JPS5914033B2 - 新規な縮合ピリミジン誘導体とその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なラセミまたは光学活性ピリミド（１・２
ａ）複素環化合物に関する。

本発明によれば、一般式 で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ１が水素または低級アルキルであり、 Ｒ３が水素、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、フエニル、フエニル低級ア
ルキル、ジフエニル低級アルキル、Ｒ４は水素であるか
、またはＲ３とＲ４が結合してＮとともにピペリジン環
を形成している、ラセミまたは光学活性化合物が提供さ
れる。

本発明によればまた、一般式で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ１が水素または低級アルキルであり、 Ｒ３が水素、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、フエニル、フエニル低級ア
ルキル、ジフエニル低級アルキル、Ｒ４は水素であるか
、またはＲ３とＲ４が結合してＮとともにピペリジン環
を形成している、ラセミまたは光学活性化合物の製法で
あつて、一般式で表わされ、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ３、Ｒ４が
前記と同じであり、ＸＯがアニオンであるラセミまたは
光学活性化合物を非プロトン性溶媒中または溶媒なしに
有機塩基、無機塩基、あるいは無機塩基の塩と反応させ
ることからなる方法が提供される。

本発明によればまた、一般式 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ１が水素または低級アルキルであり、 Ｒ３が水素、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、フエニル、フエニル低級ア
ルキル、ジフエニル低級アルキル、Ｒ４は水素であるか
、またはＲ３とＲ４が結合してＮとともにピペリジン環
を形成している、ラセミまたは光学活性化合物の製法で
あつて、一般式で表わされ、Ｒ．Ｒｌ．Ｒ３、Ｒ４が前
記と同じであり、Ｘｅがアニオンであるラセミまたは光
学活性化合物を水または低級アルコール溶媒中で有機塩
基、無機塩基または無機塩基の塩と反応させ、それによ
つて生成する一般式で表わされ、式中Ｒ．Ｒｌ、Ｒ３、
Ｒ４が前記と同じであり、Ｙはヒドロキシまたは低級ア
ルコキシである、化合物のＹをとして脱離することから
なる方法が提供される。

本発明によればまた、一般式 で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ１が水素または低級アルキルであり、 Ｒ３が水素、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、フエニル、フエニル低級ア
ルキル、ジフエニル低級アルキル、Ｒ４は水素であるか
、またはＲ３とＲ４が結合してＮとともにピペリジン環
を形成している、ラセミまたは光学活性化合物の製法で
あつて、一般式で表わされ、Ｒ．Ｒｌが前記と同じであ
るラセミまたは光学活性化合物を、一般式 で表わされ、Ｒ３、Ｒ４が前記と同じであるラセミまた
は光学活性化合物と反応させることからなる方法が提供
される。

上記第１の方法はＯ〜２００℃で行うのが好ましい。

非プロトン性溶媒として芳香族炭化水素、好ましくはベ
ンゼン、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロルベンゼ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、脂肪族ケトン、好まし
くはアセトン、メチルエチルケトン、エーテル、好まし
くは、ジエチルエーテル、ジオキサン、エステル、好ま
しくはギ酸エチル、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混
合物が使用できる。

有機塩基としては、トリアルキルアミン、好ましくはト
リエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン
およびピリジンのような窒素含有芳香族複素環化合物が
使用できる。

所望ならぱ、ｊ過剰の有機塩基を非プロトン性溶媒とし
て役立てることができる。

無機塩基の塩としては、アルカリ金属重炭酸塩、好まし
くは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ
金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのようなアル
カリ金属と有機酸との塩またはアルカリ土金属炭酸塩、
好ましくは炭酸カルシウムを使用できる。

上記第２の方法は好ましくはＯ〜２００℃の温度で行う
。

溶媒としては水、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、グリコールのようなア
ルコールまたはこれらの溶媒の混合物を使用できる。

アルコールを使用すると、９ａ位置にアルコキシ基が導
入される。溶媒としては上記の２つの方法について挙げ
た溶媒の混合物も使用できる。

有機塩基としては、トリアルキルアミン、ジアルキルア
ミン、アルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン
、ジエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、テトラアルキル
アンモニウムヒドロキシド、好ましくはテトラエチルア
ンモニウムヒドロキシド、およびピリジンまたはピペリ
ジンのような窒素原子を有する複素環化合物を使用でき
る・無機塩基またはその塩としては、アルカリ金属水酸
化物、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、アルカリ金属重炭酸塩、好ましくは重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウムのような
アルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属シアン化物、水酸
化アンモニウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウ
ムまたはアンモニアガスが使用できる。

第１および第２の方法の実施にあたつては、一般式１の
化合物を反応混合物から沈澱させ、これをｆ取すること
ができ、あるいは、蒸発させた後残渣を適当な溶媒から
再結晶して一般式１の化合物を得ることもできる。

上記の第３の方法の具体例の１つによれば、一般式の化
合物を有機溶媒、好ましくは塩素化炭化水素、特にクロ
ロホルム、またはエーテル、たとえばジオキサン、テト
ラヒドロフランに溶解し、トリアルキルアミン、好まし
くぱトリエチルアミンまたはトリブチルアミンを加え、
その後得られた溶液に酸ハロゲン化物、好ましくはトリ
メチル酢酸ハロゲン化物、たとえばトリメチル酢酸クロ
リドまたはクロル蟻酸エステル、好ましくはクロル蟻酸
メチル エチルまたはイソプロピルエステルを−３０℃
〜５０℃、好ましくは−２０℃〜０℃で滴下する。

次いで一般式Ｖのアミンを滴下し、所望ならば、これは
上に列挙した溶媒に溶解した状態で、あるいは上記アミ
ンの酸付加塩を使用する場合はトリエチルアミンまたは
トリブチルアミンのようなトリアルキルアミンといつし
ように添加し、次いで反応混合物を上記温度範囲で攪拌
し、混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液と振とうし、次
いで水と振とうし、その後、室温に加温する。反応混合
物を乾燥後蒸発させ、残渣を適当な溶媒から再結晶する
。上記第３の方法のもう１つの例によれば、一般式の化
合物を好ましくは有機溶媒中で水結合剤の存在下に一般
式Ｖのアミンと反応させる。

好適な水結合剤はたとえば、シンクロヘキシルカルボジ
イミドのようなカルボジイミドである。そのような場合
、反応は１−ヒドロキシーベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシ−コハク酸イミドまたはペンタクロルフエノー
ルの存在下に行うのが好ましい。これらの化合物の存在
によつて副反応が最小となる。溶媒としては、ベンゼン
のような芳香族炭化水素、クロロホルム、クロルベンゼ
ンのような塩素化炭化水素、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
のようなエーテル、酢酸エチルのようなエステルが好適
であり、水性アルコールに可溶性のカルボジイミドを使
用する場合は、水とアルコールの混合物または上記溶媒
の混合物が使用できる。

この反応は２０〜１００℃の温度で行われる。

反応が完了後、沈澱した尿素をＰ去し、Ｐ液の蒸発後得
られた残渣を適当な溶媒から再結晶し、かくしで一般式
１のピリミド（１・２ａ）複素環化合物が得られる。一
般式と１Ｖのピリミド（１・２ａ）複素環化合物はパン
カリ一特許第１５６１１９、１５８０８５、１６２３８
４、１６２３７３、１６６５７７号およびオランダ特許
第７２１２２８６号によつて製造でき、一般式Ｖのアミ
ンは入手できる。

この発明は一般式１のピリミド（１・２ａ）複素環化合
物のラセミおよび光学活性形をも包含する。

一般式１の光学活性化合物は当技術の既知方法によつて
一般式１のラセミ化合物を分割することによつて得るこ
とができ、あるいは一般式またはの光学活性出発化合物
が使用される。一般式１の化合物は有意の薬理活性を有
し、そのいくつかの代表的化合物は抗炎症剤、ＰＧ（プ
ロスタグランジン）拮抗剤として特に有効であり、血小
板凝固を阻止し、鎮痛活性を示す。

いくつかの誘導体は中枢神経系に対して他のいくつかの
有利な作用を示す。種々の条件下に行なわれた薬理試験
および毒物学的試験の結果、有意の活性を有することお
よび毒性が低いことがわかつた。

試験は３−カルバモイル−１・６−ジメチル４−オキソ
一１・６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・
２ａ）ピリミジン（以下ＣＨ−１０５と称する）に関し
て行なつた。

発明者等の研究において、フエニルブタゾン、アスピリ
ン、インドメサシン、メプロンおよびアミダゾフエナム
のような既知の抗炎症剤を比較のために使用した。ＣＨ
−１０５の抗炎症活性はラツト後肢浮腫という既知の方
法（ＤＯｍｅｎｊｕ，．Ｒ．；Ａｎｎ．Ｕｎｉｖ．Ｓａ
ｒ幀１ｅｎｓｉｓ１、３１７、１９５３）によつて試験
した。種々の方法によつて得られた試験結果およびＣＨ
−１０５の顕著な活性は表１に示されている：文献にお
ける最近のデータによれば、プロスタグランジンは炎症
の形成において重要な役割を演じている（Ｖａｎｅ．Ｊ
．Ｒ．：ＰｒＯｓｔａｇｌａｎｄｉｎｇｓｉｎｉｎｆｌ
ａｍｍａｔＯｒｙｒｅｓｐＯｎｓｅｌｌｎ．：Ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｌＯｎ、１９７２、Ｎ．Ｙ．Ａｃａｃｌｅｍ
ｉｃＰｒｅｓｓ）。

かくして、特に血管壁透過性の観点から、炎症において
重要な役割を演じているプロスタグランジンＥ，および
Ｅ２によつて誘起された炎症反応におけるこの発明の化
合物の効果を試験するのが適当であると考えられる。表
２のデータはＣＨ−１０５が、浮腫阻止剤すなわち血管
壁透過性低下剤として既知の活性なプロスタグランジン
拮抗剤、すなわちアスピリン（Ｖａｎｅ．Ｊ．Ｒ．ＨＯ
ｓｐｉｔａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．ｌｌ６ｌ／１９７２／
）と同等の範囲の活性を有することを示している。

ＮＯｒｔｈＯｖｅｒの方法（Ｊ．Ｐａｔｈ．Ｂｅｃｔ．
８５、３６５、１９６３）によつて行なつた試験によつ
て、さらに有利な特性がわかつた。ＣＨ−１０５の有意
な抗炎症活性は好都合なことに鎮痛活性を伴なつている
。二部変更したもがぎ試験（Ｗｉｔｌｃｉｎｅｔａｌ；
Ｊ，．Ｐｈａｒｍ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．ｌｌ３、４００
／１９６１／）によつて次のような結果を得た：表５に
示す急性毒性試験で得られた結果はＣＨｌＯ５の有利な
毒性を示している。

慢性試験においてＣＨ−１０５を月令１ケ月のラツトに
５０ＴＶ／Ｋｇを投与したが潰瘍発生性を証明されなか
つた。

発明者等の研究にもとづいて、ＣＨ−１０５は有意の抗
炎症剤であるとともに鎮痛活性と有利な治療特性を有す
ることがわかつた。一般式１の化合物は医薬組成物中に
活性成分として不活性で無毒性の固体または半固体希釈
剤または担体と混合して使用できる。この発明の好適な
医薬形態は錠剤、カプセル、糖剤のような固体形態ある
いは溶液、懸濁液または乳剤のような液体形態である。

担体としで一般に使用される物質、たとえばタルク、炭
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水、ポリエ
チレングリコールを使用できる。

組成物は所望ならば、さらにいくつかの通常使用される
補助剤、たとえば乳化剤、分解促進物質を含有する。下
記の実施例はこの発明をさらに詳細に説明するものであ
つて、この発明を限定するものではない〜 実施例 １ ４５０ｍ１のベンゼンと５０ｙのトリエチルアミンの混
合物中で１５ｙの１・６−ジメチル−３ーカルバモイル
−４−オキソ一６・７・８・９−テトラヒトロー４Ｈ−
ピリド（１・２ａ）ピリミジニウムメチルサルフエート
をその混合物の沸騰温度に加熱し、冷却後、混合物を一
晩冷蔵庫中に放置した。

沈澱した結晶をＰ取した。Ｐ液を蒸発させた。得られた
残渣をエタノールから再結晶し、黄色の１・６−ジメチ
ル−３−カルくくモール−４オキソ一１・６・７・８−
テトラヒトロー４Ｈーピリド（１・２ａ）ビリミジンを
得た。融点１７１−１７２℃ｏ元素分析値： 実施例 ２ ５０ｙの１・６−ジメチル−３−カルバモイル４−オキ
ソ一６・７・８・９−テトラヒドロ４Ｈ−ピリド（１・
２ａ）ピリジニウムメチルサルフエートを１５０ｍ１の
水に溶解し、溶液のＰＨを１３．９ｆ７の固体の重炭酸
ナトリウムを加えることによつて中性に調整し、得られ
た１・６−ジメチル−３−カルバモイル−９ａ−ヒドロ
キシ−４ーオキソ一１・６・７・８・９・９ａ−ヘキサ
ヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンから放置
脱水により１・６−ジメチル−３−カルバモイル−４−
オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド
（１・２ａ）ピリミジンが形成し、この生成物は溶液か
ら結晶の形で沈澱した。

２時間室温に静置した後、結晶をｆ取し、水で洗い乾燥
した。

２６．５７の黄色結晶を得た。

融点１６５−１７１℃ｏ水性Ｐ液をクロロホルムと振と
うして、クロロホルムを蒸発させてさらに１．８７の黄
色結晶を得た。融点１６２−１６８℃。全収量８６％ｏ
結晶性物質を合せてエタノールから再結晶し、得られた
１・６−ジメチル−３カルバモイル一４−オキソ一１・
６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）
ピリミジンの融点を１７０−１７２℃に上昇させた。実
施例１の生成物に比較して融点の上昇はなかつた。実施
例 ３１５，３１の１・６−ジメチル−３−（Ｎ−アセ
チル−カルバモイル）−４−オキソ一６・７・８・９−
テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリジニウム
メチルサルフエートを５０ｍ１の水に溶解させた。

溶液を５％炭酸ナトリウム溶液で中和し、１・６−ジメ
チル−３−（Ｎ−アセチル−カルバモイル）−９ａ−ヒ
ドロキシ−４−オキソ１・６・７・８・９・９ａ−ヘキ
サヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンが形成
し、これを放置脱水により１・６−ジメチル−３−（Ｎ
アセチル−カルバモイル）−４−オキソ一１・６・７・
８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジ
ンに転化し、水溶液から沈澱させた。沈澱した黄色結晶
をＰ過し、水で洗い、乾燥した。９．２ｙ（収率８６％
）の生成物が得られた。

融点１８２−１８４℃ｏエタノールから再結晶後、得ら
れた１・６−ジメチル−３−（Ｎ−アセチルカルバモイ
ル）−４−オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー４
Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンの融点は１８３−１
８５℃であつた。元素分析値： 計算値：Ｃ５９．３Ｏ％ Ｈ６．５ｌ％ Ｎｌ５．９６％ 実測値：Ｃ５９．８Ｏ％ Ｈ６．６４％ Ｎｌ５．６８％ 実施例 ４ ６．３８７の１−メチル−３−カルバモイル−４−オキ
ソ一６・７・８・９−テトラヒトロー４Ｈ一ピリド（１
・２ａ）ピリミジニウムメチルサルフエートを５０ｍ１
の水に溶解した。

この溶液を固体の炭酸カリウムで中和し、１−メチル−
３−カルバモイル−９ａ−ヒドロキシ−４−オキソ一１
・６・７・８・９・９ａ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピリド
（１・２ａ）ピリミジンが得られ、これを放置脱水によ
り１−メチル−３−カルバモイル−４ーオキソ一１・６
・７・８−テトラヒトロー４Ｈピリド（１・２ａ）ピリ
ミジンに転化し、これを結晶の形で沈澱させた。黄色結
晶をＰ過し、水で洗い、乾燥させた。３．９７（収率９
４％）の黄色物質が得られた。

再結晶後、得られた１−メチル−３−カルバモイル−４
−オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリ
ド（１・２ａ）ピリミジンの融点は２４１−２４２℃だ
つた。元素分析値：計算値：Ｃ５７．９６％ Ｈ６．３
２％ Ｎ２Ｏ．２８％ 実測値：Ｃ５８．Ｏ９％ Ｈ６．２７％ Ｎ２Ｏ．２５％ 実施例 ５ ０．８９７（４ミリモル）の１・６−ジメチル−３−カ
ルボキシ−４−オキソ一１・６・７・８テトラヒトロー
４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンを１０ｍ１のクロ
ロホルムに溶解し、０．６２ｍ１（４．４ミリモル）の
クロル蟻酸エチルエステルを混合物に攪拌しながら滴下
した。

十分間攪拌後、１０ｍ１のクロロホルム中０．７０７（
４．２ミリモル）のグリシンＴｅｒｔ−ブチルエステル
塩酸塩および０．５８ＴｆＬ１（４．２ミリモル）のト
リエチルアミンの溶液を添加の間および添加後１時間、
−５〜一１０℃に温度を維持しながら加えた。反応混合
物を一晩冷蔵中に静置し、５％重炭酸ナトリウムで３回
および水で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残
留した暗黄色の樹脂状生成物を５ｍ１の酢酸エチルリピ
リジン：氷酢酸：水＝２４０：２０：６：１１の混合物
に溶解し、溶液を直径１．８Ｃ！ＩＬ長さ５０礪および
粒子サイズ０．０６３０．１２５ｍ１Ｌのキーセルゲル
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０カラム上でクロマトグラフ
ィ一にかけた。溶出溶媒は酢酸エチルリピリジン：氷酢
酸：水−２４０：２０：６：１１の混合物であり、流速
は１時間当り３０ｍ１であつた。カラムを通過する溶媒
を真空蒸発させ、真空蒸発後、残渣をしばらく１０−２
Ｈｇｍｍの真空に保持し、溶媒の酢酸エステルとピリジ
ンを除去した。１．００１の着色無定形樹脂状物質が得
られ、これを１０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、静かに加
温しながら１５ｍ１のシクロヘキサンを加えた。

翌日沈澱した結晶をＰ過し、風乾した。融点１８０−１
８２℃の１・６−ジメチル−３一〔（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルーメチル）カルバモイル〕−４−オキ
ソ一１・６・７・８テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・
２ａ）ピリミジンを得た。元素分析値： 計算値：Ｃ６Ｏ．８８％ Ｈ７．５ｌ％ Ｎｌ２．５３％ 実測値：Ｃ６ｌ．ｌ２％ Ｈ７．７Ｏ％ Ｎｌｌ．９４％ 実施例 ６ ４，４１（０．０２モル）の１・６−ジメチル−３カル
ボキシ一４−オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー
４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンと３ｍ１（０．０
２２モル）のトリエチルアミンを５０ｍ１のクロロホル
ムに溶解し、得られた溶液を−１０℃に冷却した。

２．１ｍ１（０．０２２モル）のクロル蟻酸エチルエス
テルを溶液に滴下した。

さらに十分間攪拌後、２５ｍ１のクロロホルム中１．９
５ｆ（０．０２２モル）のアニリンの溶液を混合物に加
え、添加の間および添加後１時間温度を５℃ないし−１
０℃に維持した。反応混合物を一晩冷蔵庫中に静置し、
次（・で混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液で３倍に希
釈して振とうし、水で３回洗つた。クロロホルム溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させた。融点１８０
℃の黄色結晶５，７７（収率９６％）が得られた。エタ
ノールから２回再結晶後融点１８９−１９０℃の１・６
−ジメチル−３−（Ｎ−フエニルカルバモイル）一４−
オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド
（１・２ａ）ピリミジンが得られた。融点１８９−１９
０℃ｏ元素分析値： 計算値：Ｃ６８，６７％ Ｈ６．４４％ Ｎｌ４．ｌ３％ 実測値：Ｃ６８．６Ｏ％ Ｈ６．５Ｏ％ Ｎｌ４．２ｌ％ 実施例 ７ ５０Ｔ１Ｉ１のクロロホルムに４．４７（０，０２モル
）の１・６−ジメチル−３−カルボキシ−４−オキソ一
１・６・７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２
ａ）ピリミジンおよび３．１ｍ１（０．０２２モル）の
トリエチルアミンを溶解した。

この溶液を−１０℃に冷却し、２．１ｍ１（０．０２２
モル）のクロル蟻酸エチルエステルを加えた。１．５７
（０．０２２モル）のメチルアミン塩酸塩を２５．０ｍ
１のクロロホルムに懸濁し、３．１ｍ１のトリエチルア
ミンを加えた。

この溶液を１時間−５℃ないし一１０℃の温度で攪拌し
、混合物を次いで一晩冷蔵庫に静置した。次いで翌日反
応混合物を５０ｍ１の５％炭酸ナトリウム水溶液と３回
振とうし、次いで５０ｍ１の水と振とうした。クロロホ
ルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。３．
９７（収率８３％）の黄色生成物が得られた。

エタノールから再結晶後、融点１７２−１７４℃の１・
６−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−カルバモイル）４−
オキソ一１・６・７・８−テトラヒドロ４Ｈ−ピリド（
１・２ａ）ピリミジンが得られた。元素分析値：計算値
：Ｃ６ｌ．２６％ Ｈ７．２８％ Ｎｌ７．８６％ 実測値：Ｃ６ｌ，Ｏ８％ Ｈ７．４Ｏ％ Ｎｌ７．７５％ 実施例 ８ ４．４ｙ（０．０２モル）の１・６−ジメチル−３カル
ボキシ一４−オキソ一１・６・７・８−テトラヒトロー
４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンおよび３．１ｍ１
のトリエチルアミンを５０ｍ１のクロロホルムに溶解さ
せ、この溶液に２５ｍ１のクロロホルムに溶解させた２
．１ｍ１（０．０２２モル）のクロロ蟻酸エチルエステ
ルと１．９７（０．０２２モル）のピペリジンを−１０
℃で滴下した。

反応混合物をさらに１時間−５℃ないし−１０℃で攪拌
し、一晩冷蔵庫中で静置させた。翌日、クロロホルム溶
液を５０ｍ１の５％重炭酸ナトリウム水溶液と３回振と
うし硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。５．２７（
収率９０％）の１・６−ジメチル４−オキソ一３−（１
−ピペリジルーカルボニル）−１・６・７・８−テトラ
ヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンが黄色非
結晶性油状物の形で得られた。

この化合物の紫外線吸収データ（エタノール中）は次の
とおりであつた。λ３５２．５ｎｍ（１（ｇε３．４６
）；２．５７ｎｍ（４．４０）。また薄層クロマトグラ
フイ（タルク社のキーセルゲルＧ片上、４：１ベンゼン
−メタノール展開剤）によれば、この化合物は０．５６
Ｒｆ値のところにスポツトを示した。

このスポツトは、２５４ｎｍの紫外線で検出できるし、
またヨードスチームやドラーゲンドルフ（Ｄｒａｇｅｎ
ｄＯｒｆｆ）試薬によつて現像できる。元素分析値： 計算値：Ｃ６６．４ｌ％ Ｈ８．Ｏｌ％ Ｎｌ４．５２％ 実測値：Ｃ６６．５８％ Ｈ８．２Ｏ％ Ｎｌ４．４７％ 実施例 ９ ４．４４ｔ（０．０２モル）の１・６−ジメチル３−カ
ルボキシ−４−オキソ一１・６・７・８テトラヒトロー
４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンと３Ａｍ１のトリ
エチルアミンを５０ｍ１のクロロホルムに溶解させ、２
５ｍ１のクロロホルムに溶解した２．１ｍ１（０．０２
２モル）のクロル蟻酸エチルエステルと５．２６７（０
．０２２モル）の３・３ジフエニルプロピルアミンを−
１０℃で上記溶液に滴下した。

次いでこの反応混合物を１時間５℃ないし−１０℃の温
度で攪拌し、次いでこの混合物を一晩冷蔵庫中に静置し
た。翌日このクロロホルム溶液を５％重炭酸ナトリウム
溶液と振とうし、水と振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥
させ蒸発させた。６．８７（収率８２％）の黄色結晶を
得た。

エタノールから再結晶後、融点１７３１７５℃の１・６
−ジメチル−３−〔Ｎ−（３・３−ジフエニループロピ
ル）一カルバモイル〕４−オキソ〜１・６・７・８−テ
トラヒドロ４Ｈ−ビリド（１・２ａ）ピリミジンを得た
。元素分析値：計算値：Ｃ７５．ｌ５％ Ｈ７．Ｏ４％ ＮｌＯ．ｌｌ％ 実測値：Ｃ７４．９２％ Ｈ６．９６％ Ｎ９．８４％ 実施例 １０ ４．４４ｆの１・６−ジメチル−３−カルボキシ４−オ
キソ一１・６・７・８−テトラヒドロ４Ｈ−ピリド（１
・２ａ）ピリミジンと３．１ｍ１のトリエチルアミンを
−１０℃のクロロホルムに溶解し、この溶液に２．１ｍ
１のクロル蟻酸エチルエステルと１．６７のＴｅｒｔ−
ブチルアミンをクロロホルムに溶解したものを加えた。

この反応混合物を−５℃ないし−１０℃の温度で攪拌し
、一晩冷蔵庫中に静置し、翌日クロロホルム溶液を５％
重炭酸ナトリウム溶液と振とうし、水と振とうし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、Ｐ過して蒸発させた。エタノール
から再結晶して融点１７９−１８１℃の１・６−ジメチ
ル−３−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル）−４
−オキソ一１・６−７・８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリ
ド（「・２ａ）ピリミジンを得た。元素分析値： 計算値：Ｃ６４．９６％ Ｈ８．３６％ Ｎｌ５．ｌ５％ 実測値：Ｃ６４．６８％ Ｈ８、３２％ Ｎｌ５．４２％ 実施例 １１ ４．４４ｙの１・６−ジメチル−３−カルボキシ４−オ
キソ一１・６・７・８−テトラヒドロ４Ｈ−ピリド（１
．２ａ）ピリミジンと３．１ＴＩＩＩのトリエチルアミ
ンをクロロホルムに溶解し、この溶液に−１０℃で２．
１ｍ１のクロル蟻酸エチルエステルと２．７７のβ−フ
エニルエチルアミンを加えた。

この反応混合物を１時間−５℃ないし−１０℃の温度で
攪拌し、次いで一晩冷蔵庫中で静置した。翌田このクロ
ロホルム溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液と振とうし、
次いで水と振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｐ過し
、蒸発させた。２．１７の黄色結晶が得られた。

エタノールから再結晶後、融点１４１−１４３℃の１・
６−ジメチル−３−〔Ｎ−（２−フエニルエチル）一カ
ルバモイル〕−４−オキソ一１・６・７・８−テトラヒ
トロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンが得られた
。元素分析値： 計算値：Ｃ７Ｏ．ｌ３％ Ｈ７．ｌ２％ Ｎｌ２．９ｌ％ 実測値：Ｃ６９．８３％ Ｈ６．９６％ Ｎｌ２．７４％ 実施例 １２ 出発化合物として（ハ）−１・６−ジメチル−３カルバ
モイル一４−オキソ一６・７・８・９−テトラヒトロー
４Ｈ−ピリド（１・２ｂ）ピリミジニウムメチルサルフ
エート〔（α）賃＝−５９ジ（Ｃ一２、メタノール）〕
を使用した以外は実施例２に記載した方法に従つて（イ
）−１・６−ジメチル３−カルバモイル−４−オキソ一
１・６・７・８テトラヒトロー４Ｈ−ピリド（１・２ａ
）ピリミジンを得た。

融点１７１−１７３℃。〔（α）賃＝＋７１を（Ｃ＝２
、メタノール）〕。元素分析値： 計算値：Ｃ５９．７ｌ％ Ｈ６．８３％ Ｎｌ８．９９％ 実湘値：Ｃ５９．６９％ Ｈ６．７８％ Ｎｌ９．Ｏ４％ 実施例 １３ 出発化合物として（ト）−１・６−ジメチル−３−カル
バモイル−４−オキソ一６・７・８・９〜テトラヒトロ
ー４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジンメトサルフエー
ト〔（α）背＝＋５８．５ミ（Ｃ＝２、メタノール）〕
を使用した以外は実施例２の方法に従い、（へ）−１・
６−ジメチル−３−カルバモイル−４−オキソ一１・６
・７・８−テトラヒドロ４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリ
ミジンを得た。

〔（α）Ｒ−ー７０２、メタノール〕。元素分析値： 計算値：Ｃ５９．７ｌ％ Ｈ６．８３％ Ｎｌ８．９９％ 実測値：Ｃ５９．８５％ Ｈ６．９Ｏ％ Ｎｌ８．９２％ 実施例 １４ ０．１ｔカプセル カプセル５０００個分の組成 Ａ ３−カルバモイル−１・６−ジメ チル−４−オキソ一１・６・７・ ８−テトラヒトロー４Ｈ−ピリド （１・２ａ）ビリミジン（ＣＨ ｌＯ５） 方法 成分ａとｂの粉末混合物を適当な練合機 （Ｋｎｅａｄｉｎｇ−ＭｉＸｉＩｌｇｍａｃｈｉｎｅ）
中で成分ｃないしｆの溶液で湿めらせ、０．３１１ｔ１
！ｔメツシユのスクリーンを通して顆粒化し、４０℃で
乾燥した。

このようにして得られた顆粒を０，１５１１メツシユの
スクリーンを通して再度顆粒化した。これを成分ｇない
しｉの均一粉末混合物と混合して適当な充填機中で硬ゼ
ラチンカブセルに充填した。１個のカプセル重量は０．
１３３ｙであつた。

出来上がつたカプセルを通常どおりに包装した。実施例
１５ ０．１７錠剤、被覆丸剤、糖剤 錠剤５０００個分の組成 実施例１４参照 方法 実施例１４に従つて製造した顆粒を適当な打錠機中で打
錠した。

１個の錠剤重量は０．１３３ｔであつた。

出来上がつた錠剤をフイルム被覆し、あるいは砂糖の層
で被覆して糖剤とした。実施例 １６ 長時間作用の被覆丸剤の０，４ｒ錠剤 錠剤１０００個分の組成 方法 活性成分と結晶セルロースの混合物をエウドラギトラツ
クのプロパノール溶液で通常どおり顆粒化した。

ばれいしよでんぷん、タルクおよびステアリン酸マグネ
シウムの均一粉末混合物を上記顆粒化し乾燥し再顆粒化
した生成物と混合し高圧下に重量０．６３７の錠剤にし
た。得られた錠剤をフイルムまたは砂糖の層で常法どお
り被覆した。実施例 １７５０η注射剤 アンブル１００００本分の組成 蒸留水で全量１００００ｄとする。

方法 注射の目的に達した容器中に上記組成の溶液を常法どお
り調製した。

窒素下に１．１Ｃ７７１のアンブルにほとんど等張なか
つ等水性の溶液を充填した。１２０℃で３０分滅菌した
。

実施例 １８ ０．１５７坐薬 方法 融解した坐薬塊を約６０ｙの無水の硫酸ナトリウムで乾
燥した。

活性成分をＰ過済みの坐薬塊と温まるまでホモジナイズ
した。適当な機械で坐薬を形成し、常法どおり包装した
。坐薬塊としてはカカオ脂または合成基材物質が使用で
きる。実施例 １９２％軟膏 １０００７軟膏用組成 方法 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルをグリセリンに溶解した。

膨潤されたメチルセルロースとホモジナイズし、活性成
分と香料エツセンスを溶解した。出来上がつた生成物を
水で１０００ｙとし、常法どおり密閉タンクまたはチユ
ーブに充填した。実施例 ２０ 組合せ坐薬１０００個分の組成 方法 練合機中で活性成分をバルビツール酸ジエチルとホモジ
ナイズした。

この塊をルーテイーンおよびニコチン酸アミドとホモジ
ナイズし、その後、上記坐薬塊の少量ずつとホモジナイ
ズし、融解して無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。適当
な機械で重量２ｆずつの坐薬をつくつた。実施例 ２１ 錠剤、被覆丸剤、糖剤 錠剤、被覆丸剤、糖剤１０００個分の組成方法 活性成分とインドメサシンを結晶セルロースおよびポリ
ビニルピロリドンと混合し、０．１５１１メツシユスク
リーンに通した。

コロイド状珪酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウ
ムの微細粉末混合物と混合後、生成物を直接に重量０．
１０７ｔずつの錠剤に打錠した。注 上記各実施例に従つて、ＣＨ−１０５と組合せて他の活
性物質、たとえばアルカロイドタイプの鎮痛剤、ジオー
ン、コデインを同様の方法で錠剤に仕上げることもでき
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ＾１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＾３が水素
   、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ジ
   フェニル低級アルキル、Ｒ＾４は水素であるか、または
   Ｒ＾３とＲ＾４が結合してＮとともにピペリジン環を形
   成しているラセミまたは光学活性化合物。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつて、Ｒ
   がメチルであり、Ｒ＾１が水素またはメチルであり、Ｒ
   ＾３が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アセチル、ブト
   キシカルボニルメチル、フェニル、フェニルエチル、ジ
   フェニルプロピルからなる群から選ばれる基である化合
   物。 ３ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつて（±
   ）１・６−ジメチル−３−カルバモイル−４−オキソ−
   １・６・７・８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド（１・２
   ａ）ピリミジン、（＋）１・６−ジメチル−３−カルバ
   モイル−４−オキソ−１・６・７・８−テトラヒドロ−
   ４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミジン、（−）１・６−
   ジメチル−３−カルバモイル−４−オキソ−１・６・７
   ・８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド（１・２ａ）ピリミ
   ジンからなる群から選ばれる化合物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ＾１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＾３が水素
   、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ジ
   フェニル低級アルキル、Ｒ＾４は水素であるか、または
   Ｒ＾３とＲ＾４が結合してＮとともにピペリジン環を形
   成しているラセミまたは光学活性化合物の製法であつて
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４が前記と同じ
   であり、Ｘ＾■がアニオンであるラセミまたは光学活
   性化合物を非プロトン性溶媒中または溶媒なしに有機塩
   基、無機塩基、あるいは無機塩基の塩と反応させること
   からなる方法。 ５ 特許請求の範囲第４項に記載の方法であつて、反応
   を０〜２００℃の温度で行なう方法。 ６ 特許請求の範囲第４項に記載の方法であつて、非
   プロトン性溶媒として芳香族炭化水素を使用する方法。
   ７ 特許請求の範囲第４項に記載の方法であつて、有機
   塩基としてトリ低級アルキルアミンまたはピリジンを使
   用する方法。 ８ 特許請求の範囲第４項に記載の方法であつて、無機
   塩基としてアルカリ金属の重炭酸塩または酢酸塩を使用
   する方法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ＾１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＾３が水素
   、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ジ
   フェニル低級アルキル、Ｒ＾４は水素であるか、または
   Ｒ＾３とＲ＾４が結合してＮとともにピペリジン環を形
   成しているラセミまたは光学活性化合物の製法であつて
   、一般式▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４が前記と同じ
   であり、Ｘ＾■がアニオンであるラセミまたは光学活性
   化合物を水または低級アルコール溶媒中で有機塩基、無
   機塩基または無機塩基の基と反応させ、それによつて生
   成する一般式▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされ、式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４が前記と
   同じであり、Ｙはヒドロキシまたは低級アルコキシであ
   る化合物のＹをＨＹとして脱離することからなる方法。 １０ 特許請求の範囲第９項に記載の方法であつて、反
   応を０〜２００℃の温度で行なう方法。 １１ 特許請求の範囲第９項に記載の方法であつて、無
   機塩基としてアンモニウムまたはアルカリ金属の水酸化
   物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩
   を使用する方法。 １２ 特許請求の範囲第９項に記載の方法であつて、
   有機塩基として低級アルキルアミン、ピリジン、または
   ピペリジンを使用する方法。 １３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされ、式中 Ｒが低級アルキルであり、 Ｒ＾１が水素または低級アルキルであり、 Ｒ＾３が水
   素、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、
   ジフェニル低級アルキル、Ｒ＾４は水素であるか、また
   はＲ＾３とＲ＾４が結合してＮとともにピペリジン環を
   形成している、ラセミまたは光学活性化合物の製法で
   あつて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼IV で表わされ、Ｒ、Ｒ＾１が前記と同じであるラセミまた
   は光学活性化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で表わされ、Ｒ＾３、Ｒ＾４が前記と同じであるラセミ
   または光学活性化合物と反応させることからなる方法。 １４ 特許請求の範囲第１３項に記載の方法であつて、
   式IVのラセミまたは光学活性化合物を塩素化炭化水素溶
   媒またはエーテル類に溶解し、低級アルキルアミンを加
   え、−３０〜５０℃の温度で酸ハロゲン化物を加え、さ
   らに塩素化炭化水素またはエーテル類中で、一般式Ｖ（
   式中Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の通りである）のラセミ
   または光学活性アミンを加えることからなる方法。 １５ 特許請求の範囲第１３項に記載の方法であつて、
   一般式IV（式中Ｒ、Ｒ＾１、前記の通り）のラセミまた
   は光学活性化合物を一般式Ｖ（式中Ｒ＾３、Ｒ＾４は前
   記の通り）のラセミまたは光学活性アミンと水結合剤の
   存在下に反応させる方法。 １６ 特許請求の範囲第１５項に記載の方法であつて、
   水結合剤としてカルボジイミドを使用する方法。