JPS59176209A - β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木冗明はβ−ラクタム便を有する化合′Ｉ勿の直）３・
）投与用組成物に関する。

β−ラククム耘を有′ｆる化合物、例えＧ″ｆ、セファ
ロスポリン、セファマイシン系抗生：ｌ＄質りま広い抗
１￥）スペクトルを有し、かつ毒性カニ／ｈさＧ）こと
から、細自感染症の予防および治４Ｍ薬として広く使用
され、あるいは試験されている０、しかし、これらの抗
生物質の中にＱマ、経口投与では吸収埒れケ、１１＜、
生物学的開目」肯ヒｄＥ　、Ｊｈさく、Ｎために、本来
の抗菌活性を期待し得ない化合物例が多い。これらの化
合物は従来静脈内あるいは筋肉内」４が行なわれている
が、注射投与の場合、疼痛、筋肉障害、便宜性、作用持
続性などの欠点を有している。かかる状況から最近では
注射剤に代って種々の添加剤による吸収促進効果を利用
した直腸投与剤形が注目され、提案されている（例えば
特開昭５５−１４９２０９、同５６−１００１１２、同
５６−１０４８１２、同５６−１０４８１３）。しかし
ながら、従来の直腸投与剤では実用上の問題点として、
安定性、刺激性、組織障害性等の欠点がある。

本発明者らは、β−ラクタム猿ヲ有する化合物にある種
の植物油、非イオン性界面活性剤およびん合リン酸塩を
配合することにより、上記問題点を解決し、かつ非常に
良好な直腸吸収性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

本発明は、β−ラクタム現を有する化合物に、オリーブ
油、ゴマ油、ヤシ油、アマニ油およびナタネ油から選ば
れた一種または二種以上の植物油、非イオン性界面活性
剤および縮合リン酸塩を配合したことよりなる厘腸投力
用組成物にＬｌｊする。

本発明の１は腸投与用組成物は、例えば次のような方ン
去で製う告することができる。

即ち、基剤は前記植物油の一種または二種は上を混合し
たものに、非イオン性界面活性剤および必要に応じて下
記に述べろ吸収促進助剤の一佃または二種以上を混合し
、必−タならば６０℃以上に加熱した尿、混合攪拌下で
室温まで冷却し、次いで鑞合すン絃塩を加え均一にする
ことによって得られる。直腸投与用組成物は、こノヨう
にして得られた基剤にβ−ラクタム項をイ］￥ろ化合物
を混合し、ホモゲナイザーを用いて減給分散または層群
することによって得られろ。分・形、　４１フまたは溶
解物は、固形、軟骨、イ谷液の形態で０５〜３７の適時
をそのまま一般坐架、直ｊｔ・、５投与用ソフトカプセ
ルまたは適当な直腸投与用容イ；に飼犬することによシ
使用圧供されろ。

本発明のβ−ラククム駅を有する化合物としては、例え
ば以下に示す化合物およびそれらの各押環（アルカリ金
ス・ム塩、アルカリ土類金属塩含窒素有機塩、有機酸塩
など）があげられる。

β−ラククム猿を有する化合物の使用吋は通常は基剤に
対して１〜５０ヂ、好ましくは３〜３０４Ｊである。

Ａ　セファマイシン系 一般式 Ｂ　セファロスポリン系 一般式 本発明で使用される植物油は一種または二種以上を混合
して基剤として使用することが望ましい。

また、本発明で使用される非イオン性界面活性パリとし
てはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｖ
／１］えはポリオキシエチレン（以下ＰＯＥと略称）ソ
ルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンモノパルミ
テート、ＰＯＥソルビタン七ノステアレート、ＰＯＥソ
ルビタントリステアレート、ＰＯＥソルビタンモノオレ
ート、ＰＯＥソルビタントリオレートなど；ソルビタン
脂肪前エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソ
ルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレー
ト、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート
、ソルビタンセスキオレートなど；ポリオキシエチレン
脂肪ｌ″Ｉイエスチル、例え、’Ｊ　ＰＯＥラウレート
、ＰＯＥステアレート、ＰＯＥオレート、ＰＯＫパルミ
テートなど；ポリオキンエチレンアルキルエーテル、例
えばＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、
ＰＯＥオレイルエーテルなト：ポリオキシエチレン・ポ
リオキンプロピレン共重合体；ポリオキシエチレンヒマ
シ油誘導体：糖エステル；アルキル（ポリオキンエチレ
ン）リン酸エステル、例えばジＰＯＥアルキルエーテル
リン酸エステル、トリＰＯＥアルキルエーテルリン酸エ
ステルなど；ポリオキンエチレンアルキルアリールエー
テル、例工１ｆＰＯＢノニルフェニルエーテル、ＰＯＥ
オクチにフェニルエーテルなど；ポリオキシエチレンコ
レステロール誘導体が用いられる。これらの中ではＰＯ
Ｅソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＢアルキルエーテル
、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・ポリオ
キシプロピレン共重合体が良好であシ、さらにこれらの
中でもＰＯＥソルビタン中級脂肪酸エステル、ｐｏｚＴ
級アルキルエーテル、ＰＯＥ中級脂肪酸エステルが最適
である。これらの非イオン性界面活性剤は−８または二
種以上を混合して使用することもできる。

使用症としては通常は基剤全社の０．０５〜７０／Ｗヂ
、好ましくは０．５〜２０／ｗ％である。

次に本発明で使用される縮合リン酸塩としては例えばビ
ロリン酸、トリポリリン酸、トリノタリン葭、ヘキサメ
タリン版などのナトリウム増１、カリウｌ、）夏、リチ
ウム塩のようなアルカリ註・Ｉ６４ｒａ　、アンモニウ
ム」盆が好址しい。これらの４不合リン政」温ｔ’Ｊニ
ー件または二種以上を混合して１吏用】−にともできる
。使用５上としではｆｉ常は基剤全量の００５〜５０　
、／／Ｗ渠、好堤しぐは０５〜１０　へ］でりろ。

本発明においては、更に必要に応じて用イ肪酸クリセラ
イトを吸収促進助剤として１史用することもできろ。１
′更用でれるＪ栢′肪岐グリセライドとして６丁片１肪
１スのモノ、ジおよびトリグリセライドが１奴が７アく
・１史用されろ。］猶肋１肢モノクリセライトとしては
、モ、ノアセテート、モノブロピオイ・−ト、モノカプ
ロエート、モノカブリレート、モノカンレー　ト、モノ
ラウレー１へ、モノカリレ−ト、七ツバルミテート、モ
ノステアレート、モノオレーＩ−なと：月ロ肪ｔｄジク
リセライト′としては、シカノリレート、ジラウレート
、シカノリレ−ト、ジラウレート、シミリステート、ジ
オレートオクチルデンルグリセライドなど：月゛β肪市
トリグリセライドとしては、トリカブリレート、　トリ
カプレート、　トリカプロエート、　トリラウレート、
トリミリステート、ジオクチルデンルグリセライドなど
が用いられるが、中級脂肪酸のトリグリセライドが好適
である。これらの脂肪酸グリセライドは、非イオン性界
面活性が１１１と共に用いると、吸収を更に促進する効
果を有する。脂肪酸グリセライドは一鍾または二種以上
を混合して使用することもできる。使用量としては通常
は基剤全遍：の００１〜３０　／／ｗ％である。

本発明においては、常法により油脂安定化剤（飼疋ば抗
酸化剤、保存剤）、王剤安定化剤（例えばキレート剤、
錯化剤）、製剤安定化剤（沈降防止剤、ゲル化剤、高分
子物質）等も添加￥ることかできろ。

次に実施例を示す。なお部はいずれも重喰部を示す。

龜（力倶汐り　１ オリーブｉｌｉ＋　９３部にポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル（商品名Ｂｒｉ、ｊ３５　）　５部を加えて
力（１温し浴ｊ’、４’　ｆＺＡ　、室７ｉｌＩ＋、　
９で冷却した。次いでヘキサメクワシｒ′ヌナトリウム
２部を力りえて均一な基剤とした。この基剤１７５ｆＫ
化合物１のナトリウム塩２５７を；川えて均一に分’＋
ｉ：（した。これを２２ずつ直１１１〕投与用ソフトカ
プセルに充填した。

実施例２ ヤシ油９５部にポリオキシエチレンオレイルエーテル（
商品名ニラコールＢＯ−１０ＴＸ）３部をυ１］えて力
［し１・乱し溶解後、室温に冷却した。次いでヘキサメ
タリン酸ナトリウム２部を加えて均一な基パリとした。

この基剤を用いて以下、実施例１と１司球にして調髪し
た。

実施例３ ゴマ油９６５部てポリオキンエチレンオレイルエーテル
（１祐品名ニッコールＢＯ−ＩＱＴＸ）３部を加入で加
温し溶解後、室温罠冷却した。次いでヘキサメタリン酸
ナトリウム３部を加えて均一な基剤とした。この基剤を
用いて以下、実施例１と同様にして調製した。

実施例４ ナタ坏油９４部にポリオキシエチレンオレイルエーテル
（商品名工ッコールＢＯ−ｊＯＴＸ）３部を刃口えて加
温し溶解後、室温に冷却した。次いでヘキサメタリン酸
ナトリウム３部を加えて均一な基剤とした。この基剤を
用いて以下、実施例１と同様にして調製した。

実施例５ オリーブ油９０部にポリオキンエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ３０　）　５部を加えて加温し溶解
後、室温に冷却した。次いでピロリン酸す）　ＩＪウム
５部を加えて均一な基剤とした。

この基剤を用いて以下、実施例１と同様にして調製した
。

実施例６ オリーフ゛？出９３部にポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル（商品名Ｂｒ１ｊ３０　）　５部を訓えて加冒し
７谷解談、室温に冷却した。次いでトリポリリンげ２す
１゛リウム２を加えて均一な基剤とした。この基剤を用
いて以下、実施例１と同様にして調製した。

実施例γ 実施例１において、化合物１のナトｌ）ラム塙の代りに
化合物１を用いて、以下同様にＬ・］煙しブて、。

実施例８ オリーブ油９３ｅにポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ３５　）　３部およびポリオキンエ
チレン・ポリオキシブＬコピレン共重合体（商品名プル
ロニックＦ−６８）２部を加えて加温し浴解阪、室温に
冷却した。次いでヘキサメタリン酸ナトリウム２部を加
えて均一な基剤とした。この基剤１７５りに化合物６の
ナトリウム塩２５グを加えて均一に分散した。これを以
下、実施例１と同様にして調製した。

実施例９ オリーブ油９５部にポリオキシエチレンオレイルエーテ
ル（商品名ニラコールＢＯ−１［ＩＴＸ）３部を加えて
加温し溶解後、室温に冷却した。

次いでヘキサメタリン酸ナトリウム２部を加えて均一な
基剤とした。この基剤１７５１に化合物７のナトリウム
塩２５ｆ７５加えて均一に分散した。これを以下、実施
例１と同様にして調製しｂ０ 実施例１０ 実施例９において、化合物γのナトリウム塩の代シに化
合物９のナトリウム塊ヲ用いて、以下同様に調製した。

実施例 実ｔ１ヒ例９に訃いて、化合物７のナトリウム塩の代カ
に化合物１９のナトリウム塩を用いて、以下同拐１に、
１ｊ４製した。

実力″ｌす例　１２ 実かＵ例９において、化合物７のナトリウム塩の代９に
化合物３０のすｌ−’Ｊウム塩を用いて、以下同様に調
製した。

実力て弓千ンリ　１３ ｆ　マニ油９５部にポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ３０　）　３部を加えて加ゞＹＸ　
Ｕ訴解後、室温！、Ｃ冷却した。次いでヘキサメタリン
酸ナトリウム２部を加えて均一な基剤と１−だ。この基
剤を用いて以下、実栴例１と同様にしてｒＪ製した。

対照例１ 往生１用蒸留水１γ５グに化合物１のナトリウム塩２５
１を加えて均一に分散した。これを２ｆずつ直腸投与用
ソフトカプセルに充填した。

対照例２ オリーブ油１１５１に化合物１のナトリウム塩２５りを
加えて均一に分散した。これを２２ずつ直腸投与用ソフ
トカプセルに充填した。

対照例３ ポリオキンエチレンラウリルエーテル水溶液１γ５２に
化合物１のナトリウム塩２５？そ加えて均一に分散した
。これを２１ずつ直腸投与用ソフトカプセルに充填した
。

対照例４ ヒ、７７油９７部にポリオキンエチレンラウリルエーテ
ル（商品名ＢｒＬｊ３５　）　３部を加えて加温し溶解
後、冷却して均一な基剤とした。この基剤１７５？に化
合物１のナトリウム塩２５２を加えて均一に分散した。

これを２１ずつ直腸投ｂ用ソフ１−カプセル 交Ｊｊ　ｉｊ％炙ｆＥ１ｊ　　５ 討１県１・・Ｊｌ　４　Ｋ　：粋いて、ヒマシ油の代り
にピーナ′／゛７１山を月１いて、以下踵１様にＪ．ｌ
’ｆｌｉ４ｉ□（↓した。

）；ミ［（１（炎ト］１１　６ ・：４．ｊ　！！（襲□・１ｊ４において、ヒマシ油の
代りにサフラワー訃を用いて、頃下Ｆ７１様に調装しｆ
−。

、、＋４醜１・：］７ Ｍ’ｊ　Ｊｉｋｉ　ｆｌｌ　４　ＶＣおいて、ヒマシ油
の代り（ハ）ニコーン９ｉｌ］を耳ｊいて、ヅ、下回ス
壬に７月・便した。

・＜マＪ　ＩｉＣｉ、’，Ｊ１ｊ　３ ２ｉ−’＠ｒ”ｒｆ＞：　：グリセライドい剤品名つイ
テブソ°−ルＨ　１　５　）　９　５ｙ：：へにポリオ
キンエチレンラウＩＪ　、ｉシー玉−デル（商品名Ｂｒ
ｉｊ３　５　）　５　￥ＸＲを加えてノＪＤ　：’ｊｉ
Ａし）′ぺ解ｆｆ’：　、、冷却して均一な基剤としブ
こ。この、シ・〜ｉｌ：１　　１８５　　９　　ｉｃ　
化合」勿　１　のす　ト　リ　ウ　ム　１□９　２５　
　ｇ　をりノ１えて均−液分散した。これを２２ずつ坐
剤用コンテナー（プラスチック製）に充填した。

対照例９ ゛←合成グリセライド（商品名ウィテプゾール）■１　
５　）　８　８部にポリオキンエチレンラウリルエーテ
ル（涌品名Ｂｒｉｊ３　５　）　５部を加えて加温し６
ｊ解後、ヘキサメ，タリント訛ナトリウムγ部を加え、
次いて冷却して均一な基剤とした。この基剤を用いて以
下、対照例８と同様にして調製した。

対照例１０ オリーブ油９５″’５）Ｋポリオキシエチレンラウリル
エーテル（　１ｒ．５品名Ｂｒｉｊ３　５．　）　ｓ部
を加えて加温し浴７１，ｆ後、冷却して均一な基剤とし
た。この基剤１７５グに化合物１を２５７加えて均一に
分数した。これを２？すつ直圧，投与用ソフトカプセル
に充填した。

次に直賜投与試・検測を示す。

、代　、・Ｉ！１り１ｊ　　ｊ ノ、−、、１′＋句２　４　１Ｌ’ｊ　ｌｉｌ絶食をせ
たＥで一グル犬（体重１０〜１３／Ｃ（１）の直Ｊ’５
ｒ）　Ｋ、各’ｆＡ　Ｍｊ　ｆ’ｌＪおよび対照例シ′
ζより）；ｊ，、ｌう：・、ｌ］シた慢ｆ（１１を膜力
し７た。４ぐ：与２４１１♂１１゛すｒ２−（〆こ、、
−め入ｊ　”ｉ：、、　、！＋に中のβーラクタム私゛
・モー治する化合１・刀のり１片をペイオアソセイゾ去
または液１本タロマドグラフ法によシ求め、；・Ｋ中目
収率□□□）を算出しプζ。

１、ｊ−：玉さイ七イ吏　１　ｅで　りＪく一丁。

１ βーラクタムＪｊー，ｌイｅイーｊする化合物の尿甲回
収亭（へ）表１から明らかの如く、本発明の狙■成物は
いずれも良好な結果を示した（対照例１との比較）０ま
た、本発明のオリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、アマニ油お
よびナタネ油を使用した場合は、他の植物油を使用した
場合に比べて非常に良好な結果を示した（対照例４〜γ
との比較〕。史に、植物油のみを基剤とした場合、非イ
オン性界面活性剤のみを基剤とした場合に比べても、良
好な結果を示した（対照例２，３との比較）。

更（／ｒＣ半合成りリセライドと非イオン性界面活性剤
のみを基剤とした場合、半合成グリセライド、非イオン
性界面活性剤および縮合リン酸塩のみを基剤とした場合
に叱へて、本発明の植物油を便用Ｉ〜た場合は非常に良
好な結果を示した（ヌ１照ｉ；ＩＪ　８　、　９との比
較）。更に組合リン絃塩を基剤に含有するＪ−′．ａ合
は、含イイしない場合に比べて非常に良好な結果を示し
た（実Ｍ（例７と対照例１０との比較）。

試験例２ はつかねずみ（体重約３００１）の直腸に、固形滅相は
分創して、液体試料は注入器を用いて、各実施レリおよ
び対照例により調製した製剤をβ−ラクタム環を有する
化合物を５　ｏ　ｍ９／榴を投与した。投与後、尾静脈
より一定時間ごとに血液を採取し、液体クロマトグラフ
法により血液中のβ−ラクタム環を有する化合物の濃度
を求めた。

結果を表２に示す。

表　　　２ β−ラクタム環を有する化合物の血中ｌ′Ｌ度表２から
明らかの如く、いずれも非常に早い最高血中濃度と治療
上十分に評価できろ血中濃度が得られた。

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治 手続補正書（自発） 昭和５９年４月５日 特許庁長官　若　杉　和　夫殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第５２２６８号 ２、発明の名称 β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明の欄１、
　明細書第１１頁の化合物Ａ４４および同第１２頁の化
合物Ａ４５のＲ１欄の と訂正する。

２、同第１８頁１４行、第１９頁３行および第２１頁１
１行の ｒ　Ｂｒ１Ｊ　３０　Ｊ　’ｆｒ　ｒ　Ｂｒ１ｊ３０　
Ｊと訂正する。

３、同第１７頁３行、第１９頁１４行、第２２頁１４行
、第２３頁１４行、第２４頁６行および１３行の ｒ　Ｂｒ１ｊ３５　Ｊ　ｋ　ｒ　Ｂｒ１ｊ３５　Ｊと訂
正する。

４、同第２３頁下２行の 「冷却１て」を削除する。

５、同第２４頁２行の 「充填した。」を「充填し冷却した。」と訂正する。

６　同第２４頁８行の ［次いで冷却し−ＣＪ′ｆ：削除する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. β−ラクタム犀を有する化合物に、オリーフ”油、ゴマ
   油、ヤシ油、アマニ油およびナタネ？由から遠ばれた−
   １−セまたは二種以上の植物７由、ヅトイオン性を′ト
   面活性剤および縮合リン酸塩を自己合したことよ！ｌｌ
   なる直腸投与用組成物。