JPS59155372A - ６，７−ジメトキシキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規な６，７−シメトキシキナゾリン誘導体に
関するものである。さらに詳しくは抗高血圧作用を示す
キナゾリン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加
塩並びにその合成中間体に関するものである。

上記式中、２は塩素、臭素のようなハロゲン原子あるい
は式−ｆｌ−Ｒ基（式中、Ｒはフロイ（−ノ ル基またはベンジルオキシベンゾイル基を示す。）を示
す。

本発明者等はキナゾリン誘導体の合成およびその薬理作
用について鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）お
よび■で示される新規であシ、かつ有用な化合物を見出
すことに成功し本発明を完成するに至った。

前記一般式ＣＤおよび（ＩＤにおいて、置換基２が式−
７３−Ｒ基を示す化合物は抗高血圧作用を示すＭ−） 医薬として有用な化合物であり、２がハロゲン原子を示
す化合物はその合成中間体として有用な化合物である。

前記一般式（Ｉ）で示される好適化合物名を具体的に例
示すると、 ２−Ｃ４−Ｃ２−フロイル）−１−ピペラジニル）−６
，７−シフトキン−３，４−ジヒドロキナゾリン塩酸塩 ２−［４−（３−フロイル）−１−ピペラジニル）　−
６，７−シメトキシー３，４−ジヒドロキナゾリン塩酸
塩 ２−［４−（２−ベンジルオキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）　−６，７−ジメトキンー３゜４−ジヒド
ロキナゾリン塩酸塩 ２−［４−（３−ベンジルオキシベンソイル）−１−ピ
ペラジニル）　−６，７−ジメトキンー３゜４−ジヒド
ロキナゾリン塩酸塩 ２−（４−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）　−６，７−シメトキシー３゜４−ジヒド
ロキナゾリン塩酸塩 ２−クロロ−６，７−ジフトキン−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン などがあげられ、 前記一般式■で示される好適化合物名を具体的に例示す
ると ２−４４−（２−フロイル）−１−ピペラジニルツー６
．フーシメトキシキナゾリンおよびその塩酸塩 ２−（４−（３−フロイル）−１−ピペラジニル）　−
６，７−シメトキシキナゾリンおよびその塩酸塩 ２−［４−（２−ベンジルオキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）　−６，７−シメトキシキナゾリンおよび
その塩酸塩 ２−（４−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］　−６，７−シメトキシキナゾリンおよび
その塩酸塩 ２−（４−４４−ベンジルオキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル：］　−６，７−ジメトキンキナゾリンおよ
びその塩酸塩 ２−クロロ−６、γ−ジメトキシキナゾリンなどがあげ
られる。

キナゾリン系の抗高血圧剤としては、米国特許第３，５
１１，８３６号に記載されている一般名塩酸プラグシン
と称せられる次式［Ａ）の薬剤が知られている。

Ｈ２ プラゾシンの４位アミン基をヒドロキシ基に変換した化
合物は抗高血圧活性が無い事から、薬理活性発現には４
位アミン基が必須であると報告されている。［Ｈ９Ｊ、
Ｈｅ５ｓ　　Ｐｒａｚｏｓｉｎ　（Ｅｖａｌｕａｔｉｏ
＋ｏｆ　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉ−Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
　Ａｇｅｎｔｓ、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇＳｙｍｐｏｄｌ
ｕｍ　、　１９７４）　〕抗抗高血圧剤を有する３、４
−ジヒドロキナシ、２誘導体ＡＬ、−Ｃ＋ｔ、米国７許
３．７８０．０４””ｉｌｉ”ｉｌ’Ｅ’　ｉｉｅ載さ
れている次式〔Ｂ〕が知られている。

本発明者等は更に優れた抗高血圧活性を有するキナゾリ
ン誘導体を求めて鋭意研究を行なった結果、前記一般式
（Ｉ）および叩で表わされる新規化合物が有用であるこ
とを見出し、本発明を完成した。

本発明のキナゾリン誘導体（１）は次の合成経路により
製造することができる。（式中、Ｒは前述したものと同
意義を示す。） Ｃ■ １Ｃ■ ｔ （［［ｌ　　　　　　　　　（Ｉａ）　　　　　　　（
Ｉｂ）式口で示される２、４−ジクロロ−６，７−ジメ
トキンキナゾリンは文献［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｌｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　１７５９頁（１９４Ｂ年
）〕に記載されている既知化合物である。不法は化合物
（２）を水素化ホウ素アルカリ金属類と処理して、新規
化合動式−（Ｉａ）を経由する製法である。反応は化合
物［相］を水、メタノール、エタノールもしくはこれら
とジクロルメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
その他の不活性溶媒の混合物中、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム等
と室温乃至６０℃前後とを反応させると式（Ｉｔ））で
示される３、４−ジヒルピペラジン、３−フ≦≧イルピ
ペラジン、２−ベンジルオキシベンゾイルピペラジン、
３−ベンジルオキシベンゾイルピペラジン、４−ベンジ
ルオキシベンゾイルピペラジンなどがあげられる。使用
する溶剤は、本反応に関与しなければ特に限定はなく、
メタノール、エタノール、ｎ−グロバノール、１ｓｏ−
グロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
、１ｓｏ−アミルアルコール、エチルセロソルブ、エチ
ルセロソルブ等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセタミドのような脂肪族ジメチルアミド類
またはジメチルスルホキシド等が好適である。反応温度
は４０〜２００℃、好ましくは６０式（Ｉａ）を有する
化合物に対して前記ピペラジン誘導体■を好ましくは当
モル使用することによシ一般式（Ｉｂ）を有する目的化
合物の塩酸塩を得ることができる。

さらに、本発明のキナゾリン誘導体叩は次の合成）径路
により製造することができる。

（Ｉｔ）） 拳法は化合物（ＩＩＩＬ）を酸化し新規化合物（Ｉｌａ
）を経由する製法である。酸化する方法としては、空気
乃至は酸素による酸化、パラジウム炭素乃至は硫黄によ
る脱水素、あるいは２．３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，２−ベ
ンゾキノン乃至はテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン
等のキノン類が用いられる。使用する溶剤としては、本
反応に関与しなければ特に限定はなく、例えばベンセン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；メタノール、エタノール、グロバノール等のアル
コール類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドのような脂肪族ジメチルアミド類またはジ
メチルスルホキシド等が用いられる。反応温度は０〜１
５０℃好ましくは２０〜１２０℃で、反応時間は反応温
度によって異なるが１０分乃至５時間で上使用すること
が好ましい。ここに得られた化合物ＣＩＩａ）は必要な
らば常法、例えば再結晶法、シリカゲルクロマトによる
方法などによって精製することができる。

このようにして得られた化合物ＣＩｌ＆）を前述した方
法と同様にピペラジン銹導体■と反応させて、目的の化
合物（Ｉｌｌ））を得ることができる。

さらに、ジヒドロ体（Ｉｔ））を酸化し目的化合物（ｎ
ｂ）ｆ得ることができる。酸化する方法としては、空気
乃至は酸素による酸化、パラジウム炭素乃至は硫黄によ
る脱水素、あるいは２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，２−ベ
ンゾキノン乃至はテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン
等のキノン類が用いられる。使用する溶剤としては、本
反応に関与しなければ特に駆足はなく、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素：エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；メタノール、エタノール、グロバノール等のアル
コール類：酢酸工チル；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドのような脂肪族ジメチルアミド類またはジ
メチルスルホキシド等が用いられる。反応温度は０〜１
５０℃好ましくは２０〜１２０℃で、反応法、例えば再
結晶法、シリカゲルクロマトによる方法などによって精
製することかできる。

前記一般式（Ｉｔ））および（「ｂ）を有する２−ピペ
ラジノキナゾリン誘導体は常法に従って薬理学的に許容
される塩とすることができる。薬理学的に許容される酸
付加塩とは塩基性化合物の毒性を実質的に増大しない塩
を意味し、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸の塩
、酢酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン
酸等のような有機敵の塩を包含する０ 前記一般式（Ｉｂ）および（Ｉｌｌ））を有する本発明
の化合物は優れた抗高血圧作用を有し、各種の高血圧症
例えば本態性高血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧の予防
及び治療に有効な化合物である。

本化合物の投与形態としては、経口投与の場合には錠剤
、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、水剤、懸濁剤等
が挙げられる。非経口投与の場合には注射剤、坐剤等が
挙げられる。

本化合物の投与量は高血圧症の種類、症状の程度によっ
て異なるが、一般的にいえば、経口投与の場合成人に対
して１日０．１乃至５００り、好ましくは１０遣２００
１Ｖである。非経口投与の場合は経口投与融の１／乃至
１／である。

３　　　　　　１０ 次に本発明の化合物の実施例をあげて具体的に説明する
が、これらの実施例は本発明を制限するものではない。

実施例１ エタノール２５０Ｍとクロロホルム２５０ｍ１トの混合
液の中に２，４−ジクロロ−６、γ−ジメトキシキナゾ
リン１０．４ｆを加え、水素化ホウ素ナトリウム５４１
を追加した。室温で２日間攪拌後、反応液を濃縮し残留
物に水を加えて得られる結晶をジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン−石油エーテルより再結晶して淡黄
色針状晶５．６３　ｆを得た。

融点二１９５−１９８℃（分解） 計算値：　０，５１．９６；Ｈ，５，０１；Ｎ、１２．
１２；Ｏｔ、１５．３４ 実測値：　Ｃ！、５１．９５；Ｈ，４，７７：Ｎ、１２
．１１；０１．１５．４６ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３１７０，２９８０゜
２９５０．１６２８．１６１０ＣＩｎ　’実施例２ ベンゼン６Ｑｍｔ？中に２−クロロ−６，７−シメトキ
シー３，４−ジヒドロキナゾリン３．Ｏｆと２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン３．
３ｉとを加え３０分間加熱還流した。反応ｅ、を濃縮し
残留物をシリカゲルクロマトに付し５％エタノール−ク
ロロホルムで溶出すると目的物を得た。ベンゼンから再
結晶して無色針状晶２．４７　ｔを得た。

融点：　２３８−２４０℃ 元素分析値（％Ｊ　　Ｃ１ｏＨ，Ｎ２０２Ｃｊｔとして
計Ｈ値：　Ｃ！、５３．４７；Ｈ，４，０４；Ｎ、１２
．４７；ＣＬ、１５．１８ 実測値：　０，５３．６２；Ｈ，４，００；Ｎ、１２．
５１　；Ｏｌ、１５．８１ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３４５０，１６２０：
１５７０ｃＩｎ−１ 実施例３ イソアミルアルコール２０ｍの中に２−クロロ−６，１
−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン１．０２と
２−フロイルピペラジン２，４ｆとを加え望素気流中で
３時間加熱還流した。冷却し析出する結晶を戸数し、５
０％エタノールよシ再結晶して淡黄色針状晶１．　Ｏｆ
を得た。

融点：　２６Ｂ−２７０℃（分解） 元素分析値”Ｊ　　Ｃ１９”２２Ｎ４０４・ＨＣｊＬ−
Ｈ２Ｃとして計算値：　０，５３．７１　；Ｈ，５，９
３；Ｎ、１３．１９；Ｏｔ、８．３４ 実測値：　Ｃ！、５３．９４；Ｈ，５，７０；Ｎ、１３
．５４；０１．８．６７ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　：　３６００　ｊ３４
６０　。

３１５０．１６４０，１６２０ｃｂ 実施例４ イソアミルアルコール２０ｉ／”Ｉ’に２−１’口口−
６，Ｔ−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン０．
６３　Ｆと４−ベンジルオキシベンゾイルピペラジン０
．９１とを加え窒素気流中で３時間加熱還流した。冷却
し析出する結晶を戸数し、５０饅エタノールよシ再結晶
して無色プリズム晶１．１２を得た。

融点：　２７３−２７５℃（分解） 元素分析値（ｊ％）　　０２８Ｈ，ｏＮ４０４−ＨＯ２
として計算値：　Ｃ，６４，３０：Ｈ，５，９７：Ｎ、
１０．７１　；Ｃ１，６，７８ 実測値：　Ｃ１，６４，２６；Ｉ（，６，０６；Ｎ、１
０．７１　；０１．６．８６ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３４３０，１６３０　
。

１６０５Ｃｍ’ 実施例５ イソアミルアルコール２０Ｍ中に２−クロロ−６，７−
シメトキシキナゾリン１．Ｏｆと２−フロイルピペラジ
ン２．４１とを刃口え４時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、残留物をシリカゲルクＩ：１７１に付Ｌ２％エタ
ノールークロロホルムで溶出して得た結晶を、エタノー
ルよ多再結晶して淡黄色板状晶０．９５ｒｉ得た。

融点：１７４−１７５℃ 元素分析値”　　Ｃ１９Ｈ２’０Ｎ４０４　　として計
算値：　０，６１．９５：Ｈ，５，４７；Ｎ、１５．２
１実測値：　０，６１．８８；Ｈ，５，４９；Ｎ、１５
．３０赤外吸収スヘクトル（ＫＢｒ）：１６２８，１５
９５１笑施例６ プリン イソアミルアルコール２０ｍｄ中に２−クロロ−６，７
−シメトキシキナゾリン１．０１と４−ベンジルオキシ
ベンゾイルピペラジン３９６２とを加え４時間加熱還流
した。析出品をｖＥ′取し＼シリカゲルクロマトに付し
クロロホルムで溶出して目的物を得た。クロロホルム−
ｎ−ヘキサンよシ再結晶して淡黄色板状晶０９５ｖを得
た。

融点：２１７−２１８℃ 元素分析値（鉤　Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４０４　　として計算
値：　０．６９．４１　；Ｈ，５，８２；１籍１１．５
６笑測ｆＫ　　二　Ｃ！、６９．３２；Ｈ，５８８；Ｎ
、１１．７５赤外吸収スヘクト＃　（ＫＢｒ）　：　１
６２　Ｂ　、　１６１０　。

１　５９５ｃＩｎ 特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、２はハロゲン原子あるいは 式−Ｎ　Ｎ−Ｒ基（式中、Ｒはフロイル基まだはペン（
   −Ｊ ジルオキシベンゾイル基を示す。）を示す。〕を有する
   ６、γ−ジメトキシキナゾリン８４体。