JPS591458A - ベンズヒドリルスルフイニルアセトヒドロキサム酸誘導体、その製造方法およびこの誘導体を有効成分とする中枢神経系治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は工業生成物としてベンズヒドリルスル・フィニ
ルアセトヒドロキサム酸の群に属し且つベンズヒドリル
基の１フエニル基に・少なくとも１個ハロゲン基、例え
ばＦＳＯｚ、Ｂｒまたは（３Ｆ８を有する新規な誘導体
に関するものである。また、本発明は該新規な生成物を
製造する方法および治療学士の、特に中枢神経系ｆ　Ｏ
ＮＳ　）に対する活性物質としてのががる生成物の使用
に関するものである。

米国特許第４０６６６８６号明細書に既に次式＝（式中
のｎは１．２または８を示す）で表わされル幾つかのベ
ンズヒドリルスルフィニル−ヒドロキサム酸が開示され
ている。また、式ｌ。の生成物はＯＮＳに作用する物質
として知られている。実際、ベンズヒドリルスルフィニ
ルアセトヒドロキサム酸（上記米国特許明細書の実施例
１；コード番号１０ＲＬ　４００２８参照）は優れた精
神病に関・すル薬剤であり、且つベンズヒドリルスルフ
イエ１ルブロビオンヒドロキサム酸（上記米国特許の実
施例６．コード番号：　ＯＲＬ　４０２６０参照）およ
びベンズヒドリルスルフィニルブチロヒドロキサム酸（
上記米国特許の実施例９・フード番号＝ＯＲＬ　４０２
７８参照）は鎮静剤物質であることが知られている。

上記精神病に関する薬剤、ベンズヒドリルスルフィニル
アセトヒドロキサム酸は如何なる反攻型特性をも有しな
いが、下記１式のハロゲノ誘導体は精神病に閃する薬剤
として有用な物質＋ｉ＋であり且つ反攻型特性（１１）
を有することを予期せずして見出した。

本発明のベンズヒドリルスルフィニルアセトヒドロキサ
ム酸の新規誘導体は、次の一般式；・（式中）ｘ、はＦ
、Ｏｌ、ＢｒまたはＣｒ２、およびＸ、はＨｓ　Ｆ　％
　０１　％　ＢｒまたはＣｒ８でありＸｏと同じかまた
は異なるものとすることができる）で表ワサレるハロゲ
ノ−ベンズヒドリルスルフィニルアセトヒドロキサム酸
から成る群から選ぶこと？特徴とする。

本発明の化合物はこの構造式中のバラ位にＸ０基、同じ
くバラ位にＸ、　−Ｈまたはｘｏなる基を有するのが好
ましい。かかる化合物において、特ニ上述の化合物を４
−クロロ、４−フルオロ、４□４′−ジクロロおよび４
．４′−ジフルオロ誘導体とすることができる。治療学
士の観点から最も興味ある生成物は４．４′−ジフルオ
ロ−ベンズヒドリルスルフィニルアセトヒドロキサム酸
である。

実例を用い下記の第１ｆｉにより、本発明の生成１物（
例１〜８）の若干例と上記米国特許＋Ａｌ〜Ａ８）の既
知同族体を示す。

神経精神薬理学的見地から、本発明のハロゲン誘導体は
精神病に関する薬剤である。ＯＲＬ　４υｆ）２８（化
合物Ａｌ）と同様に、かかる誘導体はマ・・ウスの自発
の固有運動性を増大し、囲いに対する１習慣性と酸素欠
乏の攻′ｓ（ｈｙｐｏｘｉａ　ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ　
）により固有運動性が減じたマウスの運動神経の回復３
増進する。他方、ＯＲＬ　４　Ｃ１２６０ｉ化合物Ａ２
）およびＯＲＬ　４　ｏ　２７８　（化合物Ａ８）は、
マウスの自発の固有運動性を減じ且つ固有運動性が減じ
たマウスの運動神経活動度の如何なる回復をももたらさ
ない。本発明のハロゲノ誘導体と精神病に関する薬剤＋
ＡＩ　）との主な違いは、該ハロゲノ誘導体が反攻型特
性を有し、一方既知生成物はかかる特性を有しないこと
にある。

第　　１　　表 上記反攻撃特性を評価するために行なった比較試験を以
下要約して述べる。

この方法は次の如くである： 不透明な隔壁により隔離した篭の各半部に８Ｍ間入れた
ままにした後、８匹の雄のマウス（４個の′４＆／生成
物／投与置）のグループに、試験すべき生成物を腹腔的
経由によりアラビアゴムの水溶液の懸濁液状態で与え、
一方この対照動物（６個の篭）にアラビアゴムの水溶液
だけを与える。８０分後、同じ篭の２グループを不透明
な隔壁を取り除くことにより一緒にし、１０分間に発生
する交戦回数を記録する。第２表に示す結果は、マウス
を興奮させる２５６〜／に９の投与量でさえ１式のハロ
ゲノ誘導体は対照動物に対し交戦回数を減することから
、該誘導体によりグループ間の攻撃性が抑制され、一方
対照の精神病に関する薬剤Ａ１はかかる抑制がなされな
いことを示している。

第　　２　　表 本発明においては、中枢神経系治療剤が活性成分として
１式の化合物を少なくとも１種生理学的に受は入れられ
る賦形剤と一緒に含むことを特徴とする該中枢神経系治
療剤を推奨する。活性成分を製薬上有効投与量で使用す
ることは勿論である。

本発明のハロゲノ誘導体は、従来の反応メカニズズムの
適用によりそれ自体既知の方法に従って製造することが
できる。

推奨する方法は連続的に ａ）次式： （式中のＸおよびＸ、は前記のものと同じもの、および
Ｒは０．−０．−アルキル基を示す）で表わされるハロ
ゲノベンズヒＶリルチオ酢酸アルキルをヒドロキシルア
ミンと化学ｍｓ的分装で、Ｈａ。

ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下アルコールＲＯＨを式中
のＲは前記のものと同じものを示す）中にて反応させて
次式＝ （式中のＸｏおよびＸ２は前記のものと同じものを示す
）で表わされる対応するハロゲノ−ベンズヒドリルチオ
アセトヒドロキサム酸ヲ得、ｂ）このようにして得た上
記酸（８）を、酢酸中４５′Ｃ以下の温度で１１０〜１
８０容撤（即ち、約８２〜約４０重社％の過酸化水素を
含む水性組成物）におけるＨ２Ｃ，により酸化処理に供
することから成る。

次に本発明を実施例に基づき説明する。

製造例１ （例ＩＩコード番号；　ＯＲＬ　４０９４１　）ａ）　
４　、４’−ジフルオロベンズヒドリルチオア１４１．
７ノ（０，０５モル）のジフルオロベンズヒドリルチオ
酢酸ｆｍ、Ｉ）、１１７〜１１８°Ｃ）を含む５ｏ−の
ジクロロエタン溶液を６−のメタノールと（１，５−の
濃硫酸で処理した。６時間還流した後、混合物を水洗し
、希炭酸水素塩で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させた
。

はホ４．４’−ジフルオロペンズヒＦ　ＩＪルチオ酢酸
メチルから成る油状残分を２０”Ｃで一晩、２．８９　
（０，Ｉ　Ａｔｇ　ｌのナトリウム、８．５９１０．０
５モル）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびｌ
　（ｌ　ｏｍの無水メタルールから成る溶液で処理した
。

混合物を蒸発させて真空乾燥し、ついでこれを２１０１
０−の水中に取引用、し、木炭に通して洲過し、８ＮＨ
Ｏｌで酸性化し、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、
蒸発させ、然る後この蒸発残分を石油エーテルがら晶出
した。目的ヒドロキサム酸（ｍ、　ｐ、　−７５〜７６
”Ｃ）を８５％の収率で得た。

ｂ）　ＯＲＬ　４０９４１ １４．２９１０．０４６モル）の４　、４’−ジフルオ
ロベンズヒドリルチオアセトヒドロキサム酸を含む５０
−の酢酸を、１１０容置における４、４−の過酸化水素
で酸化した。酢酸を真空下で蒸発させ、ついで水中に取
り出し水分を除去し、水洗した。メタノール−水（５０
：　５０　）　Ｖ／ｖ混合液中で晶出させることにより
、ＯＲＬ４ｏ９４１（ｍ、ｐ、−９（１〜９１”Ｃ）を
全体で６０％の１１３２＊で得た。

製造例２ （例２；コード番号：　ＯＲＬ　４０９８８　Ａ　）４
．４′−ジフルオロベンズヒドリルチオ酢酸の代すに４
−クロロベンズヒドリルチオ酢酸（ｍ、　ｐ、　１０１
〜１０２”Ｃ）ヲ用いる他は製造例１に示す方法に従い
、（単離されてない）会−クロロベンズヒドリルチオ酢
酸メチルを得、■ついで４−クロロベンズヒドリルチオ
アセトヒト四キサム師′ｆｔＨ２Ｏ，で酸化することに
よりＯＲＩ。

４０９３８Ａを得た。

その神経精神薬理学的特性に関するＯＲＬ　４０９４１
（例１の生成物）で行なった試験結果を以下に要約して
示す。かかる試験において、ＯＲＬ　４．０９４１をア
ラビアゴムの水溶液の懸濁液状態にて腹腔的経由により
雄のマウスに２０ｗ＋７／／ｃｇの容置および雄のラッ
トに５　ｖｄｌｋｇの容置で投与した。

■−毒性 雄のマウスの腹腔的経由によるＯＲＬ　４０９４１のＬ
Ｄ　−０（実験動物を全く死に至らしめない鰻大Ｉｔ）
は５１２ｒｎ９／に９を越える置である。

１ｏ２ｉｈｍｙ／Ｊｃ９のＯＲＬ　４０９４１を腹腔的
経由により投与したマウスの８分の１が腹部けいれんを
起こし、呼吸が衰弱し、投与後４５分で鎮静状態となり
、投与後２４時間で死んだ。

−全体挙動と反応性 ８匹の動物のバッチを、投与前、ついで投与後１５分、
８０分、１時間、２時間、８時間および２４時間におい
て観察した。下記に観察結果を示す。

ｌ）マウス ２５６　ｍｇ／　”９　（７３投与置ニおイテ：０急激
な鎮静状態が０．２５時間、ついで興奮状態が８時間継
続 ０８時間の体温異常降下（−１，９°Ｃ）０運動光進症 ６４〜／に９の投与層において： ０急激な鎮静状態が０．２５時以内で継続１６■／に９
の投与層において： Ｏ急激な鎮静状態ｔ　０．２５時間内で継続１）２）ラ
ット １２８す／に９の投与層において； Ｏ投与後最初の１時間興奮状態 ０１〜８時間において接触に対する反応性の増大 ００．５時間呼吸の衰弱 ０３時間以上敗瞳 ８２ｒｎ９／に９の投与猷において； ＯＵ、５時間の鎮静状態 ００．５時間の呼吸衰弱 ■）マウス ６匹のマウスのバッチに、■または１６ｒｎ９／に９の
投与社でアポモルフインを皮下注射する８　＋１分前に
ＣＲＬ　４０９４１を投与した０ ０ＲＬ　４０９４１は、マウスにおいてアポモルフイン
により誘発された常開症、姿勢の鉛直化（ｖｅｒｔｉｏ
ａｌ土ＺａｔｉＯｎ　）および体温異常降下を変化させ
ないことが観察された。

２）ラット ＯＲＬ　４０９４１を、アポモルフイン０．５ｍｇ／　
ｋｇを皮下注射する８０分前に６匹のラットのバッチに
投与した。ＯＲＬ　４０９４１は特に１２８ｒｎ９／に
９の投与数で、ラットにおいてアポモルフインにより生
じた常開症期間を延長し、一方既知のＯＲＬ　４００２
８は２５６〜／に９の投与１ｉで、ラットにおいてアポ
モルフインにより誘発された常開症的挙動に変異を与え
ないことが観察された。

Ｂ−アンフェタミンとの相互作用 アンフェタミン（２１１１９／に９）３６匹のラットの
バッチに腹腔内経由によりＯＲＬ　４０９４１投与８０
分後に注射した。ＯＲＬ　４０９４１は特に１２８ｍ９
／に９の投与数で持続期間中アンフェタミン的常同症を
ポテンシャライズ（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｚｅ　）　Ｌ
、、一方ＯＲＬ　４００２８はｚ５ａｒｒｕｉ／に９の
投与鷺でアンフェタミンによる常開症的挙動に変異を与
えないことが観Ｉ・察された。

０−レセルピンとの相互作用 ２．５ｒｒｕｉ／に９のレセルピンの腹腔内注射の４時
ｆ！［後、６匹のマウスのバッチにＯＲＬ　４０９４１
を投与した。高投与１１ｆ１２８〜／に９）で、ＣＲＬ
　４０９４１はレセルピンにより誘発ぞれた下垂の強度
を極めて適度に減するが、異常温度低下に変化を与えな
かった。

Ｄ−オキソトレモリンとの相互作用 ＧＲＬ　４１３９４１を、０．５　ｒｎ９／に９のオキ
ソトレモリンを腹腔内注射する８０分前に６匹のマウス
のバッチに投与した。

ｌ一温度に対する作用 ＯＲＬ　４０９４１は、用いたすべての投与駄テ極めて
部分的にオキソトレモリンの異常温度低下誘発作用に対
抗するが、この著しく限定された拮抗作用はかかる投与
数では増大しない。

２−振せんに対する作用 ＯＲＬ　４０９４１はオキソトレモリンによる振せんを
実質的に変異させなかった。

８−末梢コリン性の症状に対する作用 ＯＲＬ　４０９４１はオキソトレモリンにより誘発され
た末梢コリン性の刺激の徴候を実質的に変化させること
はなかった。

Ｅ−フォー−ブレー）　（ｆＯｕｌ”−１ａｔｅ　）　
、　）ツタ試験に対する作用 試験を、ｌ（）匹のマウスのバッチに対し０ＲＬ４０９
４１の投与８（１分後に行なった。

ＯＲＬ　４０９４１はパッセージ・バニッシュ）　（ｐ
ａｓｓａｇｅｓ　ｐｕｎｉｓｈｅｄ　）　（７）数を増
大シナイことが観察された。ＯＲＬ　４０９４１は任意
大部分の運動神経の欠損をきたすことがなく、且つ前述
のＯＲＬ　４０　＋１２８とは異なり電気ショックの致
死効果およびけいれん毒を変えることがない。

ＯＲＬ　４　＋１９４１を投与して８０分後、マウス（
６匹／バッチ、対照１２匹）を活動度針（ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ　−ｍｅｔｅｒ　）　ニ置き、ココテコレらマウス
の固有連動性を８０分Ｍ記録した。

６４および２５６■／に９の投与１乙０ＲＬ４０９４１
がマウスの自発の固有運動性活動度を刺激することが観
察された。

Ｇ一種々の薬剤により阻害された幾つかの挙動１連動性 １８時間活動度計に滞在させた後、 マウス（６匹／投与嶽、対照１２匹） にＯＲＬ　４０９４１を投与した。これらのマウスを直
ちに夫々の囲に戻し、８０分後にこれらの活動度を８０
分間記録 した。

ＯＲＬ　４０９４１は６４および２５６　　３）ｒｎ９
／に９の投与針で、その囲に慣らされたマウスの活動度
の極めて明白な回復 をもたらした。投与針が低いと（４お よび６ｒｎ９／に９）、この効果は明りようではなくな
る。

２）低酸素攻撃により減じた固有運動性ＯＲＬ　４０９
４１を投与して８０分経過後、マウス＋１０匹／投与蹴
、対照 ２０匹）を急激な低酸素による（　ｈｙｐｏｂａｒ　）
酸素欠乏症にし〔９０秒で６００闘Ｈ９（即ち、約Ｈｘ
１ｏＰａ）の低圧に、 ついで４５秒の膨張〕、然る後活動度 計に置き、ここで該マウスの活動度を １０分間記録した。

ＯＲＬ　４０９４１は１６．６４　、特に２５６■／に
９の投与１乙固有運動性 が減圧下の囲いにおいて一層僅かの間 に低下したマウスの運動神経の優れた 回復をもたらすことが観察された。

８２　ｍｇ　／　ｋｇのガラミントリョードエ＋　レ−
）　（ｇａｌｌａｍｉｎｅ　ｔｒｉｉｏｄｏｅｔｈｙｌ
ａｔｅ　）の腹腔内投与８０分後に、１（１匹のマウス
のバッチにＯＲＬ　４１Ｊ　９４１を投与した。

ＯＲＬ　４０９４１は高投装置（２５６ｒｎ９／に９）
で、標準クラーレ様であるガラミントリョードエチレー
トにより引 き起こされた窒息性酸素欠乏症に続く けいれんの出現および死までの時間が 短くなった。

Ｈ−バルビタールとの相互作用 ＯＲＬ　４０９４１を投与して８０分経過径、１０匹の
マウスのバッチにバルビタール（２２０〜／に９）を腹
腔的注射した。

ＯＲＬ　４０９４１は６４および１２　ｓ　ｍｙ／Ｊｃ
９の投与針で、パルビタールにより誘発された睡眠時間
を明らかに減じた。

■−結論 ＯＲＬ　４０９４１は、既知の精神病に関する薬剤であ
るＯＲＬ　４００２８と同様に神経精神薬理学的性質を
有する。前者は後者とその反攻撃特性、および電気ショ
ックに対するその作用の点で異なる。

ＯＲＬ　４０９４１は経口投与による適用に関してＯＲ
Ｌ　４００２８に優る別の利点を有することが観察され
た；実際、ＯＲＬ　４　Ｃ１９４１は精神病に関する薬
剤としてラットおよび人においてＯＲＬ　４０　Ｕ　２
８よりも経口投与による効果が一層大きいことは明らか
である。

臨床上の観点から、ＯＲＬ”４　Ｕ　９４１はＯＲＬ・
４１＋　０２８の牛分の投与針で作用する。０ＲＬ４０
９４１を、特に過眠症および精神衰弱症の処置に２〜８
週間１日当り２〜８カプセルまたはタブレット（夫々５
０１＋１！７の活性成分を含む）の割合で経口投与する
場合、人において優れた結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式； （式中のＸｏはＦＳＯ／Ｘ１３ｒまたはＣｒ２、および
   Ｘ２はＨ，Ｆ、Ｏ／、ＢｒまたＧｅｔ　Ｃｒ８でありＸ
   □と同じかまたは異なるものとすることができる）で表
   わされるハロゲノ−ベンズヒドリルスルフィニルアセト
   ヒドロキサム酸から成る群から選ばれたベンズヒドリル
   スルフィニルアセトヒドロキサム酸誘導体。 ムＸ０およびＸ２が各フェニル環のバラ位にある特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ＆　　Ｘ□が４−０／またＬｉ２−Ｆ、およびＸ２カＨ
   ，４−Ｃ１または４−Ｆである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。 ４４．４’−ジフルオロ−ベンズヒドリルスルフィニル
   アセトヒドロキサム噛である特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。 五　４−クロローベンズヒドリルスルフイニルアセトヒ
   ドロキサム酸である特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ６　次式； ％式％（１） （式中のＸ　はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣｌ８、お１ よびＸ２はＨＳＦ　ｓ　ａｔ　ｓ　ＢｒまたＧ；ｔＯＦ
   ８ｍ’アリＸ□と同じかまたは異なるものとすることが
   できる）で表わされるハロゲノ−ベンズヒドリルスルフ
   ィニルアセトヒドロキサム酸から成る群から選ばれたベ
   ンズヒドリルスルフィニルアセトヒドロキサム０！誘導
   体を製造するに当り、 ａ）次式 （式中のＸ□およびＸ２は前記のものと同じもの、およ
   びＲはＯ，−０，−アルキル基を示す）で表わされるハ
   ロゲノベンズヒドリルチオ酢酸アルキルをヒドロキシル
   アミンと化学置部的に、Ｎａ　、　ＮａＯＨまたはＫＯ
   Ｈから成る群から選ハれた物質の存在下アルコールＲＯ
   Ｈｆ式中のＲは前記のものと同じものを示す）中にて反
   応させて、次式 （式中のＸｏおよびＸ２は前記のものと同じものを示す
   ）で表わされる対応するハロゲノ−ベンズヒドリルチオ
   アセトヒドロキサム酸を得、 ｂ）このようにして得た上記酸（８）を、酢酸中４５°
   Ｃ以下の温度で１１０〜１８０容置におけるＨ２Ｏ２と
   の酸化反応に供することがら連続的に成ることを特徴と
   するハロゲノ−ベンズヒドリルスルフィニルアセトヒド
   ロキサム酸の製造方法。 ７、　次式 （式中のＸ□はＦ　ｓ　Ｃｌ　−ＢｒまたはＣｌ８、お
   よびＸ、はＨ，Ｆ、Ｏ／、ＢｒまたはＣｌ８、でありＸ
   ｏと同じかまたは異なるものとすることができる）で表
   わされるハロゲノ−ベンズヒドリルスルフィニルアセト
   ヒドロキサム酸から成る群から選ばれたベンズヒドリル
   スルフィニルアセトヒドロキサム酸誘導体を、生理学的
   に受は入れられる賦形剤と一緒に製薬上有効置含むこと
   を特徴とする中枢神経系治療剤。