JPS59155343A - 動物の改良飼育法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 β−７エネタノールアミン類（β−ｐＨｅｎｅＥｈａ−
ｎｏｌａｍｉｎｅｓ）の化学および用途は広範に研究さ
れている。これらの化合物の多くに有用な・１）臓活性
参照）。更に、これらの化合物は、交感神経興奮△ を有すると共に子宮弛緩剤としての用途も見出されてい
る（　Ｖａｎ　Ｉ）ｉ　ｊｋら、Ｒｅｃｕｅｉｌ　、９
２．１２８１、　（１，９７３）　）。最近では、β−
フェネタノールアミン類化合物が抗過血糖症活性を有す
るとの報告もあり、動物の体重を減少させる作用の存在
することも見出された（アメリカ特許第４，３９１．８
２６号）。

本発明は、家畜の体重を増加させ、しかも飼料利用効率
を改善すると共に食用肉の品質を改良する方法を提供す
るものである。更に詳しくは、本発明は式（■）： （式中、Ｒ１は水素、水酸基またはメトキシ、Ｒ２は水
素または弗素、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル、
Ｒ４は水素まだはメチル、節は水素、弗素、ニトロ、水
酸基、５Ｏ２ＣＩ（３まだはＣＯＮＨ２を表わす。

但し、Ｒ１は麟がニトロまだは５０２　ＣＨ３の場合に
のみ水素である。） で示される化合物およびその酸付加塩を力えることによ
り成長を促進すると共に、飼料利用効率を改善し、赤身
肉を改良する方法を提供するものである。

本発明に係る好ましい成長促進および、飼料利用効率並
びに赤身肉の改良法において使用されるものは、」−記
の一般式においてに１が水酸基、Ｒ２が水素、Ｒ３が水
素またはメチル、Ｒ４がメチルである化合物である。本
発明方法を実施するには、ｌｄおよびに５が共に水酸基
、ｉおよびに３が共に水素であり、Ｒ４がメチルである
化合物を用いるのが最適である。Ｒ１か水酸基まだはメ
トキシの場合には、これらがパラ位にあることが好まし
い。まだ、水素以外のＲ５もパラ位にあることが好まし
い。

本発明はまた、上記式で表わされるβ−フェネタノール
アミンを適当な担体と共に含有せしめてなる動物飼料用
プレミックスを提供するものである。

本発明に係る化合物は当該技術分野で公知であるか、あ
るいは周知の合成手段で容易に製造することができる。

好ましい化合物は１−（３−ヒドロキシフエニ１ｖ）−
２−〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピルアミノ〕エタノールである。このβ−７エネタノ
ールアミンは南アフリカ特許第６７３，９９４号（１９
６７年５月発行）に開示されている。本発明において用
いられる更に好ましい化合物は、」−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−１−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
エニ）Ｖ　）プロピルアミノ〕エタノールであり、この
化合物は子宮弛緩作用を有することか明らかにされてい
る（　Ｖａｎ　Ｉ）ｉ　ｊｋら、Ｒｅｃｕｅ　ｉ　ｌ。

９２．１２８１．　（１９７３）　）。

一般、％（Ｉ）の化合物はスチレンオキシドと３−フェ
ニルプロピルアミン誘導体とを反応させることによシ得
ることかできる。例えば、２−フルオロスチレンオキシ
ドの如きスチレンオキシドと、等モル量の１−メチル−
３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミンの如きアミ
ンとを、エタノール、メタノール、ｎ−プロパツール、
ジオキサンなどの非反応性有機溶媒中で反応さぜること
がてきる。

反応は通常約５０〜約１２０°Ｃで行なわれ、このよう
な温度条件下では、該反応は実質的に約６〜約１０時間
で完了する。生成物であるβ−フェネタノールアミンは
例えば減圧蒸留する等の手段で単に溶媒を除去すること
により容易に単離され、さらに、所望によシ結晶化、ク
ロマトグラフィー、酸−塩基抽出などの方法を含む標準
的手法に従って精製することができる。

β−フェネタノールアミン類の他の製造方法は、マンデ
ル酸誘導体と３−フェニルプロピルアミン誘導体とを反
応させ、次いで得られだアミド体を還元し目１■述の式
で示される化合物にする方法である。例工は、１−メチ
ル−３−（３−フルオロフェニル）フロビルアミンの如
キフェニルプロビルアミン誘導体と、水酸基を保護した
マンデル酸ハライドの如きアシル化剤とを反応させるが
、あるいは、好ましくは前者を、Ｎ　、　Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
、Ｎ−エトキシカルボニル−２−工）キ’ｚ−１．２−
ジヒドロキ〉リン（通常Ｉ　ＥＤＱと称す）の如き一般
的なペプチドカップリング試薬の存在下に、単にマンデ
ル酸と反応させてもよい。この直接的なカップリング反
応は、通常ベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミ
ド中で行なわれ、約−３０〜杓１００°Ｃにおいて反応
させた場合、一般に約２〜４８時間で完了する。生成物
質のアミド体は反応混合物をｔ１！ｌに濾過し、次いで
溶媒を除くことにより容易に単離することができる。こ
のアミド体を、ジボランまたは類似の一般的な還元剤で
還元することにより前述の一般式で定義されるβ−７エ
ネタノールアミンを得ることができる。

類似した四にもう１つの別法として、フエネタノ−ｔｖ
ｙ＜ンとフェニルエチルケトンヲ反応すセてシップの塩
基を得、これを還元して本発明方法に用いる化合物とす
ることもできる。例えば、２−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミンの如きフェネタノー
ルアミンとメチ／Ｌ／−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルケトンの如きケトン体とを反応させて対応する
イミン体を得、これを例えば５％パラジウム黒で還元す
ることにより１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−〔
」−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
アミン〕エタノールを得ることができる。

本発明で用いられる化合物には少くとも１個の不整中心
（即ちカルビノール中心）が存在し、さらに１ｅとＲ４
が異る場合には２個の不整中・ｂが存在することに注意
すべきである。個々の光学異性体を使用するためには、
β−フェネタノールアミン類を、光学活性な出発物質を
用いるか、あるいは費用のかかる分離工程を経て調製す
ることが必要となるので、獣医学分野に係る本発明では
、光学異性体の混合物を用いることが好ましい。−例と
して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ＣＪ−メ
チル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン
〕エタノールは、ラセミ化合物、例えばｄｌ−３−メチ
ル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンお
よびｄｌ−４−ヒ）’ロキシヌチレンオキシドを出発物
質とし、生成物質のとり得る４個の光学異性体の混合物
として製造するのが好ましい。本発明か法においては、
この光学異性体の混合物を更に個々の異性体に分離する
ことなく使用する。

本発明方法に用いるβ−フェネタノールアミン類は、本
来アルカリ性であるので、多くの無機まだは有機酸と容
易に酸付加塩を形成する。これらの塩類は本発明方法に
用いることができ、遊離の塩基に比較して、一般に水の
如き溶媒に溶は易く、動物側胴としてよシ簡便に製剤化
できるので、塩基そのものよりも好ましいことが多い。

酸付加塩を形成するのに通常使用される酸には、塩酸、
硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、および酢酸、クエン
酸、・コハク酸、パラトルエンヌルホン酸、メタンスル
ホン酸、乳酸等の有機酸が含まれる。

本発明方法に用いるに好ましい塩類は、塩酸塩および臭
化水素酸塩である。

本発明方法に用いられる代表的なβ−フェネタノールア
ミン類には以下のものが含まれる＝１−（３−ヒドロキ
シフェニル）　−２−’ＣＩ　−メチル−１−エチル−
３−（４−アミ７カルポニルフェニル）プロピルアミン
〕エタノ−／し：１−　（２−フル第１ゴー４−ヒドロ
キシフェニル）−２−ｃ　１−メチｔｖ−３−（４−フ
ルメーロフェニル）フロビルアミン〕エタノール； Ｊ−（４−ヒドロキシフエニｌし）−２４３−（３−ニ
トロフェニル）フロピルアミノ〕エタノール； １−（３−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル−２−（
３−（４−メチルスルホニ７１〕）プロピＩレアミノ〕
エタノーＪｖ番 １−〔４−メトキシフェニル）−’２−［１−メチｚレ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ １−フェニル−２−１：１．１−ジメチＩレ−３−（３
−メチルスルホニルフェニル）フロピ／ｌ／アミノコエ
タノール； １−（’Ｉーヒドロキシフェニル）−２−［１．１−ジ
メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）フロピルアミ
ノ〕エタ／ール塩酸Ｊ４，　Ｈｌ−（フェニル）−２−
〔１−メチル−３−（４−ニトロフエニ）ｖ）　−　７
’ロヒルアミ／〕エタノール； １−（３−ヒドロキシフェニル）−’２−〔１−メチｚ
Ｌ／−３−（４−フルオロフェニル）フロピルアミノ〕
エタノールコノ１り酸塩ｉ １−（４−ヒドロキシフエニｔｖ　）　−　２　−　Ｃ
　１　−メチル−１−エチル−３．−（４−アミノカル
ボニルフエニ）Ｖ）プロピルアミノジェタノールｉ１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１．１−ジメチ／
Ｖ−３−フェニルプロピルアミノコエタノール臭化水素
酸塩；および、 ｄ−１−（４−ヒドロキシフェニル°）−２−Ｃ１、１
−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル
アミン〕エタノール。

本発明に係る、成長を促進し、赤身肉および飼率 刺利用効を改良する方法は、栄養学的に適切な飼料を供
給されている家畜に、有効量の一般式（１）で示される
化合物を投与することからなる。木明卸１書において用
いられるゞ家畜（ｄｏｍｅ　ｓ　ｔ　ｉ　ｃａ　ｔ　ｅ
ｄａｎ　ｉｍａ　ｌ　）　″という語句・には、例えば
育成／成熟牟（ｇｒｏｗｅｒ／ｆｉｎｉｓｈｅｒ）豚、
家禽、反別動物、などの人間が食用として飼育する混血
動物が含まれる（ただしネズミなどは除く）。本発明方
法の好ましい実施ｉ１様においては、β−７エネタノー
ルアミンを使用することにより、豚、鶏および七面鳥の
成長促進かみられる。また、他の好ましい実施態様は、
牛、羊および山羊等の反洲動物で実現される。更に、赤
身肉の改良法は、食肉用動物に限らず犬や猫等の他の温
血動物にも実施することができる。後者の実／Ａ態様は
、成熟動物を比較的やせた体型に維持することが望まし
い場合に特に有用である。

本発明方法は、β−７エネタノールアミンの有効量を動
物に経口投与して実施することが好ましい。筋肉内投与
、静注等の他の投与方法も”Ｓ能であるが実用性に乏し
い。動物に７１する投与量は、成長の促進、側胴利用効
率の改善あるいは、脂肪組織が少なく赤身肉が多い状態
の動物の食用肉の質を改良するのに有効な量である。投
与すべき有効量は処置される動物の種類、および使用さ
れる活性成分によって幾分変化するが、一般的に、１日
当シの全飼料摂取量の百万分の約１〜約１，０　０　０
部（ｐｐｍ）である。この値は、投与創約０．０５〜約
５　０　１７１１／Ｋｇに相当する。約１〜約２　０　
０　ＰＰｍが好ましく、より好ましくは約５〜約１　０
　０　ｐｐｍである。豚に対する活性成分の投与量は約
５〜約４　０　ＰＰｍである。例えば、本発明方法を反
別動物あるいは豚に適用するには、毎日の飼料中に本発
明化合物を約５〜約ｉ，ｏｏｐｐｍの割合で添加する。

経口投与するには、活性なβ−フェネタノールアミンを
、動物農業分野で通常用いられている担体または希釈剤
に混合するのが好ましい。本発明のもう１つの目的は、
この様なβ−フェネタノールアミンを含有する動物用飼
料プレミックスを提供することである。このような飼料
に用いられる一般的な担体または希釈剤にはコーン・ミ
ール、大豆ミール、アルファルファ・ミール、籾殻、大
豆絞シ粕、綿実油ミール、ホーン・ミール、粉砕トウモ
ロコシ、コーンコブ（トウモロコシの穂軸）・ミール、
塩化ナトリウム、尿素、さとうきび糖蜜などが含まれる
。この様な担体は、これら組成物が加わって構成される
飼料完成物中への活性成分の均一な分布を促すことによ
り、活性成分を飼料全体に適切に含有せしめるものであ
る。本発明に係る飼料組成物は、活性成分を約５〜約９
５重量（％）含有するが、約１０〜約５０重Ｍ（％）が
より日常的である。既に述べた様に、一般に経（」投与
には活性成分の酸付加塩が好適であシ、従って本発明に
係る飼料組成物にもこの形態の活性成分か好ましい。

この成長促進剤の経口投与法としては、日常の飼料を通
じて与えるのが好ましいが、本発明化合物は簡便な経口
摂取法として飲料水に混入することができる外、塩塊（
５ａｌｔ　ｂｌｏｃｋｓ）やミネラルリック（ｍ１ｎｅ
ｒａｌ　　１１ｃｋｓ　）に混ぜることもできる。

さらに、所望量の活性成分の供給（放出）を維持するこ
とか必要な場合にのみ、本発明化合物を長期放出のだめ
の多形態物質、ワックスその他の物に 質と共戸剤化し、巨九剤または錠剤にして動物に与える
こともできる。

非経口投与するには、β−フェネタノールアミン類をト
ウモロコシ油、ゴマ油、カーボワックス、ステアリン酸
カルシウムその他の一般的な担体に混合することができ
る。これらの製剤をペレット（小丸薬）に成型し、注入
あるいは徐放性皮下埋込み剤として投与することができ
る。これらの投与処置は、所望の成長促進速度および赤
身肉並びに飼料利用効率の改良度を達成するに適切な投
与を確保するために、何度も繰返して行なうことができ
る。

本発明に係る化合物は１日当りの平均体重増加量の促進
および飼料利用効率の改良に有効であると共に、・産生
される肉質の観察し得る改善をももたらず。例えは、こ
れらの化合物は、脂肪組織から遊離の脂肪酸を移動させ
、動物の体重増加の際の脂肪の沈着を抑制すると考えら
れている。この様な脂肪の減少は、本発明に従って処理
されている動物がより有用な赤身肉の形で体重を増やす
ことを意味し、従って不要部分を減少し、本処理に係る
動物の価値を改善するが故に有益である。まだ、体重の
増加を意図しない成熟動物においては、本発明に係る化
合物の投与によシ、望ましいやせた１本型に維持するこ
とかできる。

以下に実施例を挙けて本発明を更に詳細に説明・する。

実）ｊｔ４．例１　　ｄ７！−４−（ベンジルオキシ）
マンデル酸の製造 ｄＢ−４−ヒドロギシマンデル酸５．ｏｙ、塩化ベンジ
／ｌ／　ｉ　］、、　０１　オよヒ灰酸力１．Ｉウム１
０．（ｌをメタノール５０ｍ１に入れた溶液を、７２時
間攪拌下に加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し
、水５０ｍ１で希釈した。水溶液をベンゼン５０　ｍＡ
つつで２回洗浄し、濃塩酸で酸性にした。この酸性の水
溶液を酢酸エチル５０ｍ１づつで３回抽出し、有機層を
合わせて水洗し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後
、乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた固型物５
．７ｇをトルエン３００　ｍｌから［１ｆ結晶してｄｌ
−４−（ベンジルオキシ）マンデル酸５．３３！９を得
た。ｌ７１１）−１５３〜１５５°ｃ。

元素分析（Ｃ］　５　”１４０４　） Ｃ，ＩＩ 旦１１論１直（％　）：　　　　６９．７６　　　　５
．４６実測値（Φ）：　　６９．９６　　５．３３実施
例２　　：Ｉｎ−４−（ベンジルオキシ）マンデ）Ｌ／
ｍの分割によるＲ（−）−（４−ベンジルオキシ）マン
デル酸の製造 ｄ７１！−（４−ベンジルオキシ）マンデル酸１８５．
６ｇを酢酸エチル２５００　ｍｌに入れた８０’Ｃの攪
拌溶液中Ｋ　Ｒ（＋　）−α−メチルベンジルアミン４
３゜６ｇを一度に加えた。反応混合物を室温に冷却して
生成した沈殿を沖取し、新しい酢酸エチルで洗浄した。

固型物を９０％エタノール水溶液から２回画結晶してＲ
（−）−４−（ベンジルオキシ）マンテル酸のＲ（＋）
−α−メチルベンジルアミン塩９１．４Ｆを得だ。Ｔｎ
Ｐ　＝　２０８．５〜２０９．５”（１０〔α）、−−
３８，６°、〔α）　３６　ｓ−１５５，３゜（メタノ
ール）。

元素分析（Ｃ２３Ｉ（２５Ｎ０４） ＣＩ（Ｎ 理論値（％）　　７２．８０　６．６４　３．６９実測
値（％）　　７２．９５　６．８３　３．９５上記の塩
９１．４ｇを酢酸エチル２０００、．１！に入れだ持重
１′懸濁液に、１０％塩酸水溶液１５０　＋Ｊを加え／
こ。この酸性水溶液を分液し、有機層を水洗して乾燥し
た。溶媒を減圧「に留去してＲ（−）−４−（ベンジル
オキシ）マンデル酸、即チ、ｋ（−）−２−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸５４．５９
を得た。＋ｎｐ＝ｌ　５５〜１６］’Ｃ０Ｃα）　　−
−Ｊ’０２．２°、〔α〕３６５−Ｉ） −４１０，６°　（メタノ−／Ｌ／　）。

元素分析（Ｃ１，５１１，１４０４） ＣＨ 理論１１ｈ（％）：　　６９．７６　　５．４６実測値
（％）：　　６９．６７　　５．４］実施例３　　ｄｌ
−１−メチル−３−（４−ベンジ／Ｌ／　、ｌ−キシフ
ェニル）プロピルアミンの製造メチ１Ｖ２−Ｃ４−ベン
ジルオキシフェニル）エチルケトン４０．Ｏｆおよび無
水アンモニア１６０ｍ１をエタノール３００ｒｎｌに入
れた溶液を７５°Ｃに加熱して２時間攪拌した。反応混
合物を室温に冷却した後ラネーニッケル４．Ｏｇを一度
に加え、３ｏｏｐｓｉの水素算囲気下において２５°Ｃ
で１２時間攪拌した。次いて反応混合物を濾過し、ｉｒ
ｉ液から溶媒を減圧下に留去して油状物質を得た。この
油状物質を３Ｎ塩酸１２０ｒｎｌに溶かし、析出した生
成物の塩酸塩を枦取してメタノールおよびトルエンから
再結晶し、ｄＡ−１−メチ）ｖ−３−Ｃ４−ベンジルオ
キシフェニル）プロピルアミニウムクロライド３６．２
ｆを得だ。ｍＰ＝１９５〜１９７．５’Ｃ。

実施例４　ｄｌ１−メチ／ｌ／−３−（４−ベンジルオ
キシフェニル）プロピルアミンの分割によるＲ（−）−
１−メチル−３−（４−ペンジルオキシフエニ）Ｖ　）
プロピルアミンの製造ｄＡ−１−メチ／ｌ／−３−（４
−ベンジルオキシフェニル）プロピルアミニウムクロラ
イド６２９．３ｇの溶液を、水４００ｒｎｌ中に入れた
水酸化ナトリウム９５ｙと反応させて、遊離のアミンに
変換した。次いで遊離アミンを塩化メチレン２０００ｒ
ｎｌに溶かし、Ｄ−（−）−マンデル酸３２８ｇをメタ
ノール１０００　ｒｎ、ｅに入れた溶液に加えた。析出
した遊離アミンの７ンデル酸塩の沈殿をメタノールから
３回再結晶してＲ，−３−メチル−３−（４−ベンジル
オキシフェニル）プロピルアミンのＲ−マンデル酸塩３
２２ｇを得た。ｍＰ−１６６〜１６７°Ｃ０〔α、：］
、、−−３００、〔α〕３６５＝−１１９゜（メタノー
ル）。

得られた塩に水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、その
塩を遊離の塩基であるＲ−１−メチル−３−（４−ペン
ジルオキシフェニ）Ｖ　）プロピルアミンに変換した。

実施例５　　Ｒ、Ｒ−Ｎ　−Ｃ２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−１−オキソエチル〕−
Ｊ−メチル−３’−（４−ベンジルオキシフェニル）プ
ロピルアミン Ｒ−］−］メチルー３−４−ペンシルオキシフェニル）
プロピルアミン９３．９ｇを、１−ヒドロキシベンゾト
リアシー）ｖ６３．ＯｆおよびＲ−２−（４−ベンジル
オキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸１０４．６　ｙ
を含有するＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド５００　ｒｎ
ｔ、中に入れた溶液をＯｏＣに冷却し、この中に攪拌下
、Ｎ　、　ＮＬ−ジシクロへキシルカルボジイミド８３
．６９をジメチルホルムアミド３００ｒｎｌに入れた溶
液を１時間で滴下した。反応混合物を３°Ｃで１２時間
攪拌した復水］、　Ｏｍｌを加えて希釈し、さらに１時
間攪拌し、氷−アセトン浴中で一３０°Ｃに冷却した。

反応混合物からジシクロへキシルウレアを枦去した後、
炉液を減圧濃縮して溶媒を除去した。濃縮液を酢酸エチ
ルで希釈し、これを炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、−
１Ｎ塩酸３００ｄ、および水で順次洗浄した。有機層を
乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた白色固体の生
成物をアセトニトリルから１回再結晶し、メタノールか
ら再々結晶化してＲ、Ｒ−Ｎ　−Ｃ２−Ｃ４−ベンジル
オキシフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｊ−オキソエチ）
ｖ〕−１−メチル−３−（４−ベンジルオキシフェニル
）プロピルアミン１５９．７１７を得た。ｍｐ＝１．４
５〜１４８°Ｃ８〔α、１１　＝’　−１，５，９°、
〔αＩ）　　　−−５０，１°（メＤ　　　　　　　　
　　３６５− タノール）。

元素分析（Ｃ３２１１３３ＮＯ４） ＣＨＮ 理論値０％）〜７７．５５　６．７１　２．８３実測値
（％）：　　７７．０４　６．８４　２．５３実施例６
　Ｒ＋Ｒ−Ｎ−ｔｌ−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチルクー１−メチル−３−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）プロピルアミン Ｒ、Ｒ−Ｎ　−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−オキンエチル〕−１−メチル−
３−（４−ペンシルオキシフェニル）プロピルアミン１
．０．　Ｏｆを蒸留しだてのテトラ社ヒドロフラン５０
０−に入れ、窒素ガス雰囲気下に攪拌している溶液中に
、２モルポラン−ジメチルヌルフィトコンプレックスを
テトラムヒドロフランに入れたもの４１ｍ１を３０分間
で滴下した。

反１．ｃ：混合物を２５°Ｃで２０時間攪拌した後、さ
らに３時間攪拌下に加熱還流した。反応混合物を２５°
Ｃに冷却して更に１８時間攪拌した後、メタノール４０
０ｍ１を少量づつゆっくり加えることによシ過剰のポラ
ンを分解した。次いて反応混合物から溶媒を減圧下に留
去して油状の生成物を得だ。この油状物質を熱メタノー
ル２５０．ｎｌに溶かし、次いで１２５　ｍｌに濃縮す
ると生成物が析出し始めだ。

この結晶生成物を炉取してメク／−ルから２回再結晶し
て技ｔ　”　−Ｎ−Ｃ２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチｌ）’−１−メーｆ−）Ｖ−
３−Ｃ４−ペンシルオキシフエニ）ｖ）プロピルアミン
６．６５ｙを得た。ｍｐ＝ｉ　１９〜１２３．５、°Ｃ
０ 上記アミンをメタノールに溶かした溶液を、塩化水素の
エーテル溶液に加えて、Ｒ，Ｒ−Ｎ−〔２−（，４・−
ベンジルオキシフエニ）ｖ　）　−２−ヒドロキシエチ
ルクー１−メチ１ｖ−３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピルアミニウムクロライド６．４９ｆを得た。

ｍＰ＝２１４．、５〜２１６°Ｃ６〔α：）Ｄ＝　−１
３，４°　、〔α：）３６５−’　３０．２°（メタ　
）　−ル　）。

元素分析（ｃ３２Ｈ３６Ｎ０３Ｃ，４）ｃ、　　　　ｎ
　　　　Ｎ　　　ｃｌ 理論値（％）　：　７４，１９　７．００　２．７０　
６．８４笑測値（％）　：　７４．２０　６．９８　２
．６５　６．６３実施例７　　ｉｔ　、　＊　−１−（
４−ヒドロキシフェニル）　−２−［’　Ｉ−メチル−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノコエタ
ノール塩酸塩（別名、１＜　、　Ｒ−Ｎ　−Ｃ２−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ王チル）−１
−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルア
ミニウムクロライド） Ｒ＋Ｒ’−Ｎ−Ｃ２−（４−ペンジルオキシフェニ／ｌ
／　）　−２−ヒドロキシエチルクー１−メチル−３−
（４−ペンジルオキシフェニ）Ｖ　）プロピルアミニウ
ムクロライド５１．６ｆとラネーニッケル５゜Ｏｆを、
−＃／〜Ｊｖ２ｇおよび酢酸エチル２１に入れた混合物
を（３Ｑｐｓｉの水素雰囲気下で２５°Ｃにおいて４時
間半攪拌した。反応混合物を濾過して残存するラネーニ
ッケルを除き、炉液中の溶媒を減圧下に留去して得られ
た油状物質を、新しいエタノールおよびジエチルエーテ
ルから結晶化させｇ、Ｒ−Ｎ−Ｃ，２−Ｃ４−ヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチルクー１−メチ）Ｖ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミニウム
クロライド２９．８９を得た。ｍＰ＝　１７６〜１７６
．５°Ｃ（分解）。〔α）Ｄ＝−２２，７°、〔α”３
６５　”−７１，２°　Ｃ３，７ｙｔｔｙ／ｍｉメｐノ
ー／Ｌ／）。

元素分析（ＣＩ　Ｂ　Ｈ２４ＮＯ３Ｃｌ　）ＣＨＮ 理論値（％）〜６３．９９　７．１６　４．１５実測値
（％）：　　６３．７０　７．２６　４．３２実施例８ 既述した様に、本発明の好ましい実′＃ｉ態様では、実
施例７の化合物の４個の光学異性体全ての混合物を用い
る。このラセミ混合物は前記の如く、ｄｉ−４−（ベン
ゾイルオキシ）マンデル酸、！：ｄｌ−１−メチルー３
−（４−ベンジルオキシフェニル）フロビルアミンとを
１）　Ｃ：　Ｃの存在下に反応させてラセミ体の１−（
４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−２−〔１
−メ−７チルー３−（４−ベンジルオキシフェニル）プ
ロピルアミン〕エタ／−ルを得る方法によって調製する
ことができる。

後者の化合物を還元し、次いでベンジル基を除去すると
ラセミ体の１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−１−
メチ）ｖ−３−（４−ヒドロキシフエニ）Ｖ）プロピル
アミン〕エタノールが得られる。

この化合物のよシ好ましい製造工程を次に示す。

メチｚｖ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルケトン
３２．８　ｇ（０，２ｍ　）および１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−アミノエタノ−／ｌ／　４２．５ｙ
（０，２ｍ）を５％パラジウム黒３．８ｇを含有するエ
タノール３８０　ｍ／に入れた溶液を５５ｐｓｉで水素
雰囲気下、６０°Ｃにおいて１６時間攪拌した。

反応混合物を濾過し、ｐ液を水３５０ｄで希釈した。こ
の水性混合物を約４０’　ＯｒｎＩまで濃縮し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。この水性混合物を濃塩酸５０ｍ／
を加えて酸性にして室温で２時間放置した後、この水性
酸混合物を濾過し、濾過ケーキを氷水４０　ｍｉで洗浄
し、５０°Ｃにおいて減圧下に乾燥すると１−（４−ヒ
ドロキシルフェニル）−２−ｌ−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピルアミン〕エタノール塩酸塩
４７ｆｌが得られた。ｍｐ　＝　１２４〜】２９°Ｃ０
元素分析（ＣＩ　Ｂ　１１２４　ＮＯ３ＣＩＩ　）ＣＩ
ＩＮ’（Ｊ 理論１直（％）　：　　６３．９９　７．１６　４ｊ５
　　Ｊｏ、４９実測値（％）　：　　６３．７７　６．
８０　３．９１　　Ｊｏ、６８この生成物は１３ＣＮｈ
ＬＲ分析により、ＲＲ，ＳＳジアヌテレオマーを５１％
、Ｒ５，ＳＲジアヌテレオマーを４９％含有することが
わかった。

実施例９Ａ　　１−フェニル−２−〔］−］メチルー３
−４−ニトロフェニル）プロピルアミン〕エタノール塩
酸塩 ２−アくノー１−フェニルエタノール５．０ＩＣ２５，
９ｍＭ）およびメチ／Ｌ’２−（４−ニトロフエニ）ｖ
　）エチルケトン３．５５　ｇ’（２５，９ｍＭ　）を
パラトルエンスルホン酸］、　０１１１ｆ／を含有スる
トルエン６０、Ｊ中に入れた溶液を、ディーンヌターク
（１）ｅａｎ−８ｔａｒｋ））ラップを備えたフラスコ
内で６時間加熱還流した。反応中に生成する水をトラッ
プで除き、次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧「に
溶媒を蒸発させて乾固した。残留した固型生成物をテト
ラヒドロフラン５０　ｍｌに溶かし、この溶７（グを加
熱ｊ■流しだ。この反応混合物に、テトラヒドロフラン
中に２Ｎボラン−メチルヌルフィトコンプレックス１３
．５ｍｌを入れた溶液を滴下し、この混合物をさらに９
０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩
化水素を飽和させたジエチルエーテルで希釈した。生成
した沈殿ヲ’／ｊ３取してエタノールおよびジエチルエ
ーテルから結晶化させると１−フェニル−２−〔１−メ
チル−３−Ｃ４−ニトロフェニル〕フロビルアミン〕エ
タノール塩酸塩３．２９１が得られた。ｍｐ　＝２０３
〜２１３°Ｃ０ 元素分析（Ｃ１３１−１２３ＣＪＮ２０３）Ｃ１１Ｎ　
　　にβ 理１．命１１１′ｌ（％　）　　：　　　　６１．６２
　　６．６］　　　７．９８　　１０．１１実４川Ｈ丁
　（！？、６　　）　　：　　　　６１．．７６　　６
．６２　　７．７６　　１０．１３実施例９１３（ｌζ
、５）（Ｓ、Ｒ）−１−フェニル−２−〔１−メチル−
３−（４−ニトロフエニ／Ｉ／）プロピルアミン〕エタ
ノール、塩酸塩ポラン−メチルスルフィド還元で得られ
た遊離の塩基を塩酸塩に変換する代りに、アセトニ）　
ＩＩル、ベンゼンおよびイソプロピルアルコールにより
順次再結晶する列は、実施例９Ａを正確に踏襲してラセ
ミ体の（Ｒ＋５）（Ｓ、Ｒ）−ジアヌテレオマー遊離塩
基を得た。

このジアステレオマーをメタノールに溶かし、塩化水素
のエーテル溶液を加えることによシ塩酸塩を得だ。この
塩酸塩のｍＰ＝、−１９８〜２０２°Ｃ０実施例１０　
１−（４−ヒドロキシフエニ／Ｖ）−２−［１１，１−
ジメチ）ｖ−３−フェニルプロピルアミノコエタノール １．１−ジ）ｆ）ｖ−３−フェニルプロピルアミン３２
．６９　（０，２ｍ　）および２−（４−メトキシフェ
ニル）−オギソエチルブロミド２２．９！９（０，１ｍ
）をテトラヒドロ７ラン７５−に入れた溶液全３６時間
加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、ジエチルエ
ーテル２ｐ中に加え、沈殿を炉去してろ液を臭化水素酸
で酸性にすると１−（４，−メトキシフェニル）−１−
オキソ−２−（１，，１−ジメチル−３−フェニルプロ
ピルアミン）エタン１ノコ、化水素酸塩１．８．］５ｇ
か？４−Ｆられた。＋１１１）　＝１７４〜１７８°に のようにしてイ１）られだ化合物を、臭化水素酸３５　
ｍｌを含有する氷酢酸８５　ｍｌ中に溶かし、この溶液
を９時間加熱還流した。次に溶液を冷却し、溶１１Ｔ　
全留去し、エタノールおよびジエチルエーテルから結晶
化させると１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキ
ソ−２−（１，１−ジノチ）ｖ−３−フェニルプロピル
アミノ）エタン臭化水素酸ｍ７．８１か得られた。ｎＩ
Ｐ＝　　２２８〜２３０°Ｃ０」−で得だ化合物５．０
ｇを５％パラジウム黒１．２５ｙを含有するエタノール
４４　ｍｌ中で接触水素添加し、次いてアセトンおよび
ジエチルエーテルから結晶化させると］−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（ｌｌＪ−ジメチル−３−フェニ
ルプロピルアミノ）エタノール臭化水素酸塩２．３ｇか
得られた。ＩｎＰ＝　　］　６８〜１７０°Ｃ元素分析
（Ｃ１ｇ　ｌ−１２６Ｂ　ｒＮＯ２）ＣＩＩ　　　　　
　　Ｎ 理論値（％）：　　６０．００　６．８９　３．６８実
１則１直　（％　）：　　　　６０．２８　　　６．６
７　　　３．６２’ＩＩＪ、　ｉ　　ｉ　−（３−ヒド
ロキシフェニル）−２−〔］、、］１−ジメチ７１／−
３−４−フルオロフェニル〕プロピルアミン〕エタノー
ル ２−　（３−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエ
チルブロマイド６７．２７（０，２２Ｍ）をアセトニト
リル ソプロピルエチルアミン４　２＋Ｊ　（　０．２　２　
Ｍ　）含有アセトニトリル６ ジノチル−３−（４−フルオフ１フエニル）プロピルア
ミン・５　４＝３　ｇ（　０．２　０Ｍ　）を入れた溶
液を加えた。反応混合物を約６時間、攪拌「゛に還流さ
せた後、冷却して室温に４８時間放置した。反応混合物
を水酸化すトリウム水溶液て乙釈し、有機溶媒を減圧１
°に蒸発させて除去した。アルｈ　！Ｊ　ＩＩの水性混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水１５１＝して乾
燥し、濃縮乾固すると油状物質か得られた。

この油状物質をエタノールおよびジエチルエーテルに溶
かして５喝剰の塩化水素を加えて塩酸塩に変換させた。

固型の沈殿を沖取して酢酸エチルからｒ１ｊ４＋ｉ’ｉ
　晶スルト１　−　（　３−ベンジルオキシフェニル）
−１−オキソ−２−［（Ｎ−ベンジル）　−　］、、　
］Ｊージメチルー３−４−フルオロフェニル）プロピル
アミノ〕エタン１盆酸１焦５１３ｇが彷）られた。

＋ｎｐ−　　、１．　３　７　〜．１　４．　、５°Ｃ
。

このようにして書／こ化合物をエタノール中てポウ素化
水素すトリウム１６ｙと反応させて還元した。生成物を
分課−した後、塩酸塩に変換してジエチルエーテルから
結晶化させるとＪ−（３−ベンジルオキシフェニル）　
−　２−Ｃ　（　Ｎ−へンンル）−１，１−ジノチル−
３−（ｌｌ−フルオフ１フエニル）プロピルアミノ〕エ
ク／ール塩酸”！５　Ｊ　５，　Ｑ　ｆ／　カ１１（ら
れだ。＋ｎｐ−’Ｉ　８　６．　５　ｍｌ　９　１°ｃ
０この生成物１０．０！ｊをうオーニッケル３．０ｇ含
有エタノール２　０　０　＋ｎ６に入れｌｌ　ｎｉ　（
（？／を、／１４ｐｓｉの水素≧ｆ′囲気ト、２５℃で
２時間賑盪した。次いて１９一応混合物を／Ｊ１過し、
ｂ−ｉ腋から溶媒を減圧下に蒸発させて除くことにより
得られた白色固型物質に酢酸エチルを加えてこずり、風
乾すると１−（３−ヒドロヤシフェニル）−２−（１．
１−ジノチル−３−（ｌｌ−フルオロフェニル）プロピ
ルアミンクエタノール塩酸塩５．９ｇか？件られだ。Ｔ
ｎｌ）　：ｉ　９　６．５＝．Ｉ　９　８．５°Ｃ。

元素分析（ＣＨ）ＩＩ２５ＣβＩ・ＮＯ２　）Ｃ　　　
ＩＩ　　　Ｎ　　　ＣＩ 理論値（％）　：　　６４．４９　　７．Ｊ２　　３．
９６　　ＪＯ．０２実を則１直　（％　）　　：　　　
６４．２９　　　６，９７　　　４．０６　　　　９．
８９実施例］２　　］−（］４ーヒドロギシフエニＶ）
−２−〔ｌｌ−ジメチ／Ｖー３ーＣ４ーアミノカルポニ
ルフエニ／Ｌ／　）プロピルアミン〕エタノール１、１
−・ジメチ／ｖー３ーＣ４−アミ７ノノルポニルフエニ
ル）プロピ／Ｌ／７ミンｌＯ．ＯＦ（５０ｍＮ１）およ
び１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソエ
チルブロマイド１．　５．０　１１　（　５　０ｔｎＭ
　）を、炭酸すトリウム３　２．Ｏ　ｇ（　０．３Ｍ　
）含有アセトニトリル１　０　０　０　ｍｌおよび水１
　０　０　ｍｌ中に入れた懸濁液を２５°Ｃで１時間攪
拌した。生成した沈殿を戸取して水洗し、次いでジエチ
ルコニ−チルで６１；浄した後、渉（乾すると、、＋１
−　（４−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソ−２
−ＣＩ、１−ジメチ７ｙ−３−（４−アミノカルボニル
フェニル）プロピルアミノコエタン８．０ｙが得られた
。ｔｎｐ＝１８４〜１８７℃。この生成物を、ジエチル
エーテル中で塩化水素と反応させて塩酸塩に変換した。

ＩｎＰ＝　　２　］、　９〜２２４°Ｃ０この様にして
得られた化合物をメタノール中でホウ素化水素ナトリウ
ムと反応させ、次いで塩酸塩に変換し、メタノールおよ
びジエチルエーテルから結晶化させると］−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−１１１，１−ジメチＪｖ−
３−（４−アミノカルボニルフエニ／Ｖ）プロピルアミ
ン〕エタノール塩酸塩５．８ｇが得られた。ｍＰ＝１４
１〜１４３°Ｃ０ 上記化合物をラネーニッケルの存在下に水素と反応させ
てヒドロキシ保護基を分解し、塩酸塩の形で結晶化させ
ると１−（４−アミノカルボニルフェニル）プロピルア
ミン〕エタノール塩酸ｉｉ。

３ダが得られた。ｍＰ＝４８５°ｃ、　（分解）。

元素分析（Ｃ２ｏＩ（２７Ｃ（ｌＮ２０３　）ＣＨＮ　
　　　Ｃ１ 理論値（％）　：　　６３．４０　７．１８　７．３９
　９．３６実測値（％）　：　　６３．２６　７．０１
　７．４５　９．４２実施例１２の一般的操作に従って
実施例１３および１４の化合物を得だ。

実ｍ例１３　　］−（］２−フルオロフェニル−２−（
１，１−ジメチル−３−（４−アミノカルボニルフエニ
／ｌ／　）−ｊ’ロピルアミノ〕エタノール塩酸塩 ｍＰ　　＝　２２７〜２３０’Ｃ０ 実施例１４　１　’−（，３−ヒドロキシフェニル）−
２−〔−１，１−ジメチ／ｌ’−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピルアミノコエタノール臭化水素酸塩 ｍｐ　〜１６１〜１６５’Ｃ０ 実施例１５１−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４
−メチルヌルフォニルフェニル〕フロピルアミノ〕エタ
ノール塩酸塩 メチ／Ｌ’２−（４−メチルチオフェニル）エチルケト
ンをｍ−クロロ過安息香酸と反応させることによシ酸化
し、メチル２−（４−メチルスルフォニルフェニル）エ
チルケトンヲ得た。２−アミノ−１−フェニルエタノ−
／ｖ６．７３！７おヨヒメチル２−（４−メチルスルフ
ォニルフェニル）エチルラ ケトンｉ１．１０ｇをパートルエンスルホン酸２００八 ツ含有トルエン５００ｍ／に入れた溶液を２４時間加熱
還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去するとシッ
フ塩基、１−フエニＪｖ−，２−〔１−メチ／ｌ／−３
−（４−メチルスルフォニルフェニル）プロピルアミノ
〕エタノールが得られた。このシッフ塩基をエタノ−／
Ｌ１５０〇−中でＯ’Ｃにおいてホウ素化水素ナトリウ
ム３．７ｇと１６時間反応させだ。反応混合物をアセト
ン５０ｍ／および３Ｎ塩酸２０ｍ１で希釈した後、溶媒
を蒸発させ油状物質を得た。この油状物質を室温に放置
して得られた結晶を熱エタノール２００　ｍｔから再結
晶し、Ｊ−フェニル−２−〔Ｊ−メチル−３−（４−メ
チルヌルフオニルフエニ／Ｌ／　）プロピｌレアミノ〕
エタンール塩酸塩８．９６９Ｃ収率４８％）を得た。ｍ
　ｐ　−１６４〜１７０°Ｃ０ 元素分析（Ｃ１ｇ　ＩＩ２６　Ｃ、ｉ＋ＮＯ３Ｓ　）Ｃ
ｉＩ　　　Ｎ　　　　ＣＩ　　　　Ｓ理論（ｆｔ　（％
）　：　５９．４４　６．８３　３．６５　９．２３　
８．３５実測値（％）　：　５９．２８　６．５７　３
，７０　９．３６８．１１実施例１６　部用プレミック
ス １−（４−ヒドロキシフェニル）−２５２＜１．１−ジ
メチル−３−フェニル プロピルアミノ〕エタノールコハク酸塩粉砕トウモロコ
シ　　　　　　　　　　　７４塩化ナトリウム　　　　
　　　　　　　　］００ 実施例１７　反創動物用プレミックヌ １〜（２−フルオロフェニル）−２３０−〔１，１−ジ
メチル−３−（４−アミノカルボニルフェニル）プロピ
ルアミ ノ〕エタノール 粉砕イエローコーン　　　　　　　　　　６０アルファ
ルファ・ミール　　　　　　　１０１００ 実施例１８　膝用プレミックス 成分　　　　　　　　　　　　　　重量（％）１−（／
ｌ−ヒドロキシフェニル）−１０２−〔１−メチ／Ｌ／
−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノコエ
タ ノール塩酸塩 人ヴ絞り粕　　　　　　　　　　　　　８８ミネラルオ
イル　　　　　　　　　　　　　２００ 上記成分を均一に混合することにより、飼制最終製品中
の活性成分濃度が約２０　ｐｐｍになる様に通常の動物
用飼料に添加し得る乾燥した流動性のプレミックスを得
ることができる。例えばこのプレミックスは、β−フェ
ネタノールアミンを豚に簡便に経口投与するだめ、以下
の豚飼育用飼料中に混合することができる。

粉砕イエローコーン　　７６．７０　　１５３４莢を途
去した大豆の溶　　１．９．３５　　　３８７媒抽出油
ミール 炭酸カルシウム　　　　　　１．２０　　　　　２４リ
ン酸二カルシウム（側輸１用）１．２０　　　’　　　
、２４塩（塩化ナトリウム）　　　０．５０　　　　１
０微量金属プレミツクス　　０．１０　　　　　２（Ａ
Ｎ　−０３，１）　） 膝用ビタミンプレミックス　　　　０．６５　　　　　
　　１３（ＳＷ−０３２）） ビタミンＡプレミックス　　　Ｑ、０５　　　　　　　
１３Ｍ　ＵＳＰ　単位／ポンド、３） メチオニンヒドロキシ同族体、９３％　０．２０　　　
　　　４１００．００　　　２０００ １）プレミックスＩ　Ｋｑ中の成分含有量：マンガン５
０ｇ（硫酸マンガンとして）、亜鉛１００ｆ（炭酸亜鉛
として）、鉄５０ｇ（硫酸第１鉄として）、銅５ｇ（酸
化銅として）、ヨウ素１．５ｇ（ヨウ化カリウムとして
）、カルシウム最高１５０ｇ〜最低１３０ｇ（炭酸カル
シウムとして）。

２）フレミックス１１くｇ中の成分含有ハ１．：ビタミ
ンＪ）２　７７　、　」６］　ＩＵ　、ビタミンＥ２，
２０５ＪＬ、リボフラピン４　Ｊ、　］　１７４１、パ
ント７：／酸１，６２０弘ナイアシン２．２０５　ｍｙ
ｌ　ビタミンＢ１２　４．４り、ビタミンＫ　４４１〜
、コリン１９，１８０Ｆ＃、ｆ１葉酸１１０り、ピリド
キシン１６５〜、チアミンＩ　Ｊ　０１１ｊ／、ビオチ
ン２２ｍ／／。

３）フレミックスＩ　Ｋ７中にビタミンＡ６，６１３゜
８００ＩＵ含有。

４）フレミックスＩ　Ｋ７中に亜セレン酸ナトリウムと
してセレン２００ｍｆを含有。

実施例１９　子羊用側胴 成分　　　　　　　　　　　　（％）　　ポンド／トン
イエローコーン　　　　　６１．００　１２２０．０コ
ーンコブ（トウモロコシの穂軸）　２０．００　　　４
００．０脱水アルフアルフア・ミール　　　　５．４０
　　　１０８．０大豆曲ミール　　　　　　　８．００
　　１６０．０尿素（飼料用）　　　　　　　０．５０
　　　１０．０さとうきび、糖蜜　　　　　３．００　
　、　６０．０りん酸二カルシウム　　　　０．４３　
　　８．６塩　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
０　　　　　６．０炭酸カルシウム　　　　　　０．１
４　　　　２．３微量金属プレミツクス１）０．０３　
　　　０．６ビタミンＡ−１−Ｄ　　プレミックス２）
０．１０　　　　　　２．０ビタミンＥプレミツクス３
）０．１０　　　　　　２．０ｌ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）　　１．００　　　　２０．０−２−（１，１
−ジメチル−３−フェ ニルプロピルアミノ）−エタノール １００．００　　２０００．０ １）微量金属含有率：マンガン２．５％（酸化マンガン
）、ヨウ素０．０７％（ヨウ化カリウム）、コバルト０
．３％（炭酸コバルｌ−）、ＭＯ，５％（酸化銅）、亜
鉛２０．０％（硫酸亜鉛）。

２）ビタミンＡおよび１）３　プレミックス１ポンド中
にビタミンＡ２，０００，０ｏｏＵＳＰ　単位およびビ
タミン０３　２２５，７５０　ＵＳＰ単位含有。

３）ヒタミンＥプレミックヌ１ポンド中にビタミンＥ２
０，０ＯＯＩＵ含有。

本発明方法に用いられる化合物は、その栄養学的な有用
性を立証することを目的として行なった動物試験におい
て有効性を示しだ。脂肪分解活性を調べることを目的と
する実験では、被検化合物のｍ中グルコーヌ、インシュ
リンおＪヒ、ＩＩＥ−ｍヌチル化脂肪酸（ＮＥＦＡ　）
に及ぼす影響を雄性去勢豚あるいは若年で米産の雌性豚
のいずれかの正常動物を用いて検潤した。

試験動物を代謝クレートに入れ、順応期間経過後に大腿
静脈にカテーテルを設置した。被検化合物の］ジ与に先
立ち、全動物を４８時間絶食させた。

この絶食処置で血中Ｎ　Ｅ　ＦＡが上列する。試＠沼日
には全動物に通常の飼料を与え、一部を７１照群とし、
ｒｈｏには被検化合物を投与した。被検化合物２００　
＋ｎｃ　ｇＡ＜ｇを静注するか、あるいは１．　ｍｌ　
／　Ｋｇを経１」投与した。各々の動物から、処置の直
曲および処置後１時間毎に６時間、廂液試料を採取し、
血漿中のクルコース、インシュリンおよヒＮＥ１・Ａ含
有量を調べた。

被検化合物を含有しない通常飼オニ１を与えた絶食豚で
は血中Ｎ　Ｅ　Ｆ　Ａレベルの劇的な下降と低レベルの
維持が認められた。本発明に係るβ−フェネタノールア
ミンは、ＮＩらＶＡＮ自−の−１−列またはＮｌらＦＡ
値の下降限ｔｌｌを示しだ。β−フェネタノールアミン
類はまた、血糖ならびに血中インシュリン値の上バ作用
を示した。

上記の試験方法に従って求めだβ−フェネタノールアミ
ン類の脂肪分解活性を以下の表に示す。

結果は数回の試験の平均で表わした。

β−フェネタノールアミン類の飼ｔ１利用効率および成
長速度に対する効果を１０日間の１ｎｖｉｖ。

（生体内）試験で検躬した。この研究は、体重約６０Ｋ
ｇの雄性去勢豚および雌性の若い未経産豚を個別に囲い
に入れて行なった。各試験動物を実験単位とし無作為に
選定した動物群に対し、各処置法を６回反復して試験を
行なった。り］照群の動物には下記の成分からなる常用
の豚飼育用飼料を与えた。

成分　　　　　　　　　　　　　　重量（％）粉砕イエ
ローコーン　　　　　　　　７６．７０大豆油ミール　
　　　　　　　　　１９．３５炭酸カブレシウム　　　
　　　　　　　　１，２０リン酸二カルシウム　　　　
　　　　　１．２０塩　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．５０＠量金属プレミツクス　　　　　　　０．
１０豚用ビタミンプレミツクヌ　　　　　　０．６５ビ
タミンＡプレミツクス、３Ｍ　ＵＳＰ単位／ポンド０．
０５メチオニンヒドロキシ誘導体、９３％　　　　０，
２０セレンプレミツクス　　　　　　　　０．０５１．
００．００ 試験動物には同じ飼料に被検化合物を加えたものを与え
た。全動物に飼料および水を任意に摂取させた。全動物
を第１日日と１０日口の計量すると共に飼料の消装置を
、全ての支給飼料および１０日口の残存飼料の記録に基
ついて算出した。いくつかのβ−７エネタノールアミン
類に関して行なった１０日間試験の内２個の化合物に関
する結果を表ＩＩに示した。表中、’　ＡＤＧ“は１日
当シの平均体重増加量（ポンド）、’ＡＩ）Ｆ’は試験
動物による１日当りの平均飼料消費量（ポンド）、およ
びＦ／ＧはＡ　Ｄ　Ｆ　／　Ａ　Ｄ　Ｇで算出される試
験動物の飼料利用効率を表わす。

詠　　　　　　　豚 本発明に係るβ−フェネタノールアミン類は、動物に有
益な作用を有する他の（ヒ合物と併用投与することかて
きる。β−フェネタノールアミン類と併用投与される代
表的な化合物には、豚、家禽、反剃動物その他に一般的
に用いられるテトラーリイクリン類、タイロシン、ペニ
シリン類、セファロスポリン類、ポリエーテル系抗生物
質、グリコペプチド類、オルトツマ′イシン類等から選
ばれる任意の抗生物質、およびその関連化合物が含まれ
る。本発明方法の実施に好適な組み合せは、タイロシン
まだはテトラザイクリンの如き抗生物質と１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−Ｅｌｌ−メチル−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピルアミン〕エタノールから
成る。このような組み合せはβ−フエネクノールアミン
約４〜約２＠量部と能の成分的１〜．ｆ？Ｊ　、１０重
量部とをそれぞれ含有せしめて構成される。

実１ｊＪｊ例８．９Ａ、１ｏおよび１１で得だ化合物の
５または２０　ｐｐｍ経口投与か仕上げ（ｆ　ｉｎｉｓ
ｌｔｉｎｇ）（啄の成長達成度並びに食用肉の質に及ぼ
す影響を、試験開始時の平均体重約１３４ポンドの交配
種の雄性去勢豚および雌性の若い未経産豚１８０頭を用
いて調べだ。試験期間中、粗蛋白質Ｊ６％のコーン−大
豆食を与えると共に、豚を市販のコンクリートスレート
ぶきの床を有する膝用畜舎に入れて飼育した。１日当り
の、平均体重増加１（ＡＵＧ）、平均飼料量（ＡＤＦ　
）および飼料／体重増加比に与える処置効果を表ＪＪＩ
に示す。この処置の豚の食用肉成分に苅する影響を表Ｉ
Ｖに示す。

Ｑ・へ 計峰啓Ｏ曽慧１８す ６０　ｘ　Ｏｘ　ｌ−１０＋＋　Ｐ−１トトトトトトト
トト 先に行なった実験と同様、これらフェネタノールアミン
処理は共に食用肉の低脂肪化および筋肉質の増加を示し
だ。まだ、注目すべきことは、タイロシン−１−Ａ処理
方法の場合における食用肉の筋肉見積量が、対照および
タイロシン単独投与の場合と同程度であることである。

しかしながら、十。

記の値は、対照およびタイロシン単独投与に比べて少量
の側柵消費によって達成されたものである。

次に、β−フェネタノールアミン類の豚における同化作
用活性を検討した。被検化合物の窒素保持（ｒｅｔｃｎ
ｖｉｏｎ）作用活性は仕上り豚を用いて調。

べた。窒素保持量は窒素の摂取量と排泄量との差で示さ
れる。窒素保持量の増大は同化作用活性の増大に関ｉ車
しておシ、従って食用肉の筋肉質化、低脂肪化をも／こ
らずことか知られている。

代表的な研究は、約１７２ポンド（７ｓ　１（ｇ）のＡ
ｊｌｉ　ｌ生去勢豚に神々の用邦の］−（４−ヒドロギ
シフエニ）Ｖ　）　−２−Ｃ１−メチ）ｖ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピルアミノコエタノール塩酸
塩（化合物Ａ）を経［１投与して行なった。結果を表■
に示すが、β−７エネタ／−ルアミン処旧例全てにおい
て対照に比較して窒素保持量の改善が５忍められる。

表　　　Ｖ 窒素保持量 対照　　　　　　　　　６．　　　２１．０化合物べ５
ｇ／トン）　　　　３　　　　　２３．６化合物Ａ（１
０ｇ／）ン）３　　　　２３．９化合物Ａ（２０ダ／ト
ン）３　　　　２５．０前述の如く、本発明方法にはβ
−フェネタノールアミン類の個々の異性体、あるいは異
性体およびシアヌケレオマーの混合物のいずれをも使用
することかできる。シアヌケレオマーの種々の混合物の
体重増加および飼料利用効率に及ぼす影響を調べるだめ
に、当初の体重が杓１７７ポンドの雄性去勢豚に、通常
の膝用飼料にβ−７エネタノールアミン２’０９７トン
を添加したものを与えた。

各処置を１２頭の、個別に飼育されている動物に対し繰
返し行なった。結果を表Ｖｉに示す。この表からｒｔｒ
ｑ才１摂１１ｙ、ＩＩｊにはりｈんど゛差異を示さない
２石トの処１ｒ１°θ、によっていずれも成長達成度が
改善されたことがわかる。

表■ 対照　　　　　　　　　　　５．８９　１．５８１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２’　　　５．９４　　２
．１５〔］−］メチルー３−４−ヒドロキシフェニル）
フロビルアミン〕エタノ−）ＶＪｆｙ。

酸塩 ５７、５％ＲＲ、Ｓ　Ｓ ４２．５％　Ｒ５、５Ｒ １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−５，８６１，９
５〔１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）フロ
ビルアミン〕エタノール塩酸塩 ４７％　ＲＲ，５Ｓ ５３％　Ｒ８，ＳＲ 表ＶＩのデーターは、飼料利用効率を改善し、成長を増
進せしめる本発明方法が、β−７エネタノールアミン光
学異性体化合物の任意の混合物を用いて実現し得ること
を示している。

これまで述べたβ−フェネタノールアミン類の作用は家
禽類においても証明された。その代表的な実験は、２１
日令のブロイラーを使用し、その通常飼料にβ−フェネ
タノールアミンを添加し、経口投与することで行なった
。全動物に次の成鶏（ブロイラー）用飼料を与えた。

粉砕イエローコーン　　　　６６．４．０　１３２８．
００動植物脂肪　　　　　　　　１．５３　　　３０．
６０コーングルｐ　−ミー／Ｌ／　　　　４．００　　
　８０．００（Ｃｏｒｎ　Ｇｌｕｔｏｍｅａｌ　）（６
０５Ｊ）大豆ミール（４８％）　　　　１９．１９　　
３８３．８０Ｋ　シ／ｖ　１イッシュ−ミー／Ｌ／　　
　　　　２．５０　　　　５０．００りん酸二カルシウ
ム　　　　１．０１　　　３４．２０フェザ−・ミール
　　　　　２．５０　　　５０．００（Ｆｅａｔｈｅｒ
　ｍｅａｌ−１１ｙｄｒ、）石灰粉末　　　　　　　　
　０．８３　　　１６．６０塩　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．３０　　　　　６．００ビタミンプレ
ミツクス１）　　　０．５０・　　１０．００微量金属
プレミツクス２）　　　０．１０　　　　２．００メチ
オー＝−ｙ　（１−（ｙｄ、Ａ、ｎａ　１．　）　　　
　０．１，５　　　　３．００１００．００　　２００
０．００ １）ビタミンプレミックスは、完成飼料１Ｋｇ中に、ビ
タミンＡ３００ｏｌＵ１　ビタミンＤ３９ｏ。

ＩＣＵ　　ビｌＺミニｉＥ４Ｑｍｙ、ビタミンＫＯ１７
Ｐｎｇ、コリン１０００９、ナイフ９フフ０ｍｆ、パン
トテン酸４０ｑ、リボフラミン４ツ、ビタミンＢ１２１
００ｍｃｇ、ビオチン１００　ｍＣｇおよびエトキシキ
ン（ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎ）　１２５　ｙｇを含んでい
る。

２）微量金属プレミックスは、完成飼ＩＩ　Ｉ　Ｋｇ中
に、マンガン７５ツ、亜鉛５０■、鉄２５ツおよびヨウ
素１〜を含んでいる。

試験動物に、種々の投与量の１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩（化合物Ａ）
を上記の飼料と共に与えた。

各処置を１６回繰返し、５６日令に達しだ時点で実験を
終了した。試験動物の体重増加と飼料利用効率を調べだ
。ブロイラーに関する本実験の結果を、平均体重増加量
および、（飼料）／（体重増加量）比の平均値で表■に
示しだ。

この実験結果はここで述べたβ−フェネタノールアミン
類が家禽の成長促進および飼料効率の改善に有用である
ことを示している。

さらに、本発明に係る化合物の反膀動物での有用性も証
明された。種々の濃度の化合物Ａ（１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−１−メチル−３−（’４−ヒドロキ
シフェニル）プロピルアミノ〕エタノール塩酸塩）の効
果を、去勢した交配種の子羊４８匹を用いた実験で検討
した。１６匹を対照とし、１６匹には化合物Ａ　４０　
ＰＰｍ、残る１６匹には化合物Ａ　８０　ｐｐｍを投与
した。全動物に通常飼料と水を任意に与えた。２８日間
の試験期間経過後の、平均体重増加量７日および平均飼
料消費量７日を表■に示す。この表に記載したデーター
は、上記のβ−７エネタノールアミンが反別動物の成長
促進および飼料効率の改善に有効であることを示すもの
である。

表　　　■ｌｌ 子羊における成長達成度 ｅｌｌＫ（ＯＯ，／ＩＪ４　　　３．６８　８．８９化
合物Ａ　　　　４０　　　０．４１８　　　３．６１　
８．６４化合物Ａ　　　　８０　　　０．４７２　　　
３．５７　７．５６驚ろくへきことに、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３が水素、Ｒ４がメチル、節がパラ４．−二トロ置
換基である式■の化合物、即チ、］−］フェニルー２−
１−メチル−３−（４−ニトロフエニ／Ｖ）プロピルア
ミノコエタノール、およびその酸付加塩、例えば塩酸塩
は、該化合物の塩酸塩を被検対象とする下記の試験にみ
られる様に、肥満症のラッカーラット（Ｚｕｃｋｅｒ　
ｒａｔ）を用いた実験て抗肥満症活性を示しだ。

遺伝的肥満症のラッカーラットを７１匹群と被検化合物
投与に係る試験群とに均等に割当てた。両群共、食物（
Ｃａｍｍ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈカムリサーチ製）と水を任
意に与えた。動物は７２〜７５下に保持され明（７時〜
１９時）、暗（１９時〜７時）が周期的にコントロール
される室内のプラスチック製のかこ（木切れ製寝床を有
す）の中に収容された。肥満症ラットを、毎朝、薬物あ
るいは対照物質の投与前に計量すると共に、その２４時
間内における食物消費量を計算した。対照群の肥満症ラ
ットには明透期中に、１日２回、０．９％食塩水中１０
％ＤＭＳＯ溶液を体重１００ｇ当Ｄ　０．２５　ｍｌの
割合で経口投与した。また、試験群の肥満症ラットには
、被検薬物の食塩水中」０％ＤＭＳＯ溶液を、体重１０
０ｇ当Ｄ　０．２５　ｍｌの割合てｌ「前８：３０と午
後３：３０の２回、経口投与した。

被検化合物（１−フエニＩＬ’−２−Ｃ１−メチル−３
−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン〕エタノール
塩酸塩）の効果は、対照群に比較した体重増加パターン
の変異に基ついて判定した。３つの試、１験群のどれも
、食物摂取■の減少に伴なう体重増加−の減少あるいは
欠如は示さなかった。

３種類の試Ｉ験例は以下の通りである：Ｉ　　　　　　
　ＩＩ　　　　　　　Ｊｌｌｌｌ動物群　　　　　　６
　　　６　　５雌動物数／群　　　　　３　　　３　　
　５雄動物数／群　　　　　３　　　３　　　０記験掛
廚Ｉ芋ひ手合（日）　　９７〜］１２９９〜１１８９４
〜１０２投与量（ｒ１９Ａｇ　）、経口２．５　　０．
５〜２．５　　２．５処置期間Ｃ日）　　　　３８　　
　５５　　　４．２表　　ＩＸ （Ｉ） ｏ　　　　　ｏ　　　　　　ｏ。

２．５　　　　５　　　　−１−４．１．　　−４．０
２．５　　　１０　　　４−１１．０　　−４．２２．
５　　　１．５　　　−１−１．５．５　　−５．０２
．５　　　２０　　　　−１−２１．８　　　＋］、、
３２．５　　　　２５　　　　　−１刊９．５　　　−
４．８２．５　　　３０　　　−４−２４．５　　−１
．５２．５　　　３５　　　　＋３２．８　　−５．０
２．５　　　３８　　　　＋３９．５　　−７．７表　
　ＩＸ　（つづき） 薬物　試１験日数　　休眠の欧化 ｔｎＶＩ７（経＋−，＋　）　　　　　　　　　、７ｔ
　　　！Ｋｔ　　　被検薬物（ＩＩ） Ｑ　　　　Ｏ００ ２，５７４−、Ｉ４．８　、−３．０ ２．５　　１６　　　＋３１．０　　−６．５１．０　
　７　　　＋４３．５　　　＋９．６１．０　　１４　
　　＋５０．０　　＋１１．８１．０　　２１　　　＋
、５８．７　−１−］、７．８１．０　　２６　　　＋
６２．５　　＋１．９．３０、’５　　　’８　　　＋
７０．０　　＋３４．３１．５　　６　　−１−７０．
８　　＋２９．８ＣＩ１１．） ｏ　　　　ｏ　　　　ｏ　　　　。

２．５　　　７　　−１−１５．２　　　＋４．０２．
５　　１４　　　＋、２６．４　　　＋９．２２．５　
　　　２１　　　　　　＋３２．８　　　　　＋３．４
２．５　　．２８　　　　　　＋３８．０　　　　−７
．２２．５　　　　３５　　　　　　＋４４．４　　　
−１０．６２．５　　　　４２　　　　　　＋５０．６
　　　−１１．０※体市変化は試１険開始第］　Ｆ１目
からの開化を示す。

このように被検化合物は塩酸塩まだは他の酸（′Ｎ１加
塩のいずれであっても、ヒトにおける肥満症の治療に有
用であり、特にその心臓作用か減少されている点から、
潜在的なイ〕用性を持つといえ′る。

さらに、この作用は、ｉｔ　、　ｓおよびＳ、Ｒエナン
チオマーの混合物において最も有意性を示すことか明ら
かにされた。上記の表に見られる如く、パラ−ニトロ化
合物は経口投与で活性を示し、よって錠剤あるいはノツ
プセルの（十な経「−１投与に適した薬剤型により投−
伎することかできる。

特π１出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー
代　川１　人弁用）＋　宵１１１　　葆　外１名第１頁
の続き ０発　明　者　ニドワード・リー・ビーンフイズン アメリカ合衆国インディアナ４６ １４０グリーンフイールド・アー ル・アール３ボックス４１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ％式％（） （式中、Ｒ１は水素、水酸基またはメトキシ、Ｒ２は水
   素または弗素、Ｒ３は水素まだはＣ１−Ｃ２アルキル、
   −は水素またはメチル、節は水素、弗素、ニトロ、水酸
   基、５Ｏ２ＣＩ（３またはＣＯＮＨ２を表わす。 但しｋＪはに５がニトロまたは５Ｏ２Ｃ）１３である場
   合にのみ水素である。） で示される化合物、またはその塩を家畜に与えることに
   より、該動物の成長を促進し、飼料利用効率を改善する
   と共に、赤身肉を改良する方法。 ２、該化合物の１が水酸基であＩ）Ｒ２が水素である第
   １項に記載の方法。 ３、核化合物の鹸がニトロ、水酸基あるいは水素である
   第１項または第２項に記載の方法。 ４、該化合物の耐および／まだは麟がノ々う置換基であ
   る第１項、第２項まだは第３項のいずれかに記載の方法
   。 ５、該化合物力１−　（４−ヒドロキシフエニ／Ｖ）−
   ２−１：１−メチ）ｖ−３−（４−ヒドロキシフエニ／
   Ｉ／）プロピルアミ／〕エタ／−／しまたはその１篇酸
   塩である第４項に記載の方法。 ６、式（１）： （式中、ｉｉは水素、水酸基またはメトキシ、飲は水素
   またはす１′、累、Ｃ３は水素またはＣｌ−Ｃ２アルギ
   ル、Ｒ４は水素またはメチル、艮５は水素１．弗素、ニ
   トロ、水酸基、５０２Ｃ■３ま）辷はＣ０ＮＩＩ２を表
   わす。 世しＩυは節が５０２Ｃ１■３まだはニトロである場合
   にのみ水素である。） で示される化合物、またはその塩を含有する動物飼料用
   プレミックス。 ７、式（Ｉ）で示される化合物が第２項〜第５項のいず
   れかに記載の化合物である第６項に記載の動物側、１１
   用プレミックス。 ８．１−フエニ／ｖ−２−〔１−メチル−３−（４−ニ
   トロフェニル）プロピルアミン〕エタノール、その（Ｒ
   ，５）（Ｓ＋Ｒ）ジアステレオマーまだはそれらの塩。 ９．１−フェニル−２−〔１−メチル−３−（４−ニト
   ロフェニル）プロピルアミンクエタノール塩酸塩まだは
   その（”　＋　Ｓ）（Ｓ＋　”）ジアステレオマーであ
   る第８項に記載の化合物。