JPS5914463B2 - 新規なモルホリノ化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なモルホリン化合物、その製法及びこの化
合物の口腔、特に歯の表面の治療、歯垢の防止や除去へ
の利用のための組成物に関連している。

この発明による新規モルホリン誘導体は次の一般式：で
表わされる。

（式中Ｒ１はモルホリン環の２又は３位にあり炭素数６
〜１６の直鎖又は枝鎖アルキル、Ｒ２は水酸基で置換さ
れた炭素数２〜１０の直鎖又は枝鎖アルキル、Ｒ，及び
Ｒ２の炭素数の合計は１０〜２０である。）上述の式１
の化合物を溶液又は組成物の形で歯の表面に適用すると
、歯垢の形成を防止し、既に出来た歯垢を除去する能力
を持つので口腔衛生の保持に有効な性質を有する。

この理由から、新化合物は特にむし歯、歯肉炎、歯周炎
を予防する。この化合物は著しい抗菌作用は示さない。
抗菌作用力ての程度であることは口腔内及び腸管内の正
常な細菌状態の保持に関して重要である。本発明の新規
な化合物は式 を有するモルホリン誘導体をアルキル化剤と反応せしめ
てアルキル化することによつて製造できる。

（式中Ｒ，，Ｒ２は上述で明白なもの。Ｘはハロゲン又
は有機スルホン酸エステル、又はＲ２に存在するヒドロ
キシ基といつしよにＸはエチレンオキシド、置換エチレ
ンオキシド、トリメチレンオキシドまたは置換トリメチ
レンオキシドを形ノ成する。

）上述したように、本発明に従つた化合物は歯垢の防止
や既に歯の表面に形成された垢の除去に有効であるので
特に有用である。

この理由から発明に従う化合物は歯の表面を清潔に保ち
、従つてむし歯、歯肉炎、歯周炎の防止に有効な物質で
ある。むし歯及び歯周炎の発生は歯垢の一部、例えば歯
の表面上に通常形成される沈着物、を形成するいろいろ
な微生物の複雑な生物学的相互作用の結果であるらしい
。明らかに歯の損失の最も普通の原因である慢性歯周炎
は歯の支持組織の炎症過程であり、むし歯とほぼ同程度
流行している。むし歯及び歯周炎形成は共通の原因、す
なわち歯垢の形成に帰因する。垢は歯の表面への沈着物
であり、主として細菌と唾液成分を含んでいる。歯垢の
構造は初期の軟質状態から歯周炎と同様にむし歯の原因
となりうる硬質の水不溶性の垢へと変化する。口及び歯
の衛生を保持する努力で多種の物質が現在使用されてい
る。このような物質は練り歯磨、錠剤、口内洗浄剤等の
形で使用されている。多種類の化学的及び生物学的物質
が既に形成されている歯垢の除去又は歯垢の形成防止の
ために示されている。

しかしながら歯垢の機械的除去がこれまででも最も効果
的な方法であつた。他の方法による歯垢の防止としては
異なつた型の抗生物質、化学療法剤、殺菌剤、弗素化合
物、有機リン酸酵素、キレート形成剤、乳化剤等の使用
が示されている。このような物質の例としてはペニシリ
ン（抗生物質）、クロロヘキシジン及び８−ヒドロキシ
キノリン（殺菌剤）、エチレンジアミン四酢酸（キレー
ト形成剤）、弗化ナトリウム（菌エナメル強化）がある
。前述の物質のあるものはほとんど効果を示さない。

他に消毒剤及び抗生物質のあるものは確かに有効である
が、しばしば除去される状況よりも悪いと思われる副作
用を起こす。現在、歯垢の原因は極めて複雑な性質であ
るのは明白であり、その化学的除去には特異性の高い化
学構造の化合物を使用する必要がある。

この目的に有効であるには、化合物は抗菌作用が弱く、
毒性が極めて低く、歯のエナメルの変色のような望まし
くない副作用のないという性質を有しなければならない
。本発明に従つた化合物は広い範囲の毒物及び催奇形性
試験にかけられ、その毒性及び抗菌作用は低く、口腔内
の通常の微生物叢を乱さないことが明らかになつている
。

化合物は僅かな抗炎症作用を示すが、催奇形性の副作用
は今回の発明の化合物には見い出されていない。本発明
に従つた化合物を徹底的なＩｎｖｉｔｒＯ及びＩｎｖｉ
ｖＯ試験に提供し、これまで臨床的に使用されている物
質を基準にして比較した。

ＩｎｖｉｔｒＯ試験は抜去した菌を用いて人造口で行な
つた。人造口垢除去作用は専門に製造された人造口で研
究した、この人造口はピグマン（Ｐｉｇｍａｎ）らによ
つてＪ．ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．３ｌ，６２７，ｌ９５２に
初めて報告され、その後ネイラ一（ＮａｙｌＯｒ）ら（
例、６Ｄｅｎｔａ１Ｐ１ａｑｕｅ″，１９６９）によつ
て一部変更された。

実験に使用した装置は後の図１に参照として詳細に記述
してある。

それは数個の管Ｃ，Ｃｌ，Ｃ２，Ｃ３を接続する導入開
口部を備えた被覆したガラスの箱から出来ている。１ツ
又は２ツの抜去した人間の歯を図１Ｂに示すようなガラ
ス管に固定して箱の中に入れる。

嬬動式ポンプを用いて栄養剤Ｃ１細菌（ストレフトコッ
カス ミユータンス）（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｍ
ｕｔａｎｓ）Ｃ２ｓ無菌唾液Ｃ３をゆつくり流して混合
室に供給し、そこから混合物が菌の表面に落下する。菌
を置いてある箱の内部は管Ｄを通して二酸化炭素及び窒
素を流すことによつて僅かに過圧に保持している。容器
内の温度は、箱の被覆内に水を循環させることによつて
３５℃で一定に保たれている。試験を容易にするため、
同様の装置を数個連続して接続することが可能である。
３〜４日の期間後、箱の中に入れた歯は表面に垢の沈着
を示していた。

この垢の沈着物は唾液成分、細胞質破片、細菌から出来
ている。試験の開始からある間隔で固定した歯を取り外
すこと及び異なつた物質で歯を処理することによつて、
その物質が垢の形成を防止する能力、すなわちその化合
物の垢防止作用を評価することが可能である。本発明に
従つた化合物は上述したように試験して、クロロヘキシ
ジンのような殺菌薬で得られるものよりかなり強い著し
い垢防止作用を示した。クロロヘキシジンは消毒作用を
有するが、連続使ノ用によつて歯の表面の変色及び細菌
耐性の発達のような他の望ましくない作用も有する。

本発明の化合物で得られた試験結果は唾液、栄養培地て
細菌の添加で、一田こ２回歯の表面を処理した場合、１
４日後でさえ垢は形成されないことを示している。図２
は図１に示した装置で１４日間処理、す＊なわち唾液、
栄養培地、細菌を連続的に滴加し、試験する歯を一日２
回、それぞれ４％弗化ナトリウム水溶液、生理食塩水、
本発明に従つた化合物１０の１％溶液で処理した後に得
られた典型的な結果を示している。

図２かられかるように、本発明の化合物１０で処理した
歯は垢形成は完全に抑制されているのに、４０！）沸化
ナトリウム水溶液及び生理食塩水で処理した歯は多くの
垢沈着を示している。＊１％の庶糖を含有するストレプ
トコツカスプロス（ＪＯｒｄａｎ，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌ
ｄａｎｄＢＯｗ−１ｅｒ，Ｊ．０ｆＤｅｎｔａ１Ｒｅｓ
．３９，１１６−１２３による）。ＩｎｖｉｖＯ試験 ＩｎｖｉｖＯ試験には実験動物として犬が適している（
エゲルベルグ（Ｅｇｅｌｂｅｒｇ）：０ｄ０ｎｔ．Ｒｅ
ｖｙ胆，３１〜４１，１９６５）。

試験は犬に１４日間固い餌といくつかの歯清浄剤を与え
て行なつた、その結果犬は極めて良好な状態の歯、すな
わちむし歯を除いて清潔な歯を有している。

上述の処理を行なつた後、試験を始める。

今度は垢の形成に都合の良い状況をつくるため、犬には
軟らかい餌を与え、歯清浄は除いた。歯に本発明に従つ
た化合物、例えば化合物１０及びその他のもの、を塗り
、他の時点で生理食塩水を塗ることによつて、垢防止の
程度を観察した。垢形成を調べるもう一つの方法は歯離
襄中の歯銀液の増加を定量的に評価することである。

垢形成は歯鍜液の分泌を増加させる（例、アツトストロ
ーム（ＡｔｔｓｔｒＯｍ）ら：Ｊ．ｐｅｒｉＯｄＯｎｔ
．Ｒｅｓ．２Ｐｒｅｐｒｉｎｔｌ９７ｌ）。これらの実
験から得られた結果を図３に図示する。図３かられかる
ように、本発明に従つた化合物１０で偽薬実験との比較
から歯銀液の本質的な減少が示された。化合物の効果は
上述の方法に従い４週間一日２回犬の歯の表面に塗るこ
とで調べた。

対照群の犬は生理食塩水で同様に処理した。処理期間終
了後歯の状態を視覚と定量的評価すると化合物１０で処
理した歯が対照の歯より垢形成が著しく低いことが示さ
れた（図２参照）。本発明に従つた化合物の極めて著し
い垢減少作用の原因は完全には解明されていないが、新
化合物が歯の表面への表面張力を低くして歯表面への垢
の結合を低下させる性質があると考えられている。

しかしながら、本発明は得られた効果はいかなる説明に
も制限されない。更に本発明に従つた化合物のいくつか
は他の物より大きな効果を有し、これは効果の少ない化
合物がより効果の高い化合物よりも歯表面からより容易
に離れやすいという事実によるらしいと推定されている
。化合物の効果の評価は一日２回の化合物の適応に基ず
いており、これは朝晩歯をみがくという通常行なわれて
いる歯の清浄頻度に相当すると考えられる。使用目的へ
本発明の化合物を利用するのに重要なもうひとつの要因
は水への溶解度である。ある化合物は他の物よりもよく
溶け、重量で約１パーセントか又はそれを越す溶解度を
有する化合物を使用するのが良好である。本発明に従つ
た新化合物は塩酸塩又は弗化水素酸塩の形で調整して試
験する。

又、塩基それ自体又は他の医薬に適した塩を使用するこ
とも出来るが、歯及び口腔の清浄のために普通に使われ
ている組成で使用するのが良好である。塩は既知の方法
そのもので塩基から製造することが出来る。適した塩と
してはマレイン酸、リンゴ酸、コハク酸の塩も含む。本
発明に従つた化合物を添加物の形で使用出来る良好な組
成品としては練り歯磨、歯磨粉、口内うがい剤、口内噴
霧剤、チユーインガム、錠剤等がある。

このような生成物のうち本発明に従つた化合物を全組成
の重量で計算してＯ．１から５％の濃度で使用出来て、
弗化ナトリウム、６−ｎ−アミル−ｍ−クレゾール、２
，４−ジクロロベンジルアルコールのような他の医薬品
と一緒に使用することも出来る。本発明を次の実施例で
更に明示する。

製造例 １ ３−（４−プロピルーヘプチル）モルホリン９６％エタ
ノ一ル２００ｄに６−プロピル−２ベンジルアミノ−１
−ノナノ一ル４６．６グラム（０．１６モル）及びエチ
レンオキサイド１１グラム（０．２０モル）を溶かしオ
ートクレーブ中１００℃で３時間注意深く撹拌し、反応
混合物を蒸留するとＧＬ（単一の物質すなわちＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−６−プロピル−２−べンジルア
ミノ−１−ノナノ一ルが５７グラム（１００％）得られ
る。

上述の５７グラムを７０％（ｗ／／ｗ）硫酸４５０ｍｌ
に溶かし、ガラス製オートクレーブ中１４０〜１５０℃
で１５時間保つ。反応混合物を過剰の４０％水酸化ナト
リウムに混合し、ジエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留するとＮ−べ
ンジル−３ー（４−プロピルーヘプチル）モルホリン、
沸点１６３〜１６５°Ｃ／０．０１ｍｍＨ９、が４９．
７グラム（９３％）の収率で得られる。この物質（４９
．７グラム）と１０パーセント（重量／重量）パラジウ
ムー炭素３グラムを９６％エタノ一ル中で、鋼鉄性オー
トクレーブ中１００℃、水素１００気圧で１２時間水素
添加を行なう従来通りの方法で３ー（４−プロピルーヘ
プチル）モルホリン、沸点７６〜７８°Ｃ／Ｏ．Ｏ１ｍ
ｍＨ９、が３４．２グラム９６％）の収率で得られる。
得られた塩基をエーテルに溶かし、エタノ一ル性塩酸で
塩酸塩を沈殿させ、再結晶を行なうと１１８〜１１９℃
の沸点を有する結晶が得られる。実施例 １ ３−（４−プロピルーヘプチル）−４−（５−ヒドロキ
シペンチル）モルホリン３−（４−プロピルーヘプチル
）モルホリン８．０グラム（０．Ｏ３５モル）、トリエ
チルアミン４グラム、グルタル酸モノメチルエステルク
ロライド５．８グラム、べンゼン１００ｍｌの混合物を
３時間煮沸する。

冷却後生成したトリエチルアミン塩酸塩を淵過して除去
し、べンゼン溶液をエーテル５００ｄ中の水素化リチウ
ムアルミニウム１２グラムと直接混合し、反応混合物を
８時間煮沸し、水及び水酸化ナトリウムをゆつくり加え
て分解する。沈殿は淵過で除いた。エーテル溶液を乾燥
し、残留物を蒸留する。１４４〜１４６℃／Ｏ．Ｏ１ｍ
ｍＨｇ；収量９．８グラム（８９％）。

得られた塩基はエーテルに溶かし、エタノ一ル性塩酸で
塩酸塩を沈殿させる。酢酸エチル／エーテルから再結晶
後、融点は５９〜６０℃である。同様にして下記化合物
を得た〇 実施例 ２−９ 実施例１で述べた過程に従つて、下の表１中の化合物を
生成した。

実施例 １０ ３−（４−プロピルーヘプチル）−４−（３ヒドロキシ
ブロピル）モルホリン３−（４−プロピルーヘプチル）
モルホリン２２．７グラム（０．１モル）、トリメチレ
ンオキうド６．４グラム（０．１１モル）、９６％エタ
ノ一ノｌ１５０ｍｌの混合物をオートクレーブ中１５０
〜２００℃で１５時間保つ。

反応混合物を蒸留すイと３−（４−プロピルーヘプチル
）−４−（３ヒドロキシプロピル）モルホリン、沸点１
２２ー１２４°Ｃ／０．０１７１ＬｍＨ９，２４．６９
（８６％）１得られる。実施例 １１ ２−オクチル−４−（５−ヒドロキシペンチル）モルホ
リン２−オクチルモルホリン２０．０グラム（０．１モ
ル），５−クロロペンタノ一ル１３グラム（０．１モル
），トリエチルアミン１２グラムをトルエン１５０ｍｌ
に溶かし、オートクレーブ中１４０〜１５０℃で１２時
間保つ。

冷却後、有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸留
し、塩基を１２８〜１３『Ｃ／Ｏ．０１ｍ１ｌＨｇで蒸
留する；収量：２２．Ｏグラム（７７％）。得られた塩
基をエーテルに溶かしエタノ一ル性塩酸で塩酸塩を沈殿
させる。

酢酸エチル／エーテルで再結晶すると融点は１２２〜１
２３℃である。を錠剤にして、実施例２の化合物を１％
と実施例１０の化合物を１％含有し錠剤１０００個製造
する。実施例 １５

【図面の簡単な説明】

図１はＩｎｖｉｔｒＯ試験に使用した人造口の装置を示
す部分断面図である。 本体は二重のガラス箱であり、上部には栄養剤Ｃ１）細
菌ＳｔｒｅｐＯｃＯｃｃｕｓｍｕｔａｎｓｃ２）無菌唾
液Ｃ３を流入する管が開口している。 箱の内部は管Ｄから二酸化炭素及び窒素ガスを流して僅
かな過圧状態に保もち、又、被覆内へ水を循環して容器
内の温度は３５℃に保もつ。管Ｃｌ，Ｃ２，Ｃ３から流
入した各液は混合室で混合し、その混合液をＢのような
ガラス管に固定した試料の歯の上に滴下する、図２は図
１の装置で１４日間反応させた後の歯の状態を示す外観
図である。本発明の化合物９で処理した歯は垢形成が完
全に抑制されているが、４（：ｆ）弗化ナトリウム水溶
液及び生理食塩水で処理した歯には垢の沈着が認められ
る、図３は本発明の化合物９と偽薬を犬の歯に塗布した
時の歯銀嚢中の歯銀液の定量的比較を示す棒グラフであ
る。 偽薬（生理食塩水）を塗布したものは歯鍜液が増加する
が、化合物９を塗布したものは歯鍜液の分泌は増加しな
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の新規なモノホリノ化合物及びその医薬に適した塩。 （式中Ｒ＿１はモルホリン環の２又は３位にあり、炭素
   数６〜１６の直鎖又は枝鎖アルキル、Ｒ＿２はヒドロキ
   シ基で置換された炭素数２〜１０の直鎖又は枝鎖アルキ
   ル、Ｒ＿１及びＲ＿２の炭素数の合計は１０〜２０であ
   る。 ）２ ３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２５−
   ヒドロキシエチル）モルホリンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物及びその医薬に適した塩（式中Ｒ＿１は
   モルホリン環の２位又は３位にあり、炭素数６−１６の
   直鎖又は枝鎖アルキル；Ｒ＿２はヒドロキシ基で置換さ
   れた炭素２−１０の直鎖又は枝鎖アルキル；Ｒ＿２とＲ
   ＿２の炭素数の合計は１０〜２０である。 ）の化合物よりなる口腔用組成物。４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼II を有するモルホリン誘導体をアルキル化剤Ｒ＾２ＸIII と反応せしめてアルキル化する（上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２
   は下記のとおりであり、Ｘはハロゲン、有機スルホン酸
   エステルであるか、あるいはＸはＲ＿２に存在するヒド
   ロキシ基といつしよになつて、エチレンオキシド、置換
   エチレンオキシド、トリメチレンオキシドまたは置換ト
   リメチレンオキシドを形成する）ことを特徴とする一般
   式：▲数式、化学式、表等があります▼ I を有するモルホリン化合物及びその医薬に適した塩の製
   法。 （式中Ｒ＿１はモルホリン環の２又は３位にあり、炭素
   数６−１６の直鎖又は枝鎖アルキル；Ｒ＿２はヒドロキ
   シ基で置換された炭素数２−１０の直鎖又は枝鎖アルキ
   ル；Ｒ＿１とＲ＿２の炭素数の合計は１０〜２０である
   。