JPS5911578B2 - ビス−カルバミルグアニジノアザアルカン抗菌性化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は局部的抗菌剤（ＴＯｐｉｃａｌａｎｔｉｍｉｃ
ｒＯ− Ｂｉａｌａｇｅｎｔ）として有用な新規な化合
物に関し、更に詳細には歯垢を生じる細菌に対して有効
であり、長期間の口内滞在（ ＩｎｔｒａＯｒａｌｒｅ
ｓｉｄｅｎｃｅ）及び抗菌活性を有し、許容し得る味を
もち且つ歯または樹脂（ Ｇｕｍ）をよごさぬ抗菌性化
合物に関する。

歯垢は歯の表面に生じる柔らかな粘着性の強いバクテリ
ア付着物である。

これは口内の炭水化物物質に或る種のバクテリア、即ち
Ｓ．ｍｕｔａｘＬｓ，Ａ．ｕｉｓｃＯｓｕｓ及びＡ．ｎ
ａｅｓｌＬＯｌｄｉが作用することによつて生じる。歯
垢の生成を阻止する能力に対して研究された多くの抗菌
剤の中で、１・６−ビスー（ｐ−クロルフエニルビグア
ニジノ）へキサン（クロルヘキシジン）及び１・ ６
−ピス一（ ２ 一エチルヘキシルビグアニジノ）へキ
サン（アレキシジン）のみが臨床的に有効な抗菌垢剤（
Ａｎｔｉｐｌａｑｕｅａｇｅｎｔ）として報告されて
いる。

しかしながら、これらの薬剤は極めて強い有機塩基であ
り、従つて、口の一般的なＰＨ値でほとんど全てカチオ
ン性であるために、これらは次の欠点を有する：（１）
この薬剤は極めて苦い味の物質であり、数時間まで苦い
後味が残る、（２）数時間にわたり食物の味覚を変える
、（３）長期間の使用により、歯、舌、樹脂、口内粘膜
に種々な色のしみを生じる。（４）口内粘膜及び舌の局
部的刺激を生じる。該従来の化合物の欠点の一部を避け
たある種の ！カルバミルグアニジン局部抗菌性化合物
は米国特許出願第５４６５４９号に記載されている。更
にこの明細書には、ビスービグアニド抗菌剤及び米国特
許出願第５４６５４９号の化合物の双方に関して改善さ
れた特性を有するカルバミルグアニジ ｌン抗菌性化合
物が明らかにされている。従つて、本発明の目的は局所
的な、非全身的抗菌剤として有用な新規な化合物を提供
することである。

更に別の目的は、歯及び口内粘膜に可逆に吸着すること
ができ且つ歯垢生成バクテリアの長期間抑制作用があり
、経口投与によつて補乳動物に比較的安全であり、許容
し得る味をもち、昧覚を変えず、そして歯、樹脂、舌ま
たは口内粘膜をよごさない、新規な抗菌性化合物を提供
することである。今回、本発明の目的は、ビスービグア
ニドに関するが、しかしその強塩基性ビグアニド官能基
が弱塩基性官能基カルバミルグアニジノまたはチオカル
バミルグアニジノで置換された抗菌性化合物を提供する
ことによつて達成され得ることが見出した。

本発明の目的は下記式Ｚ−Ｂ−Ｙ−Ｂ−Ｚ−ＲＨＡ 〔式中、Ｂはカルバミルグアニジノまたはチオカルバミ
ルグアニジノであり、Ｙは構造式を有する含窒素アルキ
レン基であり、ここにｎ＝２〜４ｍこ２〜４、 ｘ＝１〜３ Ｒは水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル及びアラルキル基からなる群から選ばれる
Ｃ，〜Ｃ８炭化水素基であり；そしてｚはＣ１〜Ｃｌ，
アルキル：全炭素含量Ｃ４〜Ｃｌ，を有するジ（Ｃ１〜
ＣｌＯアルキルアミノ）一ＣｌＯ〜Ｃ２アルキル；Ｃ３
〜Ｃｌ２アルケニル；Ｃ３〜Ｃｌ２アルキニル、Ｃ３〜
Ｃｌ２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃｌ２シクロアルキルア
ルキル；Ｃ６〜Ｃｌ２シクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃｌ４
シクロアルケニルアルキル、Ｃ８〜Ｃｌ２ポリシクロア
ルキル、Ｃ９〜Ｃｌ４ポリシクロアルキルアルキル、Ｃ
８〜Ｃｌ２ポリシクロアルケニル、Ｃ，〜Ｃｌ４ポリシ
クロアルケニルアルキル、全炭素含量Ｃ３〜Ｃｌ４を有
するＣ１〜ＣｌＯアルコキシ−ＣｌＯ−Ｃ２アルキル；
全炭素含量Ｃ３〜Ｃｌ４を有するＣ１〜ＣｌＯアルキル
チオ−ＣｌＯ−Ｃ２アルキル；フエノキシＣ２〜Ｃ６−
アルキル；フエニルチオＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ
ｌ４アリール；Ｃ７〜Ｃｌ４アラルキル及びアリールシ
クロアルキル：Ｃ，〜Ｃｌ２ベンゾシクロアルキル、並
びに低級アルキル、トリフルオルメチル、低級アルコキ
シ、トリフルオルメトキシ、フエノキシ、低級アルキル
チオ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アシル、ベン
ゾイル、アルコキシカルボニル、ジ低級アルキルアミノ
、低級アルキルスルホニル、フルオルスルホニル及びア
ルキルスルフイニルからなる群から選ばれる１個または
それ以上の基で置換されたＣ６〜Ｃｌ４アリール及びア
ラルキルからなる群から選ばれる基である〕の新規な化
合物並びに該化合物のＲＨＡ〔但し、ｒ−０１１／４、
１／３、１／２、２／３、３／４、１、５／４、４／３
、３／２、５／３、２、５／２、３、４、５、そしてＨ
Ａは無機酸または有機酸である〕によつて表わされる酸
との薬理学上許容し得る付加塩を用いることによつて達
成される。

低級アルキルは炭素原子１〜６個を含むアルキル基を表
わす。「カルバミルグアニジノ」なる語には式 〔式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ８のアルキルであるこ
とができる］を有する未置換及び低級アルキル置換され
た基の双方が含まれる。

中心基Ｙは置換されたグアニジノ基Ｂに、該基のグアニ
ジノ部分を介して或いはカルバミルもしくはチオカルバ
ミル部分を介して結合することができる。

かくして、本発明には次の構造式の化合物が含まれる：
〔式中、ＸはＯまたはＳを表わし、そして他の記号は上
に定義した通りである〕本発明のカルバミルグアニジノ
化合物は、ビスービグアニド化合物の望ましい抗菌活性
を保持しているが、後者の物質よりも有用な改善を与え
る。

歯及び口内粘膜に可逆的に結合して長期間の口内滞在及
び抗菌活性を与える本発明のカルバミルグアニジノ化合
物は許容し得る味を有し、経口投与により喘乳動物に対
して比較的安全である。歯垢の生成を防止するために用
いた場合のクロルヘキシジンの如きビスービグアニド局
所抗菌剤のある特定な欠点は、口の洗浄剤（ＭＯｕｔｈ
ｒｉｎ８ｅ）として長期間用いた際に伴なう歯、舌及び
樹脂の汚染である。ＮＯｒｄｂ／３（ＮＯｒｄｂ８、Ｓ
ｃ組Ｄ．Ｊ．ＤｅｎｔａｌＲｅｓ．、Ｌ？、３５６（１
９７１））によつて提案された汚染の機構は、微生物代
謝の成分として口内に見出され、そして （また歯の薄
膜の糖蛋白質成分に存在するアルデヒド及びケトンとク
ロルヘキシジンとの反応を仮定している。この反応生成
物が着色し、歯、樹脂及び舌に付着して見苦しい付着物
を生じ得る。アルデヒド及びケトンとの反応によりかか
る着色した ３生成物を生じるクロルヘキシジンの作用
は、分子のビグアニド部分、特にビグアニド基の２個の
イミノ基の存在に基因すると信じられている。本発明の
カルバミルグアニジン化合物はビグアニド基に見出され
る２個のイミノ基を有していない。こ クのことから、
本発明の化合物はクロルヘキシジンの如きビグアニドと
アルデヒド及びケトンとの着色反応を受け得ない。本発
明のビスーカルバミルグアニジノアザアルカンは、Ｙ基
における塩基性窒素原子の故により、米国特許出願第５
４６５４９号のビスーカルバミルグアニジノアルカンよ
りも水溶性が大であり、且つ長期間の口内滞在及び抗菌
活性を有する酸付加塩を生成し得る。

これらの塩の加えての水溶性は米国特許出願第５４６５
４９号の化合物によつて表わされるものよりも有用な改
善である。本発明の化合物の分子のＹ部分において、原
子鎖は直鎖状または分枝鎖状であることができ、或いは
環式構造を含むことができる。適当なＹ基には次のもの
が含まれる：３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−
メチル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−エチ
ル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−ｎ−プロ
ビル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−イソプ
ロピル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−ｎ−
ブチル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−（１
−メチルプロピル）−３−アザ−１・５−ペンタンシー
ル、３−イソブチル−３−アザ−１・５−ペンタンシー
ル、３−ｔ−ブチル−３−アザ−１・５−ペンタンシー
ル、３−ｎ−ペンチル−３−アザ−１・５−ペンタンシ
ール、３−（１−メチルブチル）−３−アザ−１・５一
ペンタンジイル、３−（２−メチルブチル）−３一アザ
一１・５−ペンタンシール、３−（３−メチルブチル）
−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３−（１−エチ
ルプロピル）−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３
−ｎ−ヘキシル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、
３−（１−メチルペンチル）−３−アザ−１・５−ペン
タンシール、３−アリル−３−アザ−１・５−ペンタン
シール、３−プロパルギル一３−アザ−１・５−ペンタ
ンシール、３−シクロペンチル−３−アザ−１・５−ペ
ンタンシール、３−シクロヘキシル−３−アザ−１・５
−ペンタンシール、３−ベンジル−３ーアザ−１・５−
ペンタンシール、３−アザ１・６−ヘプタンシール、４
−アザ−１・７ーヘプタンジイル、４−メチル−４−ア
ザ−１・７ヘプタンジイル、４−エチル−４−アザ−１
・７ーヘプタンジイル、３−アザ−１・７ーヘプタンジ
イル、２・４−ジメチル−３−アザ−１・５−ペンタン
シール、２・３・４−トリメチル−３一アザ一１・５−
ペンタンシール、１・５−ジメチル−３−アザ−１・５
−ペンタンシール、１・３・５−トリメチル−３−アザ
−１・５−ペンタンシール、５−アザ−１・９−ノナン
ジイル、５−メチル−５−アザ−１・９−ノナンジイル
、１・７ージメチル一４−アザ−１・７ーヘプタンジイ
ル、１・４・７ートリメチル一４−アザ−１・７ーヘプ
タンジイル、３・６−ジアザ−１・８−オクタンシール
、３・６−ジメチル−３・６−ジアザ−１・８−オクタ
ンシール、３・６−ジエチル−３・６−ジアザ−１・８
−オクタンシール、４・８一ジアザ一１・１１−ウンデ
カンジイル、４・８一ジメチル一４・８−ジアザ−１・
１１−ウンデカンジイル、２・５・７〜トリメチル−３
・６−ジアザ−１・９−ノナンジイル、５−メチル−３
・７ージアザ一１・９−ノナンジイル、３・６・９一ト
リアザ一１・１１−ウンデカンジイル、３・６・９−ト
リメチル−３・６・９−トリアザ−１・１１−ウンデカ
ンジイル等。

これらの基の中で好適な基は次のものである：３一低級
アルキル−３−アザ−１・５−ペンタンシール、３一低
級アルキル−３−アザ−１・６一ヘキシサンジイル、５
一低級アルキル−５−アザ−１・７ーヘプタンジイル、
４一低級アルキル−４一アザ一１・８−オクタンシール
、７ー低級アルキルーJメ[アザ一１・９−ノナンジイル
。

更に好適な基は次のものである：３−メチル−３−アザ
−１・５−ペンタンシール、４−メチル−４−アザ−１
・７ーヘプタンジイル、５−メチル−５一アザ一１・９
−ノナンジイル、３・６〜／メチル−３・６−ジアザ−
１・８−オクタンシール及び４・７ージメチル一４・７
ージアザ一１・１０一デカンジイル。基Ｂとして好適な
ものはカルバミルグアニジノ基であり、この基を含む好
適な化合物は、該基のグアニジノ部分が中心基Ｙに結合
しているものである。

従つて、好適化合物は式を有するものである。

該新規な化合物におけるＺとして適当な基には次のもの
が含まれる：Ｃ１〜Ｃｌ２アルキル、例えばメチル、エ
チル、１−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−
ヘキシル、１−ヘプチル、１一オクチル、１−ノニル、
１−デシル、１−ウンデシル、１−ドデシル、２−プロ
ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、２−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、１−メチルペンチル、２−メチ
ルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル
、２−エチルブチル、１−メチルヘキシル、２−エチル
ヘキシル、２−メチルヘプチル、１・５−ジメチルヘキ
シル、１・２−ジメチルペンチル、１・３−ジメチルペ
ンチル、１−４−ジメチルペンチル、１・１・３・３−
テトラメチルブチル；ジ（Ｃ１〜ＣｌＯ）アルキルアミ
ノ−Ｃ，〜Ｃｌ６アルキル、例えばジエチルアミノエチ
ル、２一（Ｎ−ピペワジノ）エチル、２−（Ｎ−モルホ
リノ）エチル；Ｃ３〜Ｃｌ２アルケニル、例えばアリル
１０−ウンデセニル、２−エチル−２−ヘキセニル、
２・４−ジメチル−２−ベンゼン−３−イル、９−デセ
ニル、５−ヘキセン−３−イル；Ｃ３〜Ｃｌ２アルキニ
ル、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチ
ニル、２−ドデシニル、３−ブチニル、４−エチル−１
−ヘキシン一３ィル；Ｃ３〜Ｃｌ２シクロアルキル、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
１メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル
３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチ
ルシクロヘキシル、２−メチルシクロ−キシル、３−メ
チルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−
イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル、５−イソプ
ロピル−２−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、
シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロ
ドデシル；Ｃ４〜Ｃ１，シクロアルキルアルキル、例え
ばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチ
ルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキ
シルプロピル、シクロオクチルメチル；Ｃ１〜Ｃ１０ア
ルコキシ７Ｃ１０−Ｃ，アルキル、例えば２−エトキシ
エチル、２−ブトキシエチル、２−ヘキソキシエチル、
３−ヘキソキシプロピル；Ｃ６〜Ｃ１２シクロアルケニ
ル、例えば２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニ
ル；Ｃ７〜Ｃ１４シクロアルケニルアルキル、例えば２
一シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、２−（３−シクロヘキセニル）エチル；Ｃ８〜Ｃ１
，ポリシクロアルキル、例えばシスーヘキサヒドロイン
ダン−５−イル、トランスーヘキサヒドロインダン−５
−イル、１−シスーデカヒドロナフチル、２−シスーデ
カヒドロナフチル、１−トランスーデカヒドロナフチル
、２−トランスーデカヒドロナフチル、エクソ−２−ノ
ルボルニル、エンド−２−ノルボルニル、１−アダマン
チル；Ｃ９〜Ｃ１４ポリシクロアルキルアルキル、例え
ば１−アダマンチル；Ｃ７〜Ｃ１，ポリシクロアルケニ
ル、例えばビシクロ〔２・２・１〕ヘプト−５−エン−
２−イル；Ｃ８〜Ｃ１４ポリシクロアルケニルアルキル
、例えばビシクロ〔２・２・２〕オクト−５−エン−２
−イルーメチル；Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ−Ｃ１０−
Ｃ２アルキル、例えば２−エチルチオエチル、２−ブチ
ルチオエチル；アリールオキシＣ２〜Ｃ６アルキル、例
えば２−フエノキシエチル、４−フエノキシブチル、フ
エニルチオＣ２〜Ｃ６アルキル、例えば２−フエニルチ
オエチル；Ｃ６〜Ｃ１４アリール、例えばフエニル、４
−ビフエニリル １−ナフチル、５・６・７・８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル；Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、例
えばべンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチ
ル；Ｃ，〜Ｃ１４アリールシクロアルキル、例えば２−
フエニルシクロプロピル；Ｃ，〜Ｃ１４ベンゾシクロア
ルキル、レ１えば１−インダニル、２−インダニル、１
・２・３・４−テトラヒドロ−１−ナフチル；低級アル
キルの如き基で置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール及びア
ラルキル、例えば２−トリル、３−トリル、４−トリル
、２−イソプロピルフエニル、４−イソプロピルフエニ
ル、４−ブチルフエニル、４−ヘキシルフエニル、２・
４−ジメチルフエニル、２・６−ジメチルフエニル、３
＠５−ジメチルフエニル、２●６−ジエチルフエニル、
２・６−ジイソプロピルフエニル、２−エチル−６−メ
チルフエニル、２一メチル−６−イソプロピルフエニル
、２●４●５−トリメチルフエニル、２・４・６−トリ
メチルフエニル、２−メチルベンジル、３−メチルベン
ジル、４−メチルベンジル；トリフルオルメチル、例え
ば２−トリフルオルメチルフエニル、３一トリフルオル
メチルフエニル、４−トリフルオルメチルフエニル、３
・５−ビス（トリフルオルメチル）フエニル、２−トリ
フルオルメチルベンジル、３−トリフルオルメチルベン
ジル、４−トリフルオルメチルベンジル、２−（３−ト
リフルォルメチルフエニル）エチル；低級アルコキシ、
例えば２−メトキシフエニル、４−メトキシフエニル、
４−エトキシフエニル、４−ブトキシフエニル、２・４
−ジメトキシフエニル；トリフルオルメトキシ、例えば
４−トリフルオルメトキシフエニル；フエノキシ、例え
ば４−フエノキシフエニル；低級アルキルチオ、例えば
３−メチルチオフエニル、４−メチルチオフエニル、４
−エチルチオフエニル；ハロ、例えば２−フルオルフエ
ニル、３−フルオルフエニル、４−フルオルフエニル、
２−クロルフエニル、３−クロルフエニル、４−クロル
フエニル、２−ブロムフエニル、３−ブロムフエニル、
４−フロムフエニル、４−ヨードフエニル、４−クロル
−１−ナフチル、２・３一ジクロルフエニル、２・４−
ジクロルフエニル、２・６−ジクロルフエニル、３・５
−ジクロルフエニル、３・４−ジクロルフエニル、２・
４−ジフロムフエニル、２●５−ジフルオルフエニル、
２・４・５−トリクロルフエニル、２・４・６一トリク
ロルフエニル、２・３・４・５−テトラクロルフエニル
、２・３・４・５・６−ペンタフルオルフエニル、２−
クロルベンジル、３−クロルベンジル、４−クロルベン
ジル、４−フルオルベンジル、４−フロムベンジル、２
−（４−クロルフエニル）エチル、１−（４−クロルフ
エニル）エチル；ニトロ、例えば２−ニトロフエニル、
３一ニトロフエニル、４−ニトロフエニル、４−ニトロ
ベンジル；シアノ、例えば２−シアノフエニル、３−シ
アノフエニル、４−シアノフエニル；アシル、例えば２
−アセチルフエニル、３−アセチルフエニル、４−アセ
チルフエニル、４−アセチルベンジル；ベンゾイル、例
えば４−ベンゾイルフエニル；低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２−エトキシカルボニル、３−エトキシカル
ボニル、４−エトキシカルボニル；ジ低級アルキルアミ
ノ、例えば３−ジメチルアミノフエニル、４−ジメチル
アミノフエニル、４−ジエチルアミノフエニル；低級ア
ルキルスルホニル、例えば４−ブチルスルホニルフエニ
ル、４−メチルスルホニルフエニルリフルオルスルホニ
ル、例えば３−フルオルスルホニルフエニル；低級アル
キルスルフイニル、例えば３−メチルスルフイニル、４
−メチルスルフイニルフエニル；混成置換基、例えば４
ブロム−２・６−ジメチルフエニル、２−クロル−６−
メチルフエニル、５−クロル−２−メチルフエニル、２
−クロル−５−トリフルオルメチルフエニル、４−クロ
ル−３−トリフルオルメチルフエニル、２−クロル−３
−ニトロフエニル、２−クロル−４−ニトロフエニル、
２−クロル−５−ニトロフエニル、４−クロル−２−ニ
トロフエニル、２−メトキシ−５−メチルフエニル、２
−メトキシ−４−ニトロフエニル、２−メトキシ、５−
ニトロフエニル、４−メチル−２−ニトロフエニル、４
−メチル−３−ニトロフエニル、３クロル−４−フルオ
ルフエニル、３−クロル−２−メトキシフエニル、４−
クロル−２−メトキシフエニル、２−フルオル−３−ニ
トロフエニル、２−フルオル−５−ニトロフエニル、３
−クロル−２−フエノキシフエニル、３−クロル−２・
４ジメトキシフエニル、４・５−ジメチル−２ニトロフ
エニル、４−メチルチオ−３−クロルフエニノレ上記の
基の中で好適なＺ基は次のものである：Ｃ４〜Ｃｌ２ア
ルキル、直鎖状及び分枝鎖状のＣ５＊〜Ｃ，Ｏシクロア
ルキル、Ｃ６〜ＣｌＯシクロアルキルアルキル、Ｃ６〜
ＣｌＯシクロアルケニルアルキル、フエニル、ナフチル
、フエニルＣ１〜Ｃ４アルキル、フエニルＣ３シクロア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフエニル、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルベンジル、トリフルオルメチルフエニル、トリフル
オルメチルベンジル、トリフルオルメチルフエニルエチ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシフエニル、トリフルオルメト
キシフエニル、フエノキシフエニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルチオフエニル、ハロフエニル、ハロベンジル、ハロフ
エニルエチル、Ｃ１〜Ｃ４アシルフエニル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシカルボニルフエニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルス
ルホニルフエニル及びトリフルオルメチルフエニルエチ
ル。

更に好適な基は次のものである：２−エチルヘキシル、
１・５−ジメチルヘキシル、１・３−ジメチルペンチル
、１・４−ジメチルペンチル、１・１・３・３−テトラ
メチルブチル、１−メチルヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘプチルメチル、シクロペンチルメチル、
３−シクロヘキセン−１−イルメチル、フエニル、４−
トリル、１−フエニルエチル、３−トリフルオルメチル
フエニル、４−トリフルオルメチルフエニル、４−エト
キシフエニル、３−メチルチオフエニル、４−メチルチ
オフエニル、２−フルオルフエニル、３−フルオルフエ
ニル、４−フルオルフエニル、２−クロルフエニル、３
−クロルフエニル、４−クロルフエニル、２−プロムフ
エニル ３−プロムフエニル ４−プロムフエニル、４
−ヨードフエニル、４−メチルチオ−３−クロルフエニ
ル、１−アダマンチル、２−ノルボルニル、１−アダマ
ンチルメチル、１−（４−クロルフエニル）エチル、２
−（４−クロルフエニル）エチル及び２−（３−トリフ
ルオルメチルフエニル）エチル。上記の基の組合せによ
つて、異なる抗菌性化合物を製造することができる。

好適な化合物は長期間の口内滞在時間及び抗菌活性を有
する最も強力な抗菌活性を示すものである。好適な化合
物は下記式を有するものである：式中、Ｙは３−アザ−
１ ・ ５ −ペンタンシール、４−メチル− ４ −
アザ−１・ ８ −オクタンシール及び４−メチル−４
−アザ−１・ ７ −ヘプタンシールからなる群から選
ばれ、そしてｚは２−エチルヘキシル、１・５−ジメチ
ルヘキシル、１・３−ジメチルヘキシル、１・ ４ −
ジメチルペンチル、１・１・３・３−テトラメチルブチ
ル、ｌ−メチルヘキシル、シクロヘキシルメチル、シク
ロヘプチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロ
ヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シク
ロヘキセン−１−イルメチル、フエニル、３−トリフル
オルメチルフエニル、４−トリフルオルメチルフエニル
、４−エトキシフエニル、３−メチルチオフエニル、４
−メチルチオフエニル、３−フルオルフエニル、４−フ
ルオルフエニル、２−クロルフェニル、３−クロルフエ
ニル、４一クロルフエニル、２−プロムフエニル、３−
プロムフエニル、４−プロムフエニル、４−ヨードフエ
ニル、４−メチルチオ−３−クロルフエニル、１−アダ
マンチル、２−ノルボニル、１−アダマンチルメチル、
２ −（ ４ −クロルフエニル）エチル、１−（ ４
−クロルフエニル）エチル、４−クロルベンジルから
なる群から選ばれる。

ジ低級アルキルアミノー置換されたフエニルなる語には
、アルキル基が分離している化合物及びアミノ窒素原子
に結合した２個のアルキル基が同素環式（ＨＯｍＯｃｙ
ｃｌｉｃ）または複素環式環の一部である化合物の双方
が含まれることを理解すべきである。

薬剤学の分野においては、薬理学的活性アミン化合物の
酸付加塩は、その遊離塩基と活性度において異ならない
ことがよく知られている。

塩は容易な溶解度因子を提供するのみである。本発明の
カルバミルグアニジノ化合物は本分野においては普通の
方法によつてその製剤上許容し得る酸付加塩に変えるこ
とができる。

本発明の製剤上許容し得る塩は酸成分の目的投薬物にお
いて薬理学的に許容され得る塩である。適当な塩は無機
酸または有機酸から製造される。かかる酸には次のもの
が含まれるが、但しこれに限定されるものではない：塩
化水素酸、臭化水素酸、フツ化水素酸、硝酸、硫酸、ス
ルフアミン酸、ポリリン酸、リン酸、モノフルオルリン
酸、グリセロリン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、コハ
ク酸、グリコール酸、２・３−ジヒドロキシプロピオン
酸、糖酸、グルコン酸、ラクトビオン酸、フエニル酢酸
、シクロヘキシルカルボン酸、マレイン酸、フマル酸、
乳酸、クエン酸、リンゴ酸、樟脳酸、安息香酸、酒石酸
、アスパラギン酸、サリチル酸、フタル酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリ
エンスルホン酸、ニコチン酸、アスコルビン酸等。好適
な酸は塩化水素酸、酢酸、グルコン酸及びメタンスルホ
ン酸である。カルバミルグアニジノまたはチオカルバミ
ルグアニジノ基を含む化合物は、次の一般的反応に従つ
て、有機イソシアネートまたはイソチオシアネートと置
換されたグアニジンとの一般的反応によつて製造するこ
とができる：〔式中、Ｒ及びＲ’は有機基を表わし、そ
してＸは酸素または硫黄を表わす〕この反応を行なう際
の方法はカード（Ｃｕｒｄ）により、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
Ｏｃ．、 １９４８、１７３２〜１７３８に記載されて
いる。

本発明におけるタイプ のビスーカルバミルグアニジノ化合物を製造するために
は、式のビスーグアニジノ化合物１モルを上記の方法に
よつて式を有するイソシアネート２モルと反応させる。

酸素の代りに硫黄を有する対応する化合物、即ち式を有
する化合物は、ジイソシアネートの代りにジイソチオシ
アネートを用いて同様の方法で製造することができる。
グアニジン及びイソシアネートの双方は対応するアミノ
化合物から容易に製造し得るので、本発明の新規な化合
物は容易に入手し得る適当なアミンから普通の方法によ
つて合成することができる。

普通の合成方法の一つとしては、アミノ基をホスゲン、
ＣＯＣｌ２との反応によつてイソシアネート基に変える
。この反応によるジイソシアネートを製造する際の特定
の合成法は英国特許第９０１３３７号に示されている。

また必要なイソシアネートを製造する際に、他の合成法
、例えば；を有する化合物は、式Ｚ−ＮＣＯのイソチオ
シアネート２モルをビスーグアニジノ化合物１モルと反
応させることにより同様に製造される。イソチオシアネ
ートは、米国特許第３４０９６５６号に記載された方法
に従い、０・σ−ジエチルジチオホスフエートとの反応
により対応するイソシアネートから製造することができ
る。式 の化合物を製造する場合には、式 ０ＣＮ−Ｙ−ＮＣＯ の適当なジイソシアネート１モルを、上記の条件下で式
×のグアニジ
ン２モルと反応させる。

同様に、酸素の代りに硫黄を含む同族化合物、即ち式ま
たは の化合物の合成は次の反応式によつて示すことができる
：ｚが脂肪族、脂環式または置換された脂肪族もしくは
脂環式基である化合物を合成する好適な方法は次の方法
である。

式を有する化合物を合成するために、反応式〔式中、Ｚ
は脂肪族または脂環式基であり、そしてＹは１個または
それ以上のアミノ基を含む〕のビス（アミジノ尿素）化
合物を合成する。

好適方法の第一工程で生成させた１一置換−４に従い、
Ｓ−アルキルイソチオビユウレツト、例えば式〔式中、
Ａは酸のアニオンである〕 を有する４−メチル−４−イソチオビユウレツト２モル
を式を有するジアミン１モルと反応させる。

この反応は試薬を適当な溶媒中にて２０℃乃至１００℃
間の温度で接触させることにより有利に行なうことがで
きる。適当な溶媒中に溶解または懸濁させたイソチオビ
ユウレツト及び脂肪族アミノ基Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＮＨ２を含
む化合物を、２０℃乃至６０℃間の温度で反応させるこ
とが好ましい。

適当な溶媒には水、Ｃ１〜Ｃ４アルコール及びケトン、
ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド、並び
にこれらの混合物が含まれる。好適な溶媒はメタノール
、エタノール及びイソプロピルアルコールである。この
反応は通常、数時間ないし数日の範囲の期間で終了する
。次に生成物を本分野に精通せる者にとつてはよく知ら
れた普通の方法で単離することができる。本方法は遊離
塩基形または酸付加塩形における１一置換−４−アルキ
ル−４−イソチオビユウレツトを用いて行なうことがで
きる。

遊離塩基を用いる場合、遊離塩基形でアミジノ尿素が得
られる。１一置換−４−アルキル−４−イソチオビユウ
レツトの酸付加塩を出発物質として用いる場合、アミジ
ノ尿素の対応する酸付加塩が得られる。

本方法の好適な具体例としては、（１）式 〔式中、Ｚは脂肪族または脂環式基であり、そしてＲ牡
低級（Ｃ１〜４）アルキル基である〕のｌ一置換−４−
アルキル−４−イソチオビユウレツトを生成させ、（２
）該１一置換−４−アルキル−４−イソチオビユウレツ
トを２個の脂肪族アミノ基を含む化合物と反応させる工
程からなる方法によつて、式度でＳ−アルキルイソチオ
尿素、好ましくはＳ一メチルイソチオ尿素と反応させる
ことである。

この反応に対する適当な溶媒には、水及び単独の水混和
性有機溶媒例えばＣ１〜３アルコール、アセトン、テト
ラヒドロフラン及びジオキサンまたは水との混合物が含
まれる。第二工程を行なう前にイソチオビユウレツトを
単離することが好ましい。

この単離は本分野に精通せる者にとつてはよく知られた
方法で行なわれる。また１一置換−４−アルキル−４−
イソチオビユウレツトは、明らかに他の方法によつて、
例えばＢｉｒｔｈｗｅｌｌ、Ｓ．；Ｃｕｒｄ，．Ｆ．Ｈ
．Ｓ．：ＨｅｎｄＯ、Ｊ．Ａ．；及びＲＯｓｅ，．Ｆ．
Ｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．（ＬＯｎｄＯｎ）、１９
４８、１６４５、並びにＬａｋ！−Ａ，．Ｈ．及びＤａ
ｉｎｓ，．Ｆ．Ｂ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．ｌ
ユ ２２２０（１９２９）に記載された如くして、チオ
ビユウレツトのアルキル化によつて製造することもでき
る。

＊＊ 好適方法の第二工程は１一置換
−４−アルキル−４−インチオビユウレツトを２個の脂
肪族アミノ基を含む化合物と反応させることである。一
般に条件は、イソチオビユウレツト２モルをジアミノ化
合物１モルと反応させることを除いて、１個の脂肪族ア
ミノ基を含む化合物を用いて行なう場合と同一である。
２個の脂肪族アミノ基を含む適当な化合物にはポリエチ
レンポリアミン例えば１・４−ジメチルジエチレントリ
アミンが含まれる。

ピス（カルバミルグアニジノ）化合物を合成する場合、
置換可能な水素を有する２個のアミノ基のみが２個の脂
肪族アミノ基を含む化合物に存在することが好ましい。
置換可能な水素を有する２個よりも多いアミノ基が存在
する場合、生成物の混合物が得られる。かくてアミンか
ら出発し、よく知られた試薬及び方法を用いて、イソチ
オビユウレツト中間体を経て本発明の化合物の合成は次
の反応式によつて示すことができる。また置換されたシ
アノ尿素とジアミンとの反応は、式 の本発明の化合物を製造する際に用いることもできる。

かくして式の置換されたシアノ尿素２モルを式 のジアミンニ塩酸塩１モルと反応させた場合、上記タイ
プの化合物を得ることができる。

２個の第一級アミノ基及び１個またはそれ以上の第二級
アミノ基を有するポリアミンを上記方法によつて本発明
の化合物に変えた場合、化合物の混合物を生じ得ること
は本分野に精通せる者にとつては理解できよう。

それ故に、第二級アミノ基と試薬との反応によつて生じ
た望ましくない副生成物から、所望のビス−グアニジン
及びビス−カルバミルグアニジンを分離する必要がある
。この分離はよく知られた方法例えば分別結晶またはク
ロマトグラフによつて行なうことができる。また、アザ
基を、上記反応式に従つて末端アミノ基を反応させた後
、容易に除去し得る保護基に結合させて、ＺＮＣＯまた
はＺＮＣＳとの反応から該アザ基を保護することができ
る。この保護基は第二級アミノ基を一時的に保護する際
に通常用いられるもの、例えばベンジル、アセチルまた
はカルボベンズオキシであることができる。勿論、選ら
んだ特定の保護基は特定の合成法に用いた全ての反応に
対して安定でなければならない。この保護基は、末端ア
ミン基が封鎖基との反応によつて封鎖された後、保護基
の前駆物質と適当なポリアミンとの反応によつて、アザ
基に結合していてもよい。末端アミノ基が第一級アミノ
基である場合、第＝級アミンをプロツキングする際に特
有であるフタルイミド基を本分野において公知の条件下
で用いることができる。アザ基を保護した後、末端アミ
ノ基をその封鎖基の除去によつて再生し、上記の如くし
て合成を行なうことができる。合成が完了した後、本分
野において公知の方法、例えば触媒的水素添加により保
護基を除去して、アザ基が再生される。アミンに対する
保護基の導入及び除去は標準的テキスト、例えばＪ．Ｆ
．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，．ＰｒＯｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕ
ｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｌＰｌｅｎ
ｕｍＰｒｅｓｓ．、ＮｅｗＹＯｒｋｌｌ９７３に記載さ
れている。かくして、この方法による本発明の化合物の
合成は次の如くして進行する：別法として、保護された
アザ基を有するポリアミンは保護基を結合させたアミン
から直接合成することができる。

例えば次の反応順序を用いることができる。次に生じた
ポリアミンを上記の反応式によつて対応するカルバミル
グアニジンを製造するために用いることができ、そして
ベンジル基を触媒的水素添加によつて除去し、本発明に
おける化合物を生成させることができる。

Ｙ基において環式ジアミノ構造を有する化合物を所望す
る場合には、適当なポリアミン出発物質を適当なハロニ
トリルまたは未置換二トリルと反応させ、Ｎ−Ｎ″−ビ
ス−アルキルニトリル化合物を生成させることができ、
次いでこのものを触媒的水素添加によつてポリアミンに
変えることができる。

かくして、代表的な環式ポリアミンを製造するために、
次の反応順序を用いることができる。このタイプのポリ
アミンを製造する際の適当な方法はＭｕｌｌ，．Ｒ．Ｐ
．；ＭｉｚｚＯｎｉ．Ｒ．Ｈ．：ＤａｐｅｒＯ，．Ｍ．
Ｒ．：及びＥｇｂｅｒｔ，．Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．、互、９４４−９４９（１９６２
）並びにＢｅｈｒ．Ｌ．Ｃ．；Ｋｉｒｂｙ，．Ｊ．Ｅ．
；ＭａｃＤＯｎａｌｄ，．Ｒ．Ｎ．；及びＴＯｄｄ，．
Ｃ．Ｗ．、Ｊ−Ａｍ−Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、６８、１２
９６−１２９７（１９４６）に見出すことができる。本
発明の化合物を製造する際に出発物質としてこのタイプ
のポリアミドを用いる場合、反応に関与する末端アミノ
基を除いて、反応性水素をもたぬ第三級アミノ基のみが
ポリアミンに存在するために、保護基を用いる必要はな
い。同様に、鎖内に第三級アミノ基のみを含む開鎖（０
ｐｅｎｃｈａｉｎ）Ｙ基、例えば一ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−をもつ本発明の化合物を
製造する場合、末端第一級または第二級アミノ基及び内
部第三級アミノ基をもつ適当なポリアミンを出発物質と
して用いる。

第三級アミノ基は活性水素をもたぬために、上記の一般
的合成に用いた試薬と反応しない。この理由により、こ
のタイプの本発明の化合物は合成は直進し、且つ複雑で
はない。末端に第一級または第二級アミノ基をもち、本
発明の化合物を合成する際に出発物質として役立つ開鎖
のポリアミンは普通の方法で製造することができる。

例えば式Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＮＨ２〔但し、Ｒはアルキル基である〕のアミンはエ
チレンイミン２モルを式ＲＮＨ２を有する第一級アミン
と結合させて製造することができる。

同様に第一級アミンを適当なハロニトリル例えばＣｌＣ
Ｈ２ＣＮ，．Ｃｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣミＮもしくはＣ
ｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−Ｃ＝Ｎ１またはアクリロ
ニトリルもしくはメタクリロニトリルと縮合させ、縮合
生成物を触媒的に水素添加して、アミノ基間に炭素原子
２、３または４個を有するポリアミンを生成させること
ができる。

同様の方法で、本分野に精通せる者にはよく知られた方
法により、非対称性ポリアミンを製造することができる
。例坤えば次の如き反応を用いることができる：〔式中
、ＰｒＯｔは合成終了後に除去される普通のアミン保護
基である］構造式 を有する１・２−エタンビス〔４ −（１−（ ２ −
アミノエチル）ピペラジン）〕タイプのアミンは、構造
式を有する１・２−エタンビス（１−ピペリジン）（米
国特許第２９４３１３５号の方法に従つて製造したもの
）をクロルアセトニトリルと反応させ、構造式を有する
１・２−エタンビス〔４ −（ １−シアノメチル）ピ
ペラジン〕を生成させ、次いで上記の如くして触媒的還
元により所望のアミンを生成させることができる。

新規な化合物の酸付加塩は該化合物の溶液に当量の対応
する酸を含む溶液を加えて製造される。

当量は酸に存在するイオン化可能な水素原子の数及び所
望の塩によつて決定される。本発明の新規な化合物は分
子中に３個またはそれ以上の塩基性部位を含み及び／ま
たはその全てが酸のイオン化可能な水素原子と反応し得
る。かくして一塩基酸、例えば塩化水素酸、酢酸または
グルコン酸の１モルまたはそれ以上を新規な化合物１モ
ルと反応させ、それぞれモノ一、トリ一またはそれ以上
の塩を生成させることができる。同様に二塩基性酸例え
ば硫酸またはコハク酸の１／２モル、１モルまたはそれ
以上をビス−カルバミルグアニジン１モルと反応させる
ことができる。また、三塩基性酸例えばリン酸またはク
エン酸をビス−カルバミルグアニジン１モルに、該分子
中のアミノ基の総数によつて、酸の１／３、１／２、２
／３、１、４／３、３／２、５／３、２または３の割合
で結合させることができる。特定の条件下で生じる実際
の塩は酸及び塩基の電離定数並びにこれらが存在するモ
ル比に依存することは本分野に精通せる者には理解され
よラ。殊に好適な塩は数個のアニオンを含むもの、例え
ば３個の塩基性基を有するトリメタンスルホン酸塩及び
トリグルコン酸塩並びに４個の塩基性基を有する化合物
のトリ一及びテトラメタンスルホン酸塩及びトリ一及び
テトラグルコン酸塩である。

本発明の化合物の抗菌活性は次の試験管内分析によつて
決定される：抑制すべき細菌を接種した脳一心臓浸出液
またはトリプチカーゼ大豆（ＳＯｙ）寒天ブレード上に
、選らんだ濃度の試験化合物の溶液で湿めらせた直径１
／４インチの円形沢紙を置いた抑制帯の試験を行なつた
。

このプレートを３７℃で２４時間培養し、細菌の増殖が
抑制された沢紙の周りの帯域の直径を測定した。抑制帯
の直径が大きければ、それだけ特定の細菌に対して化合
物が有効であることである。またこの試験は等容量の水
で希釈した媒質で行なうこともできる。また次の方法に
よつて一連の定量希釈試験を行なうこともできる。

試験する化合物の２０ワ／ｍｌ溶液を、水で希釈して標
準の半分の強度にした標準の脳一心臓浸出液の肉汁媒質
で調製した。

媒質９ｍ１を含む試験管に溶液１ｍ１を加えて一連の希
釈液を調製した。

次に生じた溶液５ｒ！１１を、媒質５ｍｉを含む他の試
験管に加えた。次に得られた溶液を同様の方法で再び希
釈した。通常の１０倍希釈液一つ及び２倍希釈液四つを
つくつた。更に希釈溶液を必要とする場合に１Ｉ叡この
方法を続けることができる。試験する化合物の溶液を含
む一連の試験管の各々に脳一心臓浸出肉汁中の選らんだ
細菌の濃い培養液の２滴を接種した。これらの試験管を
３７℃で３６時間培養し、最も希釈した溶液は微生物増
殖が認められぬことを示した。この溶液の濃度を最少抑
制濃度（ＭＩＣ）として示す。本発明の化合物はサルモ
ネラ・ムタンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、アスペルギルス
・ビスコサス（Ａ．ｖｉｓｃＯｓｕｓ）、アスペルギル
ス・ナエスルンジ（Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉ）、黄色ブ
ドウ球菌（ＳｔａＰｈ．ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅ．
ｅＯｌｌ）、緑膿菌（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎＯｓａ）及
び鵞口癒ガンシダ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の如き細菌
に対する有用な抗菌剤である。

本発明の化合物の経口急性毒性の次の方法によりマウス
について測定した。

マウスを一夜断食させ、次に試験のために１０の群に分
けた。各群の動物に選らんだ投薬量を与え、投薬量の範
囲をあてはめるために、各群毎に投薬量を変えた。この
データからＷｅｉｌ．ＢｉＯｍｅｔｒｉｃｓ、８（３）
、２４９−２６３（１９５２）の方法に従い、ＬＤ５Ｏ
を計算した。本発明の化合物は低次の経口急性毒性を示
した。

本発明の化合物の味を標準昧パネル（Ｐａｎｅｌ）で評
価することができる。本発明の化合物はクロルヘキシジ
ンに伴なう極めて苦い味はなく、微生物抑制に有効な濃
度で口をすすいだ後、味覚を変えなかつた。本発明の新
規な化合物は局所的抗菌剤として有用である。

その抗菌活性を確実にするために局部投与する際の該化
合物Ｑ適当な濃度は０．１％〜５％、好ましくは０．５
〜１％の範囲である。本発明の抗菌性化合物は口内の多
くの歯垢生成バクテリアを減少させるために口腔内に投
与することができる。

該化合物を０．１％〜２％の組成物になるように、歯用
ペースト、歯みがき粉、口洗浄剤等に加えることができ
る。適当な処置方法は本発明のカルバミルグアニジノ化
合物０．１％〜２％、好ましくは０．２％〜１％の濃度
を有する溶液を１日１回または２回歯に適用することで
ある。

かかる処置により、実験動物の口内の多くの垢生成バク
テリアを顕著に減じることがわかつた。生体内試験にお
いて、本発明の化合物はサルモネラームタンス（Ｓ．ｍ
ｕｔａｎｓ）を感染させたハムスターの口内の多くの該
微生物を、１回投与後６時間までの期間で実質的に減少
させた。

更に１日にくり返し投与することにより、本化合物の口
内抗菌活性を高められた。本発明を以下の実施例によつ
て更に説明するが、しかしこれら実施例は本発明の範囲
を限定するものではない。

実施例 １ １・７ービス一（ｐ−クロルフエニルカルバミルアミジ
ノ）−１・４−ジメチル−１・４・７トリアザヘプタン
三塩酸塩本実施例は直鎖状の含窒素基を有する本発明の
化合物の合成を説明するものである。

ナトリウム１７（０．０４モル）をアセトン１００ｍ１
に溶解した。

この溶液にＮ−〔２−（１−メチルグアニジノ）エチル
〕−Ｎ−（２−グアニジノエチル）メチルアミン硫酸塩
６ｆを加え、この混合物を１時間２０分撹拌した。この
混合物に４−クロルフエニルイソシアネート６．２ｆ（
０．０４モル）を加えた。生じた混合物を一夜撹拌し、
還流温度に４時間加熱し、冷却し、沈殿した硫酸ナトリ
ウムを▲過し、Ｆ液を真空下でアセトンの留去によつて
濃縮し、次に水に注いだ、油状物質を生じ、このものを
デカンテーシヨンによつて水から分離し、ジエチルエー
テルと共に砕解した。固体分をクロロホルム３０ｄに溶
解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，塩化水素ガスを
酸性になるまで溶液に吹き込んだ。溶媒を真空下で蒸発
させて除去し、残渣を無水ジエチルエーテルと共に砕解
し、生成物の三塩酸塩をＰ紙上に捕集した。融点２２０
〜２２５℃（分解）。実施例 ２ 本実施例は１・１０−ビス（シクロヘキシルメチルカル
バミルアミジノ）−１・４・７・１０−テトラメチル−
１・４・７一１０−テトラアザデカンの合成を説明する
ものである。

１−シクロヘキシルメチル−４−メチル−４ーイソチオ
ビユウレツト塩酸塩３．１９ｆ７（０．０１２モル）及
び１・４・７・１０−テトラメチルトリエチレンテトラ
ミン１．２１ｆ（０．００６モル）をメタノール１０！
ｎｌに溶解し、２日間放置した。

次にジエチルエーテル２００ｍ１を加え、この混合物を
一夜冷蔵庫中に放置した。エーテルをデカンテーシヨン
し、残渣を新らたなジエチルエーテルと共に砕解し、固
化するまで冷却し、Ｆ紙上に捕集し、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥し、１・１０−ピス（シクロヘキシルメ
チルカルバミルアミジノ）−１・４・７・１０−テトラ
メチル−１４・・７・１０−テトラアザデカンニ及び三
塩酸塩の混合物を得た（ＨＣｌ２．５モルを検出）、融
点１００〜１２０℃、発泡を伴なつた。実施例 ３ 前記実施例に記載の方法と同様にして、４−クロルフエ
ニルイソシアネートと１・７ービスグアニジノ一４−メ
チル−４，−アザヘプタンとを反応させることにより、
１・７ービス（４−クロルフエニルカルバミルグアニジ
ノ）−４−メチル−４一アザヘプタン（融点９９〜１０
２℃）を得た。

実施例 ４ 前記実施例の記載の方法と同様にして、４−クロルフエ
ニルイソシアネートと１・８−ビスグアニジノ一３・６
−ジメチル−３・５−ジアザオクタンとを反応させるこ
とにより、１・８−ビス（４−クロルフエニルカルバミ
ルグアニジノ）−３・６−ジメチル−３・６−ジアザオ
クタン（融点１１５〜１２５℃）を得た。

参考例 前記実施例で製造した化合物の抗菌活性を以下の如くし
て測定した。

被検菌としてサルモネラ・ムタンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ
）菌株０ＭＺ−１７６Ｅ又はＨＳ６Ｅを使用し、前述し
た常法に従い、上記化合物の該被検菌に対する最小阻止
濃度（ＭＩＣ）を測定した。

その結果を下記の第１表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
   基を表わし、Ｚはシクロヘキシルメチル基又はハロフェ
   ニル基を表わし、ｍ及びｎはそれぞれ２又は３であり、 ｘは１又は２である、 で示される化合物及びその塩。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｚ＾１はシクロヘキシルメチル基を表わし、Ｒ＾１は低
   級アルキル基を表わす、で示される１−置換−４−アル
   キル−４−イソチオビュウレットを式▲数式、化学式、
   表等があります▼ 式中、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
   基を表わし、ｍ及びｎはそれぞれ２又は３であり、 ｘは１又は２である、 で示される化合物と反応させることを特徴とする式▲数
   式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ＾１、ｍ、ｎ及びｘは前記の意
   味を有する、で示されるビス（カルバミルグアニジノ）
   化合物の製造方法。 ３ 式 Ｚ＾２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、 Ｚ＾２はハロフェニル基を表わす、 で示されるアリールイソシアネートを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又は低級アルキル
   基を表わし、ｍ及びｎはそれぞれ２又は３であり、 ｘは１又は２である、 で示されるビスグアニジノ化合物と反応させることを特
   徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ＾２、ｍ、ｎ及びｘは前記の意
   味を有する、で示されるビス（カルバミルグアニジノ）
   化合物の製造方法。