の存在下でかまたは
非存在下６７℃でラベルされたノルエピネフリンととも
にインキュベートした。インキュベーション時間は４分
間である。つぎに水冷することによりさらに取り込まれ
るのを中止した。非特異的な吸着を排除するために対照
試料を別に同一条件下０℃でインキュベートした。
直径２５ｍｍ、孔ナイス０．６マイクロメーターの硝酸
セルロース沢紙を有するミリボア試料管を使用する膜沢
過法を使用して取り込まれたノルエピネフリンの量を測
定した。シナブトシームを減圧下で集取し、そしてパラ
カードトリカルブシンチレーション計数器で放射能を測
定した。集取したノルエピネフリンの量はインキュベー
ション混合物に加えられた放射能のパーセントとして記
録した。
以下の表１におけろＩＣ５Ｑ値（阻止濃度）は　Ｃ−ノ
ルエピネフリンの取り込みを５０％抑制する試験物質の
演度を示している。
毒性試験において得られた数値、テトラベナジンにより
引き起こされた眼瞼下垂および本発明の数種の化合物に
よる取り込みの抑制は以下の表１に示される。
表　　　１ ２１００　１．４　　− ３２１０　０．１３　０．００５６ ６１００　０．７９　０．０３３０ ８８５　０．５４　　θ、０１００ １１３００　０．４９　− １５　ＩＱ　　［１，５００，００６２１９４０３，３
００，０５０ ２０７５０，３３０，０１３ ２１７５０、，８［０，０１７ ２３５５３，０− ２５２８６，５９− ２７２７，０，５３− 本発明による一般式■の化合物およびそれらの薬学的に
耐容しうる酸との塩は広い投与量範囲において抗抑欝活
性を有する。もちろん投与される薬量水準は所望される
治療の種類、化合物の性質および治療される補乳動物の
健康状態、種類および大きさによる。経口投与の場合、
動物体重ｆ（ｙあたり活性物質０．１〜５０■の投与量
で満足すべき結果か達成されるが、人の場合には１日あ
たりの投与量は患者１人あたり活性物質１０〜４００１
９好ましくは２０〜２００Ｔｎｇであり、１回に１０〜
１０Ｄ１ｎ９の量で投与することができ、１日に１〜３
回投与するのが好ましい。静脈内注射または筋肉内注射
により使用するためには投与量は１日あたり２〜１５０
′Ｈ？好ましくは５〜１００■である。
上記の化合物は単独で使用することができ、また通常の
薬学的補助剤および／または賦形剤と混合することもで
きる。経口的に使用するためには通常の方法によりそれ
らの化合物を適当な投与形態たとえば錠剤、硬質七うチ
ンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液
に変換する。使用することができる不活性な賦形剤の例
は炭酸マグネシウム、乳糖またはトウモロコシ殿粉であ
る。特に適当な油性の賦形剤または溶媒の例は植物油た
とえばオリーブ油またはヒマワリ油である。
本発明による化合物の塩はたとえば以下の酸すなわち塩
酸、臭化水素酸または沃化水素酸、燐酸、硫酸、メチル
硫酸、アミドスルホン酸、硝酸、＠酸、酢酸、プロピオ
ン酸、こはく酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、フマール酸
、蓚酸、くえん酸、りんご酸、粘液酸、安息香酸、す〃
・チル酸、アセチルアミノ酢酸、　４．４’−メチレン
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）（エンボ
ン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、アスコル
ビン酸、フェニル酢酸、ｐ−アミンサリチル酸、ヒドロ
キシェタンスルホン酸、ペン七ンスルホン酸または酸基
を含有する合成樹脂たとえばイオン交換活性を有する合
成樹脂を用いて生成される。この種の塩に対する適当な
溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアルコールたとえば
エタノール、プロパンジオールまたはグリセロールであ
るが、糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトール溶
液または上記溶媒の混合物も適当である。この種の溶液
は静脈内投与に対しても適当である。
ａ）法 実施例１６，７−シメトキシー３−（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−６−ビリジル）−１−フェ
ニルイソキノリ ン アセトン４００ｔｄ中に溶解した６、７−シメトキシー
１−フェニル−３−（３−ピリジル）インキノリン４４
５ｖに沃化メチｊＬ／２．８ｔを加え、そしてその溶液
を室温で２日間攪拌する。沈殿をｐ別するとピリジニウ
ム化合物６，５りが得られ、それをメタノール３００ゴ
および水５０７中の水酸化す）　ＩＪウム５８０Ｔｎｇ
に溶解し、そして水素化硼素ナトリウム１．１１を０℃
で２回に分けて加える。この混合物を室温で一夜放激し
、真空下でメタノールを留去し、そして残留物をトルエ
ンおよび水に分配する。その乾燥したトルエン相カ・ら
赤色油状物２５？が革離される。クロロホルム／メタノ
ール（９５：５）の混合物を使用してシリカゲルのクロ
マトグラフィーを行うと淡黄色の樹脂２．１１が得られ
、エタノール性塩酸を用いてそれを結晶性の塩酸塩１．
７５　ｔ　（ｍ、ｐ、２０３〜２０７℃）に変換する。
出発物質はつぎのようにして製造される。
６，７−シメトキシー１−フェニル−３−（３−ピリジ
ル）イソキノリン ジエチレングリコールジエチルエーテル１５０−中の３
，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−フェニル−
６〜（６−ピリジル）イソキノリ７５、　Ｏｆをパラジ
ウム／動物炭（ｉｏ％、２５？）とともに窒素気流中１
６０℃で２．５時間加熱する。
触奸を沢別し、その溶液を回転蒸発器で蒸発させ、そ、
して残留物をエーテルで洗浄する。上記のインキノリン
化合物４．Ｏｆ　（ｍ、ｐ、１７６〜１７７℃）が単離
される。
３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−フェ＝ル
ー３−（３−ピリジル）インキノリンオキシ塩化燐２０
ｔｎ１．中のＮ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−（３−ピリジル）エチル〕ベンズアミド１．８
２を６０℃で５時間、そして１２０℃で１．５時間攪拌
する。この黄色沈殿を吸引沢過し、水２００−に溶解し
、その溶液を炭酸カリウムでアルカリ性となし、そして
メチレンクロリドで２回抽出する。ジヒドロイソキノリ
ン化合物１．６　？　（ｍ、ｐ、１８０〜１８２℃）が
単離される。
Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（６
−ピリジル）エチル〕ベンズアミドクロ、ロホルム２０
〇−中の２−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
（３−ピリジル）エチルアミン１４．９１およびトリエ
チルアミン１２．１ｆにクロロホルム１〇−中のベンゾ
イルクロリド９７５１を氷冷しながら加える。この混合
物を室温で４時間攪拌し、クロロホルムを真空下で留去
し、そして残留物をトルエンおよび水で洗浄する。
上記のアミド１　Ｂ、５　ｔ　（ｍ、ｐ、１５６〜１５
８℃）が得られる。
２−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−ビ
リジル）エチルアミン ヒドロキシルア、ミン塩酸塩１２５グを用いてピリジン
１５０ｍ７！中の３，４−ジメトキシベンジル３−ピリ
ジルケトン２３．１　ｆをオキシムに変換する。
オキシム１６８グ（ｍ、ｐ、１１９〜１２１℃）が単離
される。このオキシムをインプロパツール４’０Ｏｒｎ
ｌ。
およびメタノール性アンモニア２００ｍｇに溶解し、そ
してラネーニッケルを用いて室温で水素添加する。理論
量の水素を吸収したのち、触媒をｅ別し、そしてその溶
液を回転蒸発器で蒸発させる。さらに精製することなく
油状のアミンをアミドに変換する。
３．４−ジメトキシベンジル６−ビリジルケトンエチル
ニコチネー）４５．４ｔおよび６，４−ジメトキシベン
ジルシアニド３５．４ｆの混合物をナトリウム６２およ
びエタノール１００ｍ／！かも製造されたナトリウムエ
チレートの沸騰溶液に流加する。この混合物を５時間還
流下で保持し、そして冷却したのちに氷１ｔに注ぐ。過
剰のニコチンエステルをトルエンを用〜・て除去し、そ
してその水性溶液を氷酢酸で中和すると、α−シアノ−
６，４−ジメトキシベンジル６−ビリジルケ）ン５０．
７Ｐか結晶（ｍ、ｐ、１４９〜１５２℃）として分離さ
れる。このシアノケトン（３１，ｏ　ｒ　）を６Ｎ塩酸
中、８０〜９０℃で加水分解する。６，４−ジメトキシ
ベンジル６−ピリジルケトンのす塩１＃塩（ｍ、ｐ、　
１８８〜１９１℃）はエタノールから結晶化し、そし、
てその遊離塩基はｍ、ｐ、、６０〜６４℃である。
この化合物をさらに精製することなくオキシムに変換す
る。
実施ｆｉｉ２３−（１−エチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジル）　−１−（２−メチルフェニ
ル）インキノリン エタノール５０ｍ１中のエチルヨーシト２．５ｆを用い
て１−（２−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）
イソキノリン４．５ｔをＮ−工ｆルビリジニウムヨージ
ドに変換する。７時間沸騰したのちエタノールを留去し
、そして残留物をメタノール２００ｒｎｌおよび水２５
ｍ／！に溶解する。
室温で水２５−中の水酸化ナトリウム１．２７を加え、
ついで水素化硼素ナトリウム１．７１を２回に分けて加
える。室温で６時間保持したのちこの混合物を後処理し
、そして実施例１と同様にしてクロマトグラフィーに付
す。塩基（２，８？　）は淡色の油状物として単離され
、そしてエタノール性塩酸を用いてそれを塩酸塩（１゜
６１、ｍ、ｐ。
１７６〜１７９℃）に変換する。
出発物質はつぎのようにて製造される。
１−（２−メチルフェニル）−３−（４−ピリジル）イ
ンキノリン テトラリン８０〇−中のＮ−［２−７エニルー１−（４
−ピリジル）エチル）−２−メチルベンズアミド３７２
を五酸化燐２４０１および分散を改善するための沢過助
剤であるセライト６０２とともに１８０〜２００℃で５
時間加熱する。１２０〜１４０’Ｃに冷却したのちさら
に五酸化燐１２０ｖを加え、そしてその混合物を２６０
℃（還流）で１６時間加熱する。冷却したのちテトラリ
ンを傾瀉により分離し、そして残留物をトルエンで数回
洗浄する。洗浄した残留物をトルエンに懸濁し、そして
攪拌しながら水を徐々に加える。
水相を分離し−そして水酸化カリウムで強アルカリ性と
なす。生成物をトルエンで抽出し、そしてトルエンを留
去したのちクロロホルム／酢酸エチル（８：２）を使用
してシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。油状の塩
基２５？が単離され、それをエタノール性塩酸で処理す
ると塩酸塩（ｍ、ｐ。２５５〜２５９℃）が得られる。
Ｎ−〔２−フェニル−１−（４−ピリジル）エチルツー
２−メチルベンズアミド クロロホルム８００１ｎ！、中の２−フェニル−１−（
４−ピリジル）エチルアミン５６．Ｏりおよびトリエチ
ルアミン６０ｆに氷冷しながら２−メチルベンゾイルク
ロリド４８．Ｏｆ’を加える。この混合物を室温で２時
間攪拌し、つぎに炭臥水累ナトリウム溶液および水で洗
浄する。そのクロロホルム溶液を乾燥したのち溶媒を留
去し、そして油状残留物をエーテルで結晶化する。アミ
ド４８９（ｍ、ｐ、１６８〜１７０℃）が単離される。
２−フェニル−１−（４−ヒＩＪ　’；ル）エチルアミ
　　ン ビリジン５０ゴ中のベンジル４−ピリジルケトン５．ｓ
４ｉおよびヒドロキシルアミン塩酸塩６．７５２を４時
間加熱して沸騰させる。冷却したのちその混合物を水６
００７中に攪拌しながら加え、そしてオキシｊ（５，６
１！、ｍ、ｐ、１９４〜１９６℃）を沢別スる。このオ
キシムをインプロパツール中テラネーニッケルを用いて
５０℃且つ常圧で水素を用いて水素添加する。通常の後
処理を行ったのち上記のアミンが淡黄色油状物として得
られる。
ベンジル４−ピリジルケトン 既知の方法によりベンジルマグネシウムクロリド化合物
をエーテル中でマグネシウム削片６．６？およびベンジ
ルクロリド３４．２１から製造する。
氷冷しながらエーテル２０Ｏｍｅ中の４−シアノピリジ
ン２６ｆｔを上記のグリニヤ化合物に流加すると密集し
た結晶の塊が生成し、それを室温で２０時間攪拌する。
その反応混合物を水５０−および５Ｎ塩酸１００ｍ１を
用いてゆっくりと加水分解する。水相を蒸気温上で１．
５時間加熱し、炭酸カリウムでアルカリ性となし、そし
てトルエンで抽出する。トルエン相を処理し、エーテル
から結晶化したのち上記のケトン５．６　ｒ（ｍ、ｐ、
　９４〜９６℃）が単離される。
実施例３　１−（２−メチルフェニル）−６−（Ｃ２，
５，＋５−テトラヒドロ−４−ピリジル）−イソキノリ
ン クロロホルム１５０ｍ１中の６−（１−ベンジル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−１−（２
−メチルフェニル）イソキノリンＺ７１およびトリエチ
ルアミン８．１すに７エニルクロロホルメート１２．５
ｒを０℃で流加する。この反応混合物を室温で１５時間
攪拌する。溶媒を留去したのち、残留物をトルエンおよ
び０．２　Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液に分配する。ト
ルエン相を蒸発させ、エタノール２０〇−中の残留物を
１０チ水酸化ナトリウム溶液２００７を用いて６０℃で
１７時間加水分解する。溶媒を再び留去し、そして残留
物をトルエンに溶解し水洗する。無定形の塩基４．５ｆ
が単離され、エタノール性塩酸で処理すると上記の塩酸
塩１．９　？　（ｍ、ｐ、　２７６〜２７８℃）が得ら
れる。
表２および乙の化合物は上記の実施例と同様にして製造
することができる。
表　　　２ ４　ＣＨ５２−ＣＢ３Ｂ　　□２９０〜２９４ｓｃＩ−
１３ＨＨ□１９５〜１９８ ６　Ｃ５’ｋ　　２−Ｃ１ＨＪｔｉｉ幽１９１〜１９３
７　　ＣＨ２−Ｑ　　２−ＣＨ５Ｈ拍−２７９〜２８１
実施例　　　Ｒ４Ｒ２Ｒ５塩ｍ、ｐ、（Ｃ：８　　Ｃ１
−１５２−Ｆ　　　Ｈ塩酸塩２０８〜２１１９　　　Ｃ
４Ｈ９’　　　　２−ｃＨ３Ｈ４に、塩１８９〜１９３
１０　　　　Ｃ［（３Ｈ６−ＣＬ　　　　　　　　　＄
＠塩３２０〜３２３１１　　　（ブＦ１２−Ｃ）ＸコＨ
２２−ＣＨ３Ｅ　　　　　　　　　　　　イｍ杉シ塩２
１６〜２１５１２　　ｃｓ２−０黛１２ＨＨ塩酸塩２６
０−２６２１３ＨＨＨ塩酸塩３２７ １４　　　ＣＨ５Ｂ　　　　６．７−ジメトキシ塩酸塩
２４５〜２４７１５）Ｉ　　　　　　　Ｈ６，７−ジメ
トキシ　塩酸塩２７８〜２８１表　　　６ １６　　　ＣＨ５、Ｈ６，７−ジメトキシ　　塩酸塩２
０６〜２ｏ７１７　　（ト）２ＯＨ６＋　７−ジメトキ
シ　蓚酸塩２６９〜２４０１８Ｈ）（６，７−ジメトキ
シ　塩酸塩２２４〜２２７実施例　　Ｒ４Ｒ２Ｒ３塩　
０．ｐ、（６）□１１１１１１１−■−−■−■■――
――−−−０１１ゝ“１１−１１−−−１闘−ノー一一
一−ｉ９　　ｃｅ３　　　　　ＨＥ　　　　　　　　塩
酸塩２１９〜２２１２０ＨＨＨ塩酸塩２’３９〜２４０ ｂ）法 実施例２１１−フェニル−３−（４−ビはリジニル）イ
ンキノリン １−フエ戸ルー３−　（４−ピリジル）イソキノリン７
、７　ｔをエタノール８００−中室温で且つ常圧で、２
４時間酸化白金０．５？を用いて水素添加する。触媒を
沢別し、その溶液を回転蒸発器で蒸発させ、そして残留
物をクロロホルムおよび水に分配する。クロロホルム溶
液を蒸発させ、そして残留物をエーテルに溶解する。１
−フェニル−６−（４−ピペリジニル）　−１，２，３
，４−デトラヒドロイソキノリン１．９５ｆ（ｍ、ｐ、
１４１〜１４２℃）が結晶化する。
母液には物質の混合、物５．６２が含有されておリ、そ
れをクロマトグラフィーにより分離する。
１−フェニル−３−（４−ピペリジニル）イソキノリン
２．８１が単離され、その塩酸塩は２６８〜２４２℃で
融解する。
実施例２２　１−（２−メチルフェニル）−６−（４−
ピペリジニル）インキノ リン塩酸塩 上記表題の化合物（ｍ、ｐ、２３５〜２３６℃）は実施
例２１に記載されたのと同様の方法により１−Ｃ２−メ
チルフェニル’）　−３−（４ヒＩＪ　Ｅ、’ル）イソ
キノリンから得られる。
実施例２３　３−（１−アリル−４−ビはリジ冊ル）−
１−（２−メチルフェニ ル）インキノリン・ 炭酸カリウムを使用して１−（２−メチルフェニル）−
３−（４−ピペリジニル）インキノリン塩酸塩１．６ｆ
から塩基を遊離させ、そしてトルエン４０−に溶解する
。この溶液を炭酸ナトリウム０８２７、沃化カリウム０
．１１およびアリルプロミドｏ６ｉｒとともに室温で１
５時間、そしてつぎに５０℃で２時間攪拌する。この反
応混合物をトルエンおよび水に分配し、そのトルエン溶
液から淡色の油状物１．２１を単離する。
この油状物はイソプロパツール中で蓚酸を用いてその蓚
酸塩１．４１ｉ’　（ｍ、ｐ、２１７〜２１９℃）に変
換することかできる。
表４の化合物は上記の実施例２１〜２３におけると同様
にして製造することができる。
表　　　　４ ２４　−Ｃ２Ｈ５ＨＨ塩酸塩　無定形 ？５−耐３　　　Ｈ）Ｉ　　塩酸塩　２４９〜２５２２
６　−ｃ２）Ｉ５　　　２−Ｃ８４Ｂ　　　塩酸塩　無
定形２７−Ｃ［（５２−耐３Ｂ　　　塩酸塩　２０１〜
２０２特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲ走゛ルシ
ャフト第１頁の続き ０発　明　者　ハンスイエルク・クルーゼドイツ連邦共
和国デー−６２３３ケ ルクハイム／タウヌス・フェル トベルクシュトラーセ７０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ 〔ただし式中、ｍおよびｎは互いに独立して１または２
    を表わし、ＡおよびＢはＣＨ２また′はＮ−Ｒ４基（た
    だし式中、Ｒ４は水素、ベンジルまたは直鎖状または分
    枝鎖状の飽和または不飽和ｃ　１−ｃ　６−アルキル基
    である〕を表わし、基Ｒ１は水素を表わすか、または−
    緒になって結合を表わし、Ｒ２は水素、ノ・ロゲン、ヒ
    ドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１Ｘ−Ｃ８−アルキル
    またはｃ　１−ｃ　６−アルコキシ基を表わし、そして
    Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ
    、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたは０１り６−アルコキシ基
    、またはベンジルオキシ、メチレンジオキシまたはエチ
    レンジオキシ基を表わす〕の１−フェニルイソキノリン
    誘導体。 ２、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を製造す
    るにあたり、ａ）式■ （ただし式中、ｍ、ｎ、Ｒ２およびＲ５は式Ｉに対して
    示された意味を有し、そしてｐｙは３−または４−ピリ
    ジル基を表わす）の化合物を高沸点の溶媒中１００〜２
    ２０℃の温度で脱水剤と反応させて式■ のインキノリン誘導体を得、つぎにこのようにして得ら
    れた式■の化合物をアルキル化剤Ｚ−Ｒ４（ただし式中
    、Ｚは沃素、臭素、塩素またはメシルまたはトシル基を
    表わし、そしてＲ４はベンジルまたは直鎖状または分枝
    鎖状の飽和または不飽和０１〜Ｃ６−アルキル基を表わ
    す）と反応させ、そしてそのようにして得られた第４級
    ピリジウム塩を金属水素化物錯体で還元して式Ｉ（ただ
    し式中、基Ｒ１は一緒になって結合を表わし、そしてＲ
    ４はベンジルまたは直鎖状または分枝鎖状の飽和または
    不飽和Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基を表わす）の化合物を得
    るか、またはｂ）弐■の化合物を接触的に還元して式Ｉ
    （ただし式中、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ扛−よびＢは式
    ■に対して記載された意味を有し、そして基Ｂ１および
    Ｒ４は水素である）の化合物を得、そして場合によりこ
    のようにして得られた式■の化合物を式Ｚ−Ｒ４のアル
    キル化剤と反応させて式ＩＣただし式中、ｍ、　ｎ、Ｒ
    ２、Ｒ３、ＡおよびＢは式■に対して示された意味を有
    し、基Ｒ１は水素を表わし、そしてＲ４はベンジルまた
    は直鎖状または分校鎖状の、飽和または不飽和Ｃ１−０
    ６−アルキル基を表わす′）の化合物を得ることからな
    る、特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物の製造法
    。 ３）薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混
    合してかまたはそれらとともに活性成分として特許請求
    の範囲第１項記載の式■の１−フェニルイソキノリン誘
    導体を含有守る薬学的組成物。 ４）特許請求の範囲第１項に記載された式■の１−フェ
    ニルイソキノリン訪４体の有効量ヲ患者に投４すること
    による抑欝症の治療方法。
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