JPS59176208A - 抗生物質層または殺菌剤層を有する埋め込み剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は埋め込み剤中に含まれる薬物を実質的に一定速
度で放出する非分解性の動物用埋め込み剤の改良に関す
る。本発明の改良点は、埋め込み剤の表面を抗生物質ま
たは殺菌剤の層または皮膜で被覆することにあり、それ
によって究極的に埋め込みによる埋め込み剤の損耗率を
低下させることにある。

埋め込み期間中の状態はわん非衛生的であり、感染を起
こし、しばしば埋め込み剤の損耗を招き易い。埋め込み
剤に抗生物質または殺菌剤の旭または皮膜を設けること
により、埋め込み剤から持続的に＝節された薬物の放出
が行なわれ、非衛生的な状態下でも埋め込み剤の保持が
改善されることか発見された。史に、本発明によって埋
め込みＪ１コの針、動物および埋め込み器を清譚にする
ことかもはや必要でなくなったので、非衛生的な状態下
の埋め込み剤の適ハづか容易になった。

薬物の供給に、放出を調節した埋め込み剤を使用するこ
とは文献およＱ・米国特許第３，２７９，９９６号、第
４．．０９６，２３９号；および第４，１９１．７’４
１号に記１１スされている。更に、抗生物質、殺菌剤、
またはその他の薬物を含有する動物を体内に挿入する器
具、例えはカテーテル、膣坐剤、および縫合糸のような
ものも文献に記載されている。

生体適合性を有する直径約２〜約１０ｗｎの不活性な核
および生体適合性を有する厚さ約０２〜約１ｗの皮膜で
あって、その組成が約５〜約４０重量％のエストラジオ
ールと約９５〜約６０重量％のジメチルポリシロキサン
・シリコンゴムからなる皮膜、および該皮膜上の抗生物
質または殺菌剤からなる有効層、からなる改良型固形円
筒型の皮下埋め込み剤か発見された。

また本発明は、本発明に示す埋め込み剤を動物の皮下に
埋め込むことからなる、反別動物、特に肉牛にエストラ
　ジオールを投与する方法を提供するものである。挿入
した埋め込み剤は屠殺前に動物から除去することもでき
る。

エストラジオール（１７−β−エストラジオール）は動
物の１承重増加率の改善を計るために反晩動物に投与で
きる天然産生のニストロジエンである。最適の成績を挙
けるためには、エストラジオールは毎日美質的に一定の
割合で投与されるへきである。

米国特許第４Ｊ　９１．７４１号に記載されたような埋
め込み剤を反ヲ、シ動物の皮下に埋め込むと、有効層の
エストラ　ジオールが実質的に一定の割合で埋め込み剤
から放出される。エストラジオールは動物の・座車増加
率を正ｎ時よりも大きくする。

埋め込み剤は動物の体内に無傷で残留しているので、成
長期が終ったら容易に、且つ完全に除去することができ
、屠殺前に排除期間を設けることができる。

本発明は、感染防御を助けるので埋め込み剤の保有率（
ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　）を改善する。抗生物
質または殺菌剤のｊ−または被膜を持った本改良埋め込
み剤は、感染のために―期に損耗されることな（、予定
された除去の時期まで動物の体内に残留する。

当該ｒＮまたは皮膜は、１またはそれ以上の抗生物質お
よび／または１またはそれ以上の殺菌剤から成り、１ま
たはそれ以上の＋＝を形成している。

本発明に使用し得る代表的な抗生物質は、ゲンタマイシ
ン、カナマイシン、イオマイシン、パロモマイシン、ス
トレプトマイシンまたはトブラマイシンのようなアミノ
配糖体（グリコシド）類；リファマイシンまたはりファ
ンピンのようなアンサマイシン類、セファレキシン、セ
ファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピ
リン、セフラジン、またはセファログリシンのようなセ
ファロスポリン類、クロラムフェニコール類；エリスロ
マイシン、タイロシン、オレアンドマイシン、またはス
ピラマイシンのようなマクロライド類；ペニシリンＧお
よび■、フエ矛チシリン、メチシリン、オキサシリン、
クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、
セフラジン、アンピシリン、アモキシシリン、またはカ
ルベニシリンのようなペニシリン類；スルホンアミド類
；テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロル
テトラサイクリン、メタサイクリン、デメクロサイタリ
ン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、または
ミノサイクリンのようなテトラサイクリン缶、］−リメ
トプリム−スルファメトキサゾール、ハンドラシン、ボ
リミキノン類、タイロスリン／、またはハンコマインン
のようなポリペプチドう自１．およびリンコマイシン、
クリンタマイシン、また（ｊスペクチノマインンのよう
なその他の抗生物質である。然し、中でも望まし２い抗
生物質（よ塩酸オキンデトラサイクリンである。

本発明に便用し得る代表的な殺１￥１剤は、フェノール
（目、フレソール類ニレゾル／ノール類；置換ノエ／−
ル頚、アルテヒド類、安息香酸、サリチル敵、ヨー素、
ベタジンのようなヨードフォア類。

次亜塩素酸のようなりロロフオア類、過酸化水素および
過酸化亜鉛のような過酸化物、マーフロミ／、両画ζ銀
、硫ｌす亜鉛のような重金属とその塩。

塩化べ／ザルコニウムのような界面活性剤・ニトロフラ
ソンのようなフラン誘導１不、硫黄およびチオーリール
フエ−１・、サリチルアニリド類、およびカルハエリド
類である。中でも望ましい殺菌剤はベタノン、ヨー索、
硝酸銀、およＯ・ニトロフラゾンのようなフラン誘導体
である。

匣ルされる抗生物質または殺菌剤の有効量は、その量で
埋め込み剤の損耗率が減少する量である。

この量は使用される抗生物質または殺菌剤の型、埋め込
みの条件、皮膜適用の方法、埋め込み剤の→］−イズお
よび表面積、および埋め込み剤の所望する保有時間に、
よって異なる。例えは、抗生物質の量はｃＡ当たり約０
．１■からｄ当たり約２１■まで変化し得、望ましくは
Ｃａ当たり約０．２　ｍｙ〜約０８ｍｇである。殺菌剤
を使用する場合の代表的な範囲はベタジンに例をとれば
ｄ当たり約０．５ｍｇ〜約５゜２　ｙｒｑであり、二ト
ロフラゾンではＣａ当たり２．０μｇ〜約８．３１．ｔ
ｇである。ベタジンおよび二トロフラゾンの望ましい範
囲（」、それぞれＣａ当たり約０．５ＴｎＬｊ　〜約：
１．．　Ｏｍｙと、ｃｄ当たり約２１ｔｂ９〜約４．１
　μ、９である。塩酸オキンデトラサイクリンの有効量
はｃ４当たり約０．１　ｍＬ１〜２１〜である。塩酸オ
キシテトラサイクリンの埋め込み剤当たりの望−ましい
量はＣｌ１ｌ当たり約０．１〜約ＬＯｍｑであり、更に
望ましくはｃｄ当たり約０．１４〜約０．５　ｍ！であ
る。

処置されていない埋め込み剤については米国性；ｌ＋・
わ４．１９　］、’７４１けに記載されている。典予的
ｆＣ埋め込み剤は、厚さ約０．２〜約ｌｎ１ｍの、エス
トラジオールを合釘するジメチルンロキサンの皮膜を有
する生体適合性の直径約２〜約１．、Ｏｍ＋ｎの不活・
１４ト核からなる約０５〜６　ｃｍの長さの円筒である
。

生体適合性を有する不活性な核の材料は多くの物質の何
４１でもよいが、中でもシリコンコ゛ムが望ましい。ま
た皮膜もンリコンゴムであり、中でもンメチルポリンロ
キサン・ンリコンコ゛ムが望ましい。

皮１模中ノエストラジオールの濃度は約５％〜約４０９
６の範囲であってよい。約１５％〜約２０％が望ましい
。ジメチルポリシロキサン中のエストラジオール、ム２
度が２０％であるものが最も望ましいことか明らかとな
った。

エストラジオールの有効量は、約０５〜約６ｃｍの長き
り）円筒型埋め込み剤から放出される。望ましくは円筒
、＋１埋め込み剤の長さは約２〜約４ｃｍ−Ｃあり、史
に約２５〜約３．５　ｃｍの長さが一庖望ましい。その
ような円筒型埋め込み剤の最も侑ましい長さは約３Ｃ７
Ｎである。

そのような円筒型埋め込み剤の不活性な核の直径は約２
〜約１０１ｎｊｎである。不活性な核の望ましい直径は
約３〜約５Ｔｕｎであり、最も望ましい直径は４．７６
聰である。

不活性な核に適用する皮膜の厚さは約０．２〜約１ｍｍ
の範囲内で変化してよく、望ましくは約０．２５〜約０
．５ｍｍである。皮膜の厚さは均等なことが望ましいが
、これは決定的なことではない。

ニス　トラジオールの放出率は埋め込み剤の表面権と直
接関係かある。表面積が太きけれは大きい程、放出率は
大きくなる。長さ３　ｃｍ、直径４．７６晒の埋め込み
剤で、皮膜の厚さが０．２５ｗｎであるものは、放出の
ための表面積は４−、５６　ｃｆ＋となる。

放出ｉ節理め込み剤の放出速度は、抗生物質または殺菌
剤を加えるｉ＞ｉＪに埋め込み剤を溶媒で洗浄し、エス
トラジオールの外周層を除くことにより改善される。こ
れによって、ンリコンゴム皮膜ニ結晶エストラジオール
欠乏帯が設けられ、当初にエストラジオールか一時に放
出されて終うことをｌｕｊ＜ことかできる。エストラジ
オールの持続的な放出かより−；−一定となるので、放
出率の全体像は旨められる。洗浄格媒はアルコール類、
メチレンクロリド、クロロホルム、アセトン、またはジ
オキサンのような相様溶媒、ラウリル硫酸ナトリウムの
ような界面活性剤の水石液、およびこれに珀するものか
らなる。望ましい６Ｆ浄溶媒はメタノールまたはエタノ
ールのようなアルコール類である。望ましい洗浄落媒お
よびその滞留時間はエタノール／メタノール（９５１５
）ｉｈ液液中３０分、またはメタノール／エタノール（
７５／２５）溶ｌ夜中て３０〜４０秒である。

結晶エストラジオール欠乏帯の厚みは使用した洗浄溶媒
および洗浄溶媒と接触する時ｍｊの長さにより変化させ
ることができる。欠乏帯か２μｍ〜２５μｍの時、エス
トラジオールの放出像に有利な効果が拘られる。結晶エ
ストラジオール欠乏帯の厚みは１０〜約２０μｍが望ま
しい。とりわけ望ましい結晶エストラジオール欠乏帯の
厚みは約Ｌ　２　ｐ、　ｍである。

この未処置の放出ａｌｔｉ＋節理め込み剤を、次にコー
ティング鍋を使用して、塩酸オキンテトラサイクリンの
ような抗生物質または殺菌剤で粉付けするか、またはそ
の皮膜をかける。埋め込み剤に過剰の抗生物質または殺
菌剤で皮膜をかけ、震動皿またはふるいに移し、過剰の
抗生物質また（コー殺菌剤を除去するため約５〜１０分
間、原動さぜる。

コーティング鍋および震動皿またはふるいにおける望ま
しい滞留時間は、それぞれ１０分、および５分である。

抗生物質または殺菌剤の望ましい粒子サイズは約〈３２
５メンンユ（く４５μｍ）〜６０メツシー１−　（２５
０１１ｍ　）で、更に一層望ましくは約〈３２５メツシ
ユ（〈４５μｍ）〜２００メツシュ（７５ｅｍ’）であ
る。とりわけ望ましい抗生物質または殺菌剤の粒子サイ
ズは〈３２５メツンユ（〈４５μｍ）である。埋め込み
剤がまた切れ目のない棒のままで、連続的なバッチ式の
洗浄操作を行なうことが好ましい。洗浄後、棒を所望の
埋め込み剤の長さに切断し、次いでその埋め込み剤に抗
生物質または殺菌剤の皮膜をかけるか、ハコを作る。エ
アソーノへ懸濁液、溶液、静饋塗装、または乾式ｌＪ１
．合のような抗生物質または殺菌剤のコーティングに応
用される斐法は当業者が周知している技術である。

埋め込み剤に皮膜をかけた後、それらは血輻、尖った中
空の管韮たは針をとりつｉ：ｌである埋め込み器をハコ
いて」ソ１物の耳の後部中央の表面の皮下に４１４め込
む。埋め込み器の使い方は半業者が周知している技術で
ある。

望ましい埋め込み系は、複数の埋め込み剤のためのカー
トリッジ様の容器と埋め込み器とから成る１、カートリ
ッジは透明で、カートリッジの中心軸を横切って配列し
ている多数の引伸はされた埋め込み剤か封入しである。

埋め込み剤をカー１−　ＩＪ゛ノシの中心軸に沿って末
端方向へ手で動かすことができる。カートリッジの末端
に並列して、カートリッジの一対の開口部に次から次へ
と１個つつの埋め込み剤か並んで止まるようにしである
。埋め込み器には先の尖った管状の針と、中空の針の中
心軸に沿って渭゛らすことがてきるプランジャー（ピス
トン）か付いている。埋め込み器にはカートリッジを取
り付は保持し得る開口ｔｉｊｊがついている。カートリ
ッジの一対の開口部が管状針の中心軸に丁度合う位置に
カートリッジが来るように、またカートリッジが埋め込
み器に保持されるように、埋め込み器とカートリッジを
相互にぴったりと取り付けることにより、プランジャー
はカートリッジの一対の開口部を通って繰返し往復し、
埋め込み剤は次々ｌこ尖った管状の針を悪って動物の体
内に送り込まれる。

管状針の尖端を改良するため二つの修飾を行なうことが
できる。第一の修飾は耳を清潔に薄く刺すために針の開
口している先端は鋭く尖らしたままで、その表面をサン
ドブラスト研磨により平らにすることである。尖った先
端は耳を刺して埋め込み剤の挿入を行なうか、サンドブ
ラスト研磨を行なった鈍い表面は耳を過度に刺すことを
予防する。従って、この針の修飾により動物の耳の切り
傷は小さくなる。

第２の修飾は針の中空部分の内側に２個の突出ｉ６’ｐ
をこ［−７らえイ）ことである。これらの芙出姉は埋へ
′）１さσす器から」Ｊ［）めレベみ剤か賜うし的に開
削またはこｊ３）れｅｌ；　’Ｊことを防ぐ。この突出
印（第２プランジヤーが使ハｊされてい６貼は、埋め込
め剤か針の中を１ｔｌ＋擢璽ζ）ことを妨け７；ｊｌ、
）Ｈ飽くまでも偶発的なれ・動土たは損失を防くたけの
ものてあ［Ｆ］。中空の針の外１＋ｌ’、ｌから凹５・
ノを作［Ｆ］と、針の内側に突出８ｐかでさ／、、）。

」９、十の夫施ａ′１」により、人発明によ勺損耗率を
低１・さ（ビだ埋め込み剤の有効′ト１を芙訂トする。

夫７１１１Ｌ１　イタ・ｌ　１ ’Ｈｉｌ；　４＋約８００ポンドの両耳に２４０コンビ
ュト一：Ｘ　（（，０Ｎ１１’Ｌ月）Ｏ８Ｆ、　）　　
２００■埋め込み剤（ニスｉ・ランオール２４ｍ７を調
節放出す４）埋め込み剤、−ｆランニｊヅロタクソ社、
イーライーリリー社の−ｉ＋１ｓ　ｌ’！　）　’ｉ　
即メ込んだ・＼レフオー　ド（１ｉｅｒｅｆｏｒｄ　）
肉牛１２０史ｊ；亡１史ｔ＋」ｌ−、てエストラソオー
ルの放出”Ｅ’：　ｔｌｎｔ」ｌｊ！ｊ　Ｌだ埋め込み
剤に塩酸オキンテトラサイクリ／苓扮介１けしだ２伸翔
の投与阻の評価を行なった１、１ぢ１／１−は未処ｉ′
ｌｉ＋、対照坤め込み剤群、↓ｔ、吋ｊ１５オキンテト
ラサイクリン約（’１．５　ｍｇ粉付は埋め込み剤群、
塩酸オキソテトラサイクリン約１ｍ７粉付は埋め込み剤
群の３君子に分けた。埋め込みの方法は次のように行な
った。埋め込みに先立って、すべての耳に泥状の肥料を
被せ、各埋め込み剤は埋め込み針を用いて、耳背面の中
央３分の１の位置の皮下に埋め込んだ。すべての動物は
育成飼料を自由に摂取させた。７０目、１５日目および
２８１ヨ目に埋め込み剤の保有と感染箇所を配転した。

第１１目は埋め込み剤の保有たけを記録した。結果を次
に示す。

実施例２ 体重約４５０ポンドの９６頭の牛の一方の耳に■ コンビュドーズ２００　を埋め込み、塩酸オキシテトラ
サイタリン粉末を粉付けした埋め込み剤の耳における保
有への効果を評価した。埋め込みの方法は実施例１に記
載した方法と同様であるか、但し、埋め込み後１０目と
５６日目に触診を行なった。未処置の対照埋め込み剤群
を、埋め込み剤１個当たり塩酸オキシテトラサイクリン
１．、５ｍｇ　（１，３〜１．７　ｍｑ　）を粉付けし
た埋め込み剤群と比較した。結果を次の表３に示す。

実施例３ 実施例２に記載したように実施した。実施例３は埋め込
み剤１個当たり塩酸オキシテトラザイクリン１．５ｍｑ
（１，３〜１．７　ｍｇ）を使用した。実施例３は体重
５００〜５２５ポンドの牛を使Ｊ潰した。

デＣ果を表４に示す。

実施例４ 下記の実施例は実施例２の方法に従って実施したか、但
し、肉牛は体重約５００ポンドのものを使用し、耳に泥
状肥料を塗りつける代わりに、埋め込みの直後に、一般
的な感染源である水把・に浸ｌ工１ｊシた４、埋め込み
剤１個当たり塩酸オキシテトラザイクリン約１．５　ｍ
！　（１，３〜１．７　ｍｇ　）を粉付けした埋め込み
剤を使用した。結果を表５に示丈。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生体適合性を有する直径約２〜約１０閣の不活性な
   核、約５〜約４０重量％のエストラジオールと約９５〜
   約６０　重ｆ５Ｈ％のシメチルポリシロキザン・シリコ
   ンコムから成る生体適合性を有する厚さ約０．２〜約１
   πｎの皮膜および該皮膜上の有効な抗生物質層または殺
   菌剤層からなる固形円筒型の皮下埋め込み剤。 ２、生体適合性を有する不活性な核がシリコンゴムであ
   る第１項に記載した埋め込み剤。 ３、不活性な核の直径が約３．５〜約４．５ｒｍｎで、
   皮膜の厚さが約０．２５〜約０．５調で、皮膜中のエス
   トラジオールの一度か約１５〜約２５％である第１項ま
   たは第２項に記載した埋め込み剤。 ４、皮膜中のエストラジオールのｍ１度が約２０％であ
   る第１項〜第３項のいずれか（こ記載した埋め込み剤。 ５、有効な層が抗生物質から成る第４項に記載した埋め
   込み剤。 ６、使用した抗生物質の量がｄ当たり約０．１■〜約２
   ．１　ｍＷである第５項に記載した埋め込み剤。 ７、　　抗生物質が塩酸オキシテトラサイクリンである
   第６項に記載した埋め込み剤。 ８、有効な層が殺菌剤から成る第４項に記載した埋め込
   み剤。 ９　殺菌剤がベタジン、ヨウ素、ニトロフラソン、また
   は硝酸銀である第８項に記載した埋め込み剤。 １０、ベタシンの量がｄ当たり約０．５　ｍｇ〜約５．
   ２ｍｇである第９項に記載した埋め込み剤。 １１、ニトロフラゾンの量がｄ当たり約２．　Ｏｔｎ〜
   約８．３μ７である第９項に記載した埋め込み剤。 １２６第１項〜第１１項に記載した埋め込み剤を皮下に
   埋め込むことを特徴とする反称動物の体重増加率改善方
   法。