JPS59155357A - ベンゾ複素環状カルバメイト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾ複素環状カルバメイトに関する。

本発明者等はベンゾ複素環状カルバメイトが心’ｊｆｈ
症リパーゼおよびラット脂細）蜆分析により５１Ｆ明さ
れる様な活性な抗脂肪分解剤であることを発見した。

脂肪分）Ｗ＝は虚血性心臓病を伴なう。遊離脂肪酸は電
気伝導性崩壊、心筋症効果減少および系粒体の内および
外にそれぞれアデノシン　ジホスンエイトおよびアデノ
シン　トリホスフェイトの移動防止によって虚血性心臓
に致命的影響をもつ。動物および人間における心筋症酸
素消費を抑える調停役は虚血性傷害に対する保め効果と
なる。

本発明は虚血性心臓病に伴なう脂肪分解を抑制しうる化
合物を与える。

ベンゾ複素環状カルバメイトは活性抗脂肪分ＪＩＩ〒剤
であるが、構造的にこれと関脇した化合物、８−キノリ
ンカルバニレイトは従来から殺菌剤、殺虫剤、アメーバ
撲滅剤と１゜て知られている。

構造式： （式中ＲとＲ１は各Ｈ、アルキル シル、カルバルコキシ、トリフルオロメチルニトロ又は
ヒドロキシを表わし、Ｘは０，Ｎ，Ｓ又はＣを表わし、
ＹはＯ，　Ｎ又はＳを表わしかつＲ２はＲ１ア）レキル
、シクロアルキル、アリール、又ハヘテロアリールヲ表
わす）をもつ化合物およびその製薬上許容される塩は虚
血性心Ｈ藏病およびノ・イバーメリグリセリデミアの治
療に便利である。

アルキル基およびアルコキシとカルノくルコキンのアル
キル部分は炭素原子１乃至１０をもち直鎖でも分岐鎖で
もよい。この様な基には例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イングロビル、ブチル、イソブチル、アミルおよび
インアミルがある。

ハロゲンはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである。

アリール基は３個まで次の基で置換されていてもよいし
いなくてもよい：アルキル、アルコキシ、カルボキシル
、アルキルカルボキシ、トリハロメチル、ハロゲン、ニ
トロ又はヒドロキシ。

ヘテロアリールはテトラゾリル、ピリジル、フラニル、
チェニル又はイミダゾリルより成る群から選ばれる。

本発明の化合物は弐Ｉｌ： をもつヒドロキシ化合物を従来からの方法でイソシアネ
イトＲ２ＮＣＯと縮合させて対応する式Ｉをもつカルバ
メイト化合物を生成して製造される。置換基Ｒ，　　Ｒ
１，　Ｘ，　　ＹおよびＲ２は上に定義したとおシであ
るが、但しＲ，　Ｒ。

およびＲ２は使用条件のもとて上記イソシアネイトと反
応する様な基を含んではならない。この様な反応性基を
最終製品上にもつことを望むならばカルバメイト生成後
容易に除去出来る基でブロックしておく必要がある。ブ
ロッキング基には例えばアシル基、例えばアセチル又は
メチル又はベンジルの様なエーテル基がある、これらは
この技術分野でよく知られている様にカルバメイト生成
後容易に除去できる。

反応は反応体を有機溶媒中有機第３級アミン、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、や同様のアミンの様な塩基
の存在で、０℃から反応混合物の還流温度までが使用で
きるが、便利に室温で接触させて行なうことができる。

高温使用は反応時間を短縮できるが２次反応をおこし易
いので好ましくない。反応混合物試料をと９知られた方
法でイソシアネイト存在量を測定して反応を監視できる
。普通反応は約１時間から数時間の進行で完了する。

反応混合物から標準法、例えば溶媒蒸発、クロマトグラ
フ法による精製によって生成物分離ができる。

本発明の化合物の製法は次の図で示される：１゜ ｌ−１ 本発明は下記実施ｆａｌｌで十分例証されるであろう。

この実施例は例証のためのもので本発明を限定するもの
と考えるべきではない。

実施例ｌＡ ２−ヴアニリン（アルドリツヒ１２０８０−４　）４２
ｒ、クロロエチルアセチイト（プアルツアンドバウエル
Ｃ１２１３０）４５ｒ、炭酸カリウム７５′？およびＤ
ＭＦ５００ｍｌの混合物を８０℃で４時間加熱した。反
応混合物を氷に注入し塩化メチレンで抽出した。水１※
をＨｃｔｅ性とすると沈澱が生じた。沈澱を濾過捕集し
乾燥して固体２７Ｆ（収率４６％）をえた。融点２００
℃。

実施例ＩＢ キノリン１０　ｍｅ中Ｋ　７−メドキンベンゾフラニル
ー２−カルボン酸２６１′の液に銅金属微粉を加えしづ
かに加熱しガスを発生させた。ガス発生終了後混合物を
冷却し塩化メチレンで稀釈しプ九浴液を５チ塩酸水ｊ４
液で６１」洗いＭｇＳＯ４を１吏い乾燥して濃縮し油１
．８９　（収率９０％）をえた。

実施例ＩＣ ７−メドキシペンゾフラン１．８２とピリジン塩酸塩４
，６１の混合物を２２０℃で２５時間加熱した。反応混
合物を冷却し塩化メチレンで稀釈した。溶液を５％塩酸
水溶液で６回洗いＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し濃縮して油
０．８？（収率５０チ）をえた。

実施例ＩＤ ４−ヒドロキシベンズオキサゾール ２−アミルゾルシノール（プアルツアンドノ（ウェルＡ
２８６２０）’２．１１、トリエチルフォーメイト３．
７２および硫酸０．１１の混合物を１３０℃で３０分加
熱した。冷却後残った固体を酢酸エチルから再晶出させ
て生成物１．４２（収率６２％）をえた。

実施例ＩＥ エチルエーテル２５ｍｅとトリエチルアミン１ｍＡ中７
−ヒドロキシベンゾフラン０．７９の浴液に４−メトキ
シフェニルイソシアネイト（アルドリツヒ２３８６０−
ｏ）ｏ、ｓｒを加えた。反応混合物を室温で３日攪拌し
た。生じた沈澱をｐ過乾燥して生成物０．８５’（収率
５４条）をえた。融点１５７−１５９Ｃ０ 実施例２−４ 上記と同様に増白な出発物質と試薬を用いて次の化合物
を製造したニ アーベンゾフラニルー２，４−メトキシカルバニレイト
；（融点１０２−１０３℃） ７−ベンゾフラニル−シクロへキシルカルバニレイト：
（融点＋４９−＋５１℃） ４−ベンズオキサゾイル−４−メトキシカルバニレイト
；（融点１６１−１６２℃） 他のベンゾ僅素環状カルバニレイトも次の実施例に示す
とおり製造できる。

実施例５Ａ アセトン中３−ヒドロキシー２−二トロトルエン（プア
ルツアンドパウエルＮｏ９２００）５（ｌとベンジルブ
ロマイド３０ｍ１の溶液に過剰の炭ばカリウムを加え２
．５時間１）＃流させた１３反応混合物を濾過し溶媒を
真空除去しえたエーテルを蒸留した。この化合物２４２
をエチルエーテル３５０ｍ１中のカリウムエチラート（
エタノール中カリウム４１）溶液に加え１８時間還流し
た。溶媒を真空除去し残った油を１ＮＮａＯＨと室温で
１時間処理した。混合物をエーテルで２回洗い塩酸酸性
として望む生成物をえた。

実施例５Ｂ ｉＡｖａ中２−ニトロ−３−ペンジルオキシフェニルピ
ルヴイン酸２２と炭素上１０係パラジウム２２の反応は
水素雰囲気中３０分で完了した。混合物を濾過し溶媒を
真空除去した。残置をグリセロールにとかし２２０℃で
２０分加熱した。筒真空のもとで昇華させて望む生成物
をえた。

実施例５Ｃ ７−クロロ−３−メチルベンツ〔ｂ〕チオフェン水酸化
ナトリウム水溶液（５０ｍ／！水に４２）中に１１．８
９の２−クロロチオフェノール（アルドリッヒ１５５６
６７　）をとかした溶液にクロルアセトン９．３２を加
えた。１時間加熱後反応を冷却し塩化メチレンで抽出し
た。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して油をえた。油
をポリりん酸１００２に加えしづかに１２０℃に加熱し
た。混合物を氷に加えエチルエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を２回水洗しＭ　ｇ　Ｓ　０４を用い乾燥し
濃縮し蒸留精製して油をえた。

実施例５Ｄ ＴＨＦ４００ｍ６中にシクロヘキシルブロマイド３’２
．６ｉｉ’と７−クロロ−３−メチルベンツ〔ｂ〕チオ
フェン１８．：１１’の混合物をＴＨＦ中マグネシウム
ターニングスフ、３２の懸濁液に加えた。混合物を２時
間攪拌復水蒸気浴上で２時間加熱した。液を冷却ししづ
かに酸素を２時間バブルさせた。

混合物を室温で１８時間撹拌しクロロホルムで抽出した
。

有機抽出液を５％水酸化す）　ＩＪウム液で抽出し、水
性抽出液を塩酸酸性としエチルエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液をＭｇ　Ｓ　０４を用いて乾燥し濃縮して
固体をえた。

実施例５Ｅ ２．３−ジヒドロキシアニリン２．５ｆ、トリエチルオ
ルトフオーメイ）４．！ｌおよび硫酸０．１２の混合物
を１３０℃で１時間加熱した。冷却後残留物質をシリカ
上ＨＰＬＣによって精製した。

適当な出発物質と試薬を用いて上記と同様次の化合物：
４−ヒドロキシペンズチアソ゛−ル アーヒドロキシベンズチアゾール １−メチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾールを製造
した。

実施例５エ エチルエーテル２５＋＋＋ｌとトリエチルアミンｌ　ｔ
ｒａｐ中に７−ヒトロキシインドール０．７２の溶液に
４−メトキシフェニルイソシアネイト（アルドリッヒ２
３８６０−０）０．８Ｆを加えた。反応混合物を室温で
３町町攪拌した。溶媒を真空除去し残った油をシリカゲ
ル上ＨＰＬＣにより精製した。

実施例６−２２ 適当な出発物質と試薬を用いて上記と同様に次の化合上
７−イ＞１−”−Ａ−−４−メチルヵルバニレイト７−
（ン）”ＩＪルー３−トリフルオロメチルカルバニレイ
ト７−インドリル−３−ニトロカルバニレイト７−イン
トリル−２１０ロヵルバニレイト７−インドリル−２−
ブロモカルバニレイト３−メチル−７−ベンゾ〔ｂ〕テ
オフェノリルー４−メトキシカルバニレイト ３−メチル−７−ベンツ〔ｂ〕チオフェノリルヵルバニ
レイト ３−メチル−７−ベンゾ（ｂ）チオフェノリルー４−ジ
メチルアミノカルバニレイト ３−メチル−７−ベンゾ（ｂ）チオフェノツルー３−ア
セチルカルバニレイト ７−ベンズオキサン゛リルー４−メトキシカルバニレイ
ト７−ベンズオキサゾリル−シクロペンチルカルバニレ
イト４−ベンズオキ枦ゾリルー４−メトキシカルバニレ
イト４−ベンツチアソリルー２−シアノカルバニレイト
７−ベンゾチアゾリルし−４−メトキシカルバニレイト
７−ペンゾテアゾリルー４−アセトアミドカルバニレイ
ト１−メチル−７−ペンズイミダゾリルー４−メトキシ
ヵルバニレイト １−メチル−７−ペンズイミダゾリルー３−カルボメト
キシカルバニレイト を製造した。

本発明の化合物は心筋症リパーゼ試験、ねずみ脂細胞試
験および生体内脂肪分解試験において活性を示す。

すべての化合物７８ｒ：ＤＭｓｏ中にとかしく最終製置
３条）１００ｒｎＭ１ｊ度において２Ｍ試験をしだ。洗
った人心１峯膜を緩衝液とヘパリンおよび少量のトリト
ンＸ−１００清浄剤で抽出して人心１Ｍ２１Ｊパーゼを
えた。この酢累は油−水界面においてのみ活性であるの
で、トリオレイン基質、トリス緩衝７１Ｎ、（５０ｍＭ
、　ｐＨ６，８）および乳濁゛夜安定化のため加えた牛
血清アルブミン（０，５％）液少量を含む油−水乳濁液
中でｔＷ７Ａ反応を行なわせだ。少量のトリチウム化し
たトリオレインを札を付けないトリオレイン基質に加え
た。

リパーゼにより放出されたトリチウム札付きオレイン酸
をヘキサン中に抽出し未反応トリオレインから分離しシ
ンチレーション計数管でしらべた。抑制剤は抽出法で分
離された遊離酸部分にあられれる放射能量を減少する。

体重２００−２５Ｏｆの雄ねずみの腹部脂肪肉をきりと
９９５％０２−５％ＣＯ２ガスを入れたクレプス−炭酸
塩緩衝液中に入れた。脂肪肉を膠原酵素と３７℃、１時
間浸漬しクレブス−炭酸塩緩衝液で２回洗い２０ｍ１プ
ラスチツク計算びん一組に配合した。この２びんには緩
衝液と細胞（４ｍ１．）のみを入れアゴニストもアンタ
ゴニストも入れなかった。残りのびんにはエピネフリン
３μＭとホスホジェステラーゼ抑制剤メチルイソブチル
キサンチン１０μＭを入れた。試験化合物をＤＭＳＯ又
は水にとかして濃度２０μＭとし、計算びんの緩衝液と
細胞に４０μｔを加えた。平常審査用の最終化合！ｉ７
Ｉ濃度は２０ＯｆＭ（ＤＭＳＯの最終濃度１％）であっ
た。

細胞を９５％０２−５％ＣＯ２汀囲気のもとて３７℃、
１時間培養した。びんを砕氷中に入れて培養を中止させ
た。

細胞と媒質を試、１荻管に移し遠心分離して細胞層を吸
引除去した。水相のグリセロールについて酊素グリセロ
ールテヒドロジエナーゼを用いて分析した。

グリセロールのグリセロールデヒドロジエナーゼ分析は
グリセロールのグリセラルデヒドへの、またＮＡＤのＮ
ＡＤＨへの酵素接触転化反応による。分析はグリセロー
ルの５−１０＋１モル程度まで検出できる。細胞除去後
の水相は抑制活性がなければ試料３００μを当り晋通杓
５ｏ乃至８０＋１モルのグリセロールを含む。対照管（
アゴニストなし）の試料は試料３００μを当り普通ｏ−
ｓ＋ｉモルのグリセロールを含む。

生体内脂肪分解試験 この試験はロビソロらの記述する概念に基づいている。

ロビソロ、ｐ、ｐ、、ブリアチコーヴアンゴサ、Ｇ、、
オルシニ。

Ｇ、１口ンチ、Ｒ七アンゲルッチ、Ｒｏの新抗脂肪分解
剤の製薬上の性質：５−メチルピラジン−２−カルボン
酸−４−酸化物（アシビモツクス）■−抗脂肪分解性お
よび血液脂質低下活性（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｒｎｕｎｉｃａｔｉｏｎ
　１３　　；１６３−１７４（１９８１））１６匹の雄
ねずみ（２００−３００７）に色印をつけて実験期間中
細々に見分けられる様にした。各試験に４対照ねずみ（
絶食していない）を含めた。残シのねずみは２２時間絶
食させた。（水のみ自由に与えた。）試験化合物はメト
セル（Ｓ　　２）又はメトセルとＤＭＳＯ（Ｓ　−３）
（Ｄイづれかの中につくった。２２時間後５分間隔で担
体液（Ｓ−２又は３）２ｍｌ又は担体液と試験化合物２
−のいづれかをねずみに静脈注射した。この方法はねず
みをエーテルで軽く麻酔して行なった。

薬剤を５分間隔で注射２時間後再びねずみを麻酔し腹腔
を切開した。下方大静脈から１−６ゲージ針で２０ｍ１
注射器に血液をとった。凝血防止剤は使わなかつ／こ。

血液を直ちに１２−ｅプラスチック遠心分離管に移し７
室温で１時間凝固させた。ＲＣ−３ソ一ヴアル冷凍遠心
分離機中で管を１０分間４００　（１ｘ　９　（３００
０ｒｐｍ　）で遠心分離し２だ。透明血清（試料毎に３
−４ｍ１）をシリコーン化したヴアキュテイナー管に移
し札をつけ一７０℃で貯蔵した。直情試料を分析してエ
ステル化されない脂肪酸を測定した。

本発明の代表的化合物についてえた糺果を表Ｉに示す。

表１ ベンゾ−複素環状カルバニｌ−イトによる心筋症リパー
ゼ抑制、ねずみ脂細胞脂肪分解および生体内脂肪分解。

一＃　　Ｘ　　　Ｙ　　　Ｒ２’Ｊバーゼ　脂細胞　生
体内脂肪Ｉ５ｏμＭ　　　Ｉ５０μＭ　ｆ）％抑制本発
明の治療用化合物は哺乳動物に単独又は製薬上許容され
る担体と混合して投与できる１、その割合は化合物の溶
解度と化学特性、選ばれた投与方法および標＄製薬法に
よって決定される。

医師は本治療楽剤の最適薬址を決定するであろうが、そ
れは投与形態と選ばれた特定化合物によって変るであろ
うし、また治療される特定患者によっても変る。医師は
一般に化合物の最適薬憧よシ実質的に少量から治療を開
始し薬總を少しづつ増して最後にその状態における最適
効果に達するであろう。治療薬量は一般に体重キログラ
ム当り数■から約３０ｍ１／又廻：それ以上であろう。

特許出願人　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカル
　コーポレーション 代　理　人　弁理士　川　瀬　良　治１、パ〜ζ二 同　　　弁理士　斉　藤　武　彦ヂ′−第４−頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　３３３／６４　　　　　　　　　　　８２１４−
４Ｃ４０１／１２　　　　　　　　　　　７４３１−４
　Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ　４０１／１２ ３５１００ ２１３１００　） ０発　明　者　チャールズ・エイ・サザーランド アメリカ合衆国ニューヨーク州 ホーソーン・エルウッド・アベ ニュー２２２ 手続補正書（方式） 昭和５９年３月１３日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １事件の表示 昭和５９年特許願第２４５２７号 ２、発明の名称 ベンゾ複素環状カルバメイト ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： （式中ＲとＲ１は各々水素、アルキル、アルコキシ、カ
   ルボキシ、カルバルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ
   ゲン、ニトロ又はヒドロキシを表わし、ＸはＯ，Ｎ、　
   　Ｓ、又はＣを表わし、ＹはＯ，Ｎ、又はＳを表わしが
   っＲ２は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又
   はへテロアリールを表わす）で示されることを特徴とす
   る化合物およびその製薬上許容される塩。 ２、アルキル基およびアルコキシとカルバルコキシ中の
   アルキル部分が炭素原子１乃至１０をもつ特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３、上記アルキル基およびアルコキシとカルバルコキシ
   中のアルキル部分がメチル、エチル、プロピル、イソプ
   ロピル、ブチル、イソブチル、アミル又はイソアミルで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、上記アリール基は水素、アルコキシ、カルボキシル
   、アルキルカルボキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン
   、ニトロ又はヒドロキシより成る基から選ばれた基３個
   までで置換されている特許請求の範囲第１項から第３項
   までのいづれかに記載の化合物。 ５、上記へテロアリールがテトラゾリル、ピリジル、フ
   ラニル、チェニル又はイミダゾリルよシ成る基から選ば
   れたものである特許請求の範囲第１項から３項までのい
   づれかに記載の化合物。 ６７−ペンゾフラニルー４−メトキシカルバニレイトで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．７−ペンゾフラニルー２，４−ジメトキシカルバニ
   レイトである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、ペンツフラニル−シクロへキシルカルバニレイトで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．４−ベンゾオキサシリル−４−メトキシカルバニレ
   イトである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、式： （式中ＲとＲ１は各々水素、アルキル、アルコキシ、カ
   ルボキン、カルバルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ
   ゲン、ニトロ又はヒドロキシを表わし、Ｘは０．　Ｎ、
   　　Ｓ、又はＣを表わし、Ｙは０．Ｎ、又はＳを表わし
   かつＲ２は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール
   又はヘテロアリールを表わす）で示される化合物又はそ
   の製薬上許容される塩の有効量およびその製薬上許容さ
   れる担体より成る治療用組成物。 （式中ＲとＲ１は各々水素、アルキル、アルコキシ、カ
   ルボキシル、カルバルコキシ、トリフルオロメチル、ハ
   ロゲン、ニトロ又はヒドロキシを表わし、ＸはＯ，Ｎ、
   Ｓ又はＣを表わし、ＹはＯ，Ｎ又はＳを表わす）で示さ
   れる化合物を式Ｒ２ＮＣ０（但しＲ２は水素、アルキル
   、シクロアルキル、アリール又はベテロアルキルを表わ
   す）で示されるイソシアネートと接触させることを特徴
   とする式Ｉ：で示される４１合物の製法。 １２、アルキル基およびアルコキシとカルバルコキシ中
   のアルキル部分が炭素原子１乃至１０をもつ特許請求の
   範囲第１１項に記載の方法。 １３、アルキル基およびアルコキ７とカルバルコキシ中
   のアルキル部分がメチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、ブチル、イソブチル、アミ九又はインアミルであ
   る特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 １４、上記アリール基が水素、アルキル、アルコキン、
   −カルボキシル、アルキルカルボキシ、トリフルオロメ
   チル、ノ＼ロゲン、ニトロ又はヒドロキシよシ成る群か
   ら選ばれた基３個までで置換されている特許請求の範囲
   第１１項から１３項までのいづれかに記載の方法。 １５、上ｄ己へテロアリール基がテトラン゛リル、ピリ
   ジル、フラニルごチェニル又はイミダゾリルよシ成る基
   から選ばれたものである特許請求の範囲第１１項から１
   ３項までのいづれかに記載の方法。 １６、生成物が７−ペンゾフラニルー４−メトキシカル
   バニレイトである特許請求の範囲第１１項に記載の方法
   。 １７゜生成物が７−ペンゾフラニルー２．４−ジメトキ
   シカルバニレイトである特許請求の範囲第１１項に記載
   の方法。 １８、　生成Ｔｈが７−ベンゾフラニル−シクロへキシ
   ルカルバニレイトである特許請求の範囲第１１項に記載
   の方法。