JPS59161379A - γ−ブチロラクトン誘導体、その製造方法及びそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な産業上の生産物としてのγ−ブチロ
ラクトン誘導体、その製造方法及びその治療への適用に
関する。

この発明の新規化合物は下記一般式シＩ〕で表わされる
。

式中、Ｒは炭素数２ないし５の直鎖状右しくはりノ基又
はピペリジ７基を表わし；ｎは２又は３を表わし；Ｒ１
及びＲ２はそれぞれか立に水素右しくに低級アルキル基
（炭素数１ないし４）全表わすか又はＲ１とＲ２とが一
緒になって（ＣＨ２）ｍ基（たたしｍ　１１Ｊ−、４若
し”　ｉｊ：　５　）　ｆｃｔＧワＬ、こ７ｔらいずれ
の場合でもＲ３はＨを表わすが又はＹえ、がＨでＲ２と
Ｒ３とが一緒になって（ＣＨ□）。

（たたしｐは３若しくは４）を表わし、ブチロラクトン
環はピリノル基の２′、３′、又は４′位を置づ央する
。

上記化合物Ｌ１．）　ｊは無機酸又は有嶺酸に可溶な塩
を形成し得る。薬剤的に許容でさる市を営むこれらの塩
もこの発明の一部全成す。

化合物山は常に、不化炭素原子、すなわちγ−ブチロラ
クトン壌の３位の炭素原子、を含む。

置換基Ｒ１とＲ２とが異なる場合には、これらを結合し
ている５位の炭素原子もｌた不服炭素原子である。従っ
て、化合物［１）にはノアステレオマ−及び光学異性体
が存在し得る。これらの異性体及びその混合物もこの発
明の一部を形成する。

Ｒ３がＨであるこの発明の化合物は、ピリツルアセトニ
）　ＩＪルから次の化学反応式に従って得ることができ
る。

変４預Ｂ ロダンを表わす）で先ずアルキル化すると化合物２が侍
らｊ、る。化合物２から、２つの変、ｉ＋３を得るとと
ができる。

変種Ａ 化合物ヱをＨａｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＡで置換する。ここ
で、Ｈａｔは−・ロダンを表わし、Ａは氷蔵官能基の保
護基であって、酸性媒体中で容易に１ノド除されるもの
、特にテトラヒドロピラニル基を表わす。

水素化ナトリウムの存在下で、８０ないし１２０℃の温
度下でベンゼン炭化水素のような不活性な溶媒中で反、
１．パさせる。

このようにして倚られた化合物旦全８５係リンしのよう
な濃無保醒で処理するとＲ１とＲ２とがともにＨである
化合物Ｄ〕が得られる。

匝侠する。ここで、Ｈａ／−は−・ロダンを表わし、Ｒ
′２は水素又は炭素数１若しくは２のアルキル基全表わ
すか、あるいはＲ１とＲ２とで（ＣＨ２）ｍ基（ただし
ｍは３若しくは４）を表わす。

ナトリクムアミドの存在下で２０ないし８０℃の温１斐
下でジメチルホルムアミドのような溶媒中皮５させる。

このようにして得られた化合物土を濃無＊酸、特に濃硫
酸で処理すると、置換基Ｒ２がＣＨ２Ｒ′２である化合
物〔■〕が侍られる。

Ｒ１がＨであり、Ｒ２とＲ３とが一緒になって（１２）
ｐでろる化合物〔Ｉ〕は次の反応式に従って得ることが
できる。

（７） ピリジルアセトニトリル（１）の騒イオンでエポキシド
５を卵核するとヒドロキンニトリル（６）カ得られる。

ピリジルアセトニトリル函イオンを得るために、リチウ
ムジイソプロピルアミノン（ジイソプロピルアミンとブ
チルリチウムとの反応によりその場でつくられる）をテ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中で用い、低温（
−６℃ないし一８０℃）で反応させる。ヒドロキシニト
リル旦は酸浴媒中で加水分解場れてケトンヱになろ。こ
の反応を行なわせるために８５％リン酸のような濃無機
酸が好ましく用いらｎる。最後に、水酸化ナトリウムの
ようなソーダ化剤の存在下で、テトラヒト０７ランのよ
う１ｍＷ中−・ロダンを示す）で置換すめことによって
Ｒ１がＨであり、Ｒ２とＲ３とが一緒になって（ＣＨ２
）。

でめる化合物〔Ｉ〕が付られる。

化合物Ｕ〕の塩は通常の塩化方法によって得ることがで
きる。

Ｒ４とＲ２が異なるときは、化合物ｄ〕はジアステレオ
マーの形態で存在する。この発明の方法によると、ジア
ステレオマーの混合物が得られる。この混合物はそのま
までも用いることができるし、従来法、特にクロマトグ
ラフィーによって分割することもできる。

実施例１ ３−（２−ジイソプロピルアミノエチル）３−（２−ピ
リノル）γ−ブチロラクトン・リン酸ゴ１（ＳＲ４１３
４０） ｕ）′ ａ）４−ノインフ０ロピルアミノ２−（２−ビリノル）
ブチロニトリル ８ｇの２−ピリノルアセトニトリルと、８．８Ｉの１−
クロロ−２−・ジイソプロピルアミノエタンと、０．２
７９のベンノルトリメチルアンモニウムクロライドとを
混合した後、温度全３５℃未満に保ったまま５０％水酸
化ナトリウム水浴液３５ｒｎ１．を加えた。この混合物
を３５℃で５時間加熱した。冷却後、水で希釈し、エー
テルで抽出した。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて乾燥した。

残渣全蒸留すると、黄色の油状物質（９，３６９）が得
られた。沸点／　０．０６ｍｒＨ，９：１３２〜１３４
　℃ ｂ）２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）２−（２
−ピリジル）４−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ブ
チロニトリル 上で得られたニトリル９．３ｇと、７．５ｇの１−クロ
ロ−２−（２−テトラヒドロビラニロキシ）　ｘ　ｐ　
ｙと１７５ｇの水素化ナトリウムとが２００ｍ１のトル
エンに解けた混合物を１８時間還流した。冷却後、水を
加え、有機相をデカントした。物質を硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥した。

１４ｇの油状物質が得られ、これをそのまま仄の操作に
用いｆｃ　。

ｃ）　　Ｓ　Ｒ４１３４０ 上記ｂ）で得らｉｔた生産物を７０−の８５係リン酸に
溶かし、９０〜１００℃で１時間加熱した。この混合物
を氷上に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を分離し、
水性相を炭酸カリウム溶液でアルカリ性に変えた。こｆ
ｌ、を再びエーテルで抽出し、有機相を集めた。こｉ″
Ｌを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて乾燥
し、残層を減圧下で蒸留した。

７．５ｇの油状物質が得らｆ′した。沸点１０．ｌｍｌ
Ｈｇ　１４９〜１５２℃ リン酸塩 ５．５ｇの上記生産物を５０−のエタノールに浴かし、
２１８ｇの８５％リン酸溶液を加えた。

蒸発させ、残＆、全エーテルにとり、結晶化させた。こ
の固体の水を切り、エーテルで抗った。

恵世：５．９５ｇ；融点＝１０７〜１０９℃実施例２ ５−シクロヘキサンスピロ３−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）３−（２−ピリツル）ｒ−ブチロラクトン
（ＳＲ４１４１２）ｄ〕 Ｒ１＋Ｒ２−（ＣＨ２）５：Ｒ３−Ｈ ａ）２−（１−シクロへキセニルメチル）４−ジイソプ
ロピルアミノ２−（２−ピリジル）ブチロニトリル ３つ首ビンに、１．４５ｇの水素化ナトリウムと２０ｍ
２のツメチルホルムアミドとヲ、窒累雰囲気下で入力、
た。１２．２５ｇの４−ジイソプロピルアミノ２−（２
−ピリツル）ブチロニトリル（実施例１ａ））が２０　
ｍｌのツメチルホルムアミドに浴けた浴液を１滴ずつ加
え、加え終わった後、この混合物を室温で１時間かき捷
せた。

９．６ｙの１−ブロモメチルシクロヘキセンが２０ｍの
ジメチルホルムアミドに播ケた溶液を加え、この混合物
を室温で２時間かきｌぜた。

溶媒を真壁中で蒸発させ、残渣上水とエーテルにとった
。有機相全分離し、水性相をエーテルで再び抽出した。

エーテル抽出物を集め、鎖酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒全蒸発させて乾燥した。

１８ｇの粗生成物が得られ、こｎ’６そのまま以後の段
階に用いた。

ｂ）ＳＲ４１４１２ 上で得た化合物１１５０ｙｄの８５％リン酸に溶かし、
ｃＪＬ合物を３時間加熱して１３０℃にした０ この反し混合物を氷上に注ぎ、エーテルを加え＼水性、
ｌ’ｌ：１（ｉ＝４０係水酸化ナトリウム酪液でアルカ
リ注に変えた。この操作は、温度全２０℃未満に抑える
ように冷却しながら行なった。

エーテル相を分離し、エーテルで再抽出した。

エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
蒸発させて乾燥した。

桟面（８，７ｇ）　ｋアルミナカラム上でクロマトグラ
フィーに架けた。ペンタンと酢酸エチルとの９７：３（
体積）混合物で俗離すると、結晶化する、予期した生成
物が３．１ｇ得られた。

融点４２〜４４℃ 実施例３ ３−（２−ジイソプロビルアミノエチル）５−メチル３
−（２−５！″リシル）γ−ブチロラクトン・リン酸塩
（ｓ　Ｒ’　４１６５３　）Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ ノアステレオマ−混合物 上匹已ａ）段１９旨に２いてｌ−ブロモメチルシクロヘ
キセンを同量のアリルプロミドに代えたことを除き、実
施例２と同様な操作を行なった・１５０℃に６時間加熱
することにより、実施例２　ｂ）と同様に環化を行なっ
た。このようにして得られた粗生成物を減圧下で蒸留し
た・ンソ１シ点／　　０．　１　５　　〃ｌｍＨｇ　　
：　　１　２　０　−　１　２　４　　℃リン酸塩會芙
施例１　ｃ）と同様にしてつくった。

融点１５７〜１５９℃ 実施例４ ５．５−ジメチル３−（２−ノー第２ブチロアミノエチ
ル）３−（２−ピリノル）γ−ブチロラクトン（ＳＲ４
１６５２） ゾロ Ｒ−−ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３；　　ｎ＝　２　；　Ｒ１”
”Ｒ２＝ＣＨ３Ｒ３＝ｆ（ ■−クロロー２−ジイソプロピルアミノエタンを同量の
１−クロロ−２−ノー第２ブチルアミノエタンに代えた
ことを除き実施例１　ａ）と同様にして出発１勿質をつ
くった。沸点１０゜１ηＩＪＨｇ：１２０〜１２５　℃ この生成物から、１−プロモメチルシクロヘキセンヲ同
麓の３−クロロ−２−メチルプロペンに代えることを除
き、笑り他領２　ａ、）と同じ操作を行なった。

得らｎた柑生成物を実施例２　ｂ）と同様にして環化し
た。アルミナカラム上でクロマトグラフィーに架け、ペ
ンタンと酢酸エチルの９５：５（体４！ｆｉ）混合物で
溶離すると、予想した生成物が得られた。融点６７〜６
８℃ 実施ｔ！Ｉ　５ ３−（２−ジイソプロビルアミノエテル）５．５−ジメ
チル３−（２−ビリゾル）γ−ブチロラクトン　ＳＲ４
１０９８ け〕 実施例１　ａ）の出発物質から、３−クロロ−２−メチ
ルプロペンを用い、実施例４と同様な操作を行なった。

得られた粗生成＊を、ａ硫酸（比重１８３）とともに５
０℃ＶＣ３０分間加熱することによって法化した。実施
例２　ｂ）と同様に操作を行ない、アルミナ上でクロマ
トグラフィーに架け、ペンタンと酢酸エチルの９０：１
０（体積）ｌ昆合物で溶離すると、予期した生成物がイ
４られた。融点５８〜５９℃ 笑幡例６−２１ 用いるー・ロダン訪導体奮袈えて実施例１　ａ）と同様
な操作を行ない、梗ｈ（７）置侯ニトリルλを得た。こ
れに適当に選んだ不飽和ｄ得体全作用さぜ、実施例２．
４及び５と同様に操作して対応する化合物迭を侍、これ
を部長、芙施例４のようにリンは音用いるか夷、薄力５
のように佃を離を用いて猿化し、化合物〔１〕全得た。

このようにして倚た化合吻山を下記第１表Ｑで丑とめた
。

実用例２２ ３−　［２−（２，６−シスーノメチルピベリソノ）エ
チル、：１３−（２−ビリノル）へキザヒドロｔ−ラン
スベンゾ−ファン７−２（３Ｈ）（ＳＲ４２４５５） 山　　Ｒ１＝Ｈ：　Ｒ２＋Ｒ３−（ＣＨ２）４　；ＣＨ
３ び− ａ）　Ｌ７−’　−（ｈランス−ヒドロキシ−２−シク
ロヘキシル）２−ビリノルアセトニトリル４５．４５．
９のジイソプロビルアミンと一２０℃に冷Ｚｌｌされた
２　００　ｍＡの無水テトラヒドロフランとの混合ゝ物
に、屋素雰囲気下でかさ寸−じながら１．６　ｒｔブチ
ルリチウムヘキサンｍ　Ｉｚ　＊　３００彪加えた。こ
の混合物を一７０℃に冷却し、５３１ｇの２−ビリノル
アセトニトリルが２００−の無水テトラヒドロフランに
浴けた酪液に加えた。・この混合物を一７０℃以下の温
度で１５分１ｉｊ、ｌ　カ＠ま−ｔｊ、４８．５＆のエ
ポキシシクロヘキサンが２００１ｎ１２の無水ナトラヒ
ド口７ランにｄけた浴液を同温度でこれ（Ｃ那えた。温
度が至福（刹２０℃）丑で上がるととｋ　ＮｆＬ　、こ
の温度で１５時間かき丑ぜた。

この混合物を氷１・Ｊ中で律動し、３００−の水を加え
た。壱憬相全デカントし、７Ｘ性相全エーテルで２回再
佃出した。

有憬相全梁め、塩化ナトリウム砲和浴液で２回抗い、こ
の浴液乞ａ１ｃ酢す）−ＩＪウム上で乾燥した。層７Ａ
を蒸兜芒ぜて乾燥し、残置をイソプロノやノール中で結
晶化した。

７４６ｇの予ん」した化合物が侍られた。融点＝１１０
〜１１２℃ ｂ）３−（２−ピリジル）へキサヒｒロートランスーベ
ンゾフラノン−２（３Ｔ（） 上で得た化合物３２．４．！ｉ’と、１６０　ｍｅの８
５％　ｌ）ン鹸との混合物を９０℃に３０分で加熱した
。反応（昆合物を氷上に注ぎ、温度２５℃禾尚に保った
まま３０％水酸化ナトリウム済液を加え−てアルカリ性
Ｑ′（変えた。

この？昆合物を自乍師・エチルで１出出し、伯Ｃ酢ナト
リウム上で雁餘した。浴７Ａ紫魚元させて乾燥し、残音
全インゾロビルエーテルにとった。この固体を水切りす
ると３１ｇの予ルコしｆｃ、生成吻が得ら７１．た。〆
、独点１２４〜１２５℃ｃ）　　ＳＲ４２４５５ １００ｍｌの割、水テトラヒト９０フランと、油田に水
素化ナトリウムが患ＰＡされた、５５％水系化ナトリウ
ム懸７局液２．５ｇとを室累雰囲気下でフラスコに入れ
た。この混合！ｍ分沫ｂｆＵ加熱した後、１０．８５ｇ
の上で得た生Ｊ玖物と９．７ｇの１−（２−クロロエチ
ル）　２．６−シスノメチルピペリノンとが２５０艷の
無水テトラヒ’ｆ　ｃ１フラン中に浴けた浴液全−滴ず
つ加えた。刃口え終わった後、１時間遠αＩＬシた後テ
トラヒドロフランを蒸発させた。残漬を水にと９、エー
テルで抽出し７た。この浴液を佃り酸ナトリウム上で乾
燥させ、溶媒全蒸蛇させ、油状の桟面會アルミナカラム
上でクロマトグラフに架けた。

ヘンタンと酢酸エチルの９５：５（体積）混合物で俗離
することによジ、油状物置（６，７，９）が侍られた。

ペンタンを加え、混合物ｆＱ℃でゆっくり晶出きぜた。

結晶を水切りし、ｏｃＫＨ却した少な：のペンタンでぬ
った。最後に３．５ｇの結晶が’４、Ｊらｎた。融点８
１〜８２℃ この発明の生肢物の未埋的作用、特に抗不粗脈・Ｉ生を
調べた。

グ三上二二五 これらの分子の抗不脩脈性金、心室不憂脈の動物モデル
を用いて調べた。

モンクレル犬ヲ麻酔し、逆行性のカテーテル揮入前によ
ジ、冠状動脈支持組蛾内に蛍祠性掛は金（ｔｕｒｎ　）
を配置した。同時に、振！！！Ｉｌｌ数笈猷）器付マイ
クロ発振器を動物のＬｒ中に固ボし、前胸部の２つの電
櫓に接続した。

かごに返された動物は、前部心室動脈に発展的な血性症
を示した。局Ｈｆ的、壁縦断的心筋梗塞が形成され、異
常な、したし反俊的な篭気的ｆｉＪ’　＞、’）が光せ
らノｔ１　心゛プ仝往心督恩運症が見られた・この状、
＋＝１で、釧は金配置２４時聞恢、架剤を、１：口１句
した。テレメーターシステムにより、；、改υＵな大の
不全。１派の光違全現大のＵｑ曲で追９」・すにとかα
」目−でめった。

也・Ｉ或収砲↓す］のｔｌｌｒ”ｆＡのイ内理学的ノＬ
・屯図部分を眠気的処５ｇ、４　ｒ；Ｃ，ｔ：　’）木
杭的に測定した。生産物の晶′、笈及び作用〕の付；′
節時団をこのようＶこして氷めた。

勤９勿の行動を′組紐し７ｔ　ａ 結　呆 生産物が少なくとも６０係の具宮也・用：図部分全す［
除するか、又はＩＬ・室リズムｋ　ｔ１５起したとひに
その生産物は旧・１住に作用していると考えしれる。

イ皇々のこの発明の生産物において１り〕ら、１′１．
た細末が第２表に示されている。

第２表 ４１０９８　　　　　５０　　　　　２　　　　３時間
４１４１２　　　　　５０　　　　　１　　　　１時間
４１６５２　　　　５０　　　　１　　　１時間５０分
４１６５３　　　　　５０　　　　　１　　　　１時間
２５分４１６９６　　　　　２０　　　　　１　　　　
２４時間を越える５　　　　　１　　　３時間３０分 ３　　　　１　　　２時間 ４１８１６　　　　　５０　　　　　２　　　　２４時
間を越える４、１９１３　　　　　５０　　　　　１　
　　　２４時間を越える４１９４２　　　　　５０　　
　　　１　　　　２４時間を越える４、２１８０　　　
　　　５０　　　　　　１　　　　　８時間これらの結
果は、この発明の生産物が不巧硬脈に対しかなりの活性
合宿していることを示している。

ぜらに、この発明の化合物は比較的無毎であり、特に、
抗不整脈活性を表わす投与麓では毒的な徴候を示きない
。

健って・生産物〔Ｉ〕（〆１、ｌｂｊ所貧皿住の心室リ
ズムの不Ｊ１ｇ２葡匹すだめの心筋の憬、１ツバＩ］と
してヒトの’１．Ｘ？ノ、”ｒｆ：に用いることができ
Ｑｏこ７′１．らの生ｎ−，物（ｌゴ、経ロル−ト（泉
デｌｊ、カプセル・・）及び非柱ロルート（注射用アン
ブルによる投与のためのガ１／ン形悪（　ｇａｌｅｎｉ
ｃ　ｉｏｒｍ）として’ｆｉｇ供することができる。

ヒトにノＬ・全リズムを維持させるため＜１Ｃ必較な投
−与ア−Ｉ］は、１日当り１１径ｉｉ」’　ｉ派ルート
で約５ないし１　５　０　ｒｎｑ、＝ｊロルートで４０
ないし８　０　０　１ｄ９でわる。

１例として次のガレン表剤を示す・ 化合物 Ｓ　Ｒ　４１６９６　　　　　　　　　０．２　０　０
ゾ做紹晶セルロース　　　　　　　　０．１１ｊＯｙラ
クトース　　　　　　　　　　　　０．１４０＆ステア
リントψマグネシウム　　　　０．０２（１０、５０［
）、９ （　Ｃ　０７　Ｄ　４０５／１４ １１１００ １３１００ ３０７１００　） （Ｃ　０７　Ｄ　４１３／１４ １３１００ ６５１００ ３０７１００　） ０発　明　者　ベルナー・カウトレールズフランス国３
４１７０カステルノ・ ル・し・アンパス・デ・デキュ リオン５ ０発　明　者　パトリック・ゴテイエ フランス国３４６６０クールノンチ ラル・マナビエール（番地無 し） 特許庁長官　　名　杉　和　夫　　　殿１．事件の表示 待願昭５８−２０９７７１号 事件との関係　特”“願８ プ　　ノ　　　フ　　イ ４、代理人 昭和５９年２月２８日 ６　補正の対象 適正な和書、明細書 ７、補正の内容　　　　別紙の通り 明細書の＃書（内容に変更なし） ６７５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 」ないし４個のメチル基で置換されていてもよいモルフ
   ォリノ基又はピペリジノ基金表わし：ｎは２又はぎ金表
   わし；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素若しくは低級
   アルキル基（炭−素数１ないし４）全表わすか又はＲ１
   とＲ２とが一緒になって（ＣＨ２）ｍ４（ただしｍは４
   若しくは５）を表わし、これらいずｎの場合でもＲ３は
   Ｈを表わすか又はＲ１がＨでＲ２とＲ３とが一緒になっ
   て（ＣＨ２八（ただしｐは３若しくは４）ｆ！：表わし
   ニゲチロラクトン環はピリノル基の２′、３′、又は４
   ′位を置換する）で衣わされるγ−ブチロラクトン誘博
   体、その塩、その異性体及び異性体混合物。 （２ン　有機塩基の存在下でピリジルアセトニド物ｋ　
   Ｈａｔ−ＣＨ２−ＣＨ２０Ａ　（ｆｃだし、Ａは水圏官
   能基１ ｖｉＨ又はアルキル基、Ｒ１は水素、あるいはＲ１とＲ
   ／、とで−（ＣＨ２）ｎ１基を形成する）で表わされる
   化合物と反応させる工程、及び得られた生成物を濃無機
   酸によって環化させる工程とから成る、持許請求の範囲
   第１項に２いてＲ３がＨである化合物の製造方法。 （３）第２工程で用いられる試薬がＨａＡ−ＣＨ２−Ｃ
   Ｈ２−ＯＨであり、かつ第２工程は水素化す）　ＩＪウ
   ムの存在下で不活性溶媒中で８０ないし１２０℃の温度
   下で行なわノ１．る特許請求の範囲第２項記：或の方法
   。 （４）第２工程で用いられる試薬が １ ムアミドの存在下でツメチルホルムアミドのような溶媒
   中で行なわれる行許訪求の範囲第２項記載の方法。 （５）　　ピリジルアセトニトリル１雲イオン企不７古
   し、ｐは３又は４）で表わされるエポキシドと反応させ
   る工程及び得られた水し化物ヲレ刀日水分解し、水酸化
   ナトリウムのようなソーダ化却」Ｈａｔは−・ログンを
   表わす）で表わさｊ、る試薬と反応させることから成る
   、特許請求の範囲第１項に２いてＲ１がＨであり、Ｒ２
   とＲ３とが一緒になって（ＣＨ２九基（ただし、ｐ　Ｉ
   ｒｉ、　３又は４）である化合物の製造方法。 （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物を少なくとも
   １つ含む心筋保睡活性ｆ：有する薬剤。 （７）特許請求の範囲第１項記載の化合物を５ないし８
   ００　ｍ９含ｔ！−特許請求の範囲第６項記載の薬剤。