JPS5919096B2 - ベンゾモルフィナン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛剤および（または）麻薬拮抗剤として有
用な新しくかつ新規な化合物を包含する。

更に詳細には、本発明は、式Ｈｏ□ （ただし式中Ｒは、 Ｈ および → よりなる群から選択される）を有する新しくかつ新規な
３−ヒドロキシ−１７一置換−５・６−ベンゾモルフア
ン化合物または医薬として使用可能なその酸付加塩に関
する。

本発明はまた、式 を有する該新規化合物または医薬として使用可能なその
酸付加塩の製法を提供し、式の化合物を塩化、臭化また
はヨウ化Ｒ−カルボニル（ただしＲは上に定義したとお
りである）と反応させ、生成したエステルアミドを還元
し、酸付加塩が所望される時には、このようにして生じ
た生成物を医薬として使用可能な酸と反応させることを
特徴とする。

スリルを求める若者による、または日常生活の現実から
の逃避を求める人々による薬の濫用は、現代社会におい
て益々普通のことになつて来ている。

広く濫用される薬の一つの類は、コデイン、モルヒネ、
メペリジン等のような麻薬性鎮痛剤である。新しい非依
存性鎮痛剤および（または）麻薬拮抗剤を試験発見開発
するために医薬品産業により、また政府により多くの時
間と費用とを費されているのは、これらの薬剤の高い依
存性の潜在力のためである。この問題の解決を目指した
従来の努力の例は次のとおりである。

（Ａ） Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシモ
ルフイナンおよびＮ−シクロブチルメチル３−ヒドロキ
シモルフイナンの合成が、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒ
ａｃｔｓｌ６３、カラム１８０５０〜１８０５１（英国
特許第６４４６７９号の要約）に報告されている。

これらの化合物は、鎮痛剤かつメペリジンに対する拮抗
剤であると報告されている；（Ｂ）式 （ただし式中痺はフエニルである）を有する、３−カル
ボキシアミド−１・２・３・４・５・６−ヘキサヒトロ
ー２・６−メタノ一３−ベンザゾシン一８−オールがＪ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ２、８４５−８４７頁（１９６
９）中Ｆ．Ｂ．プロツクおよびＦ．Ｈ．クラークにより
記載されている。

この報文は、この化合物が経口で有効な鎮痛剤であり、
サルにおいて物理的依存性が異常にないと報告している
；（Ｃ）種々の６・７ーベンゾモルフアン誘導体の合成
およびそれらの鎮痛活性が、Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．Ｕ
ｌ４Ｏ５〜４０８頁（１９６８）中Ｋ．カネマツ、Ｎ．
タケノ、Ｊ．ジヤコブソンおよびＥ．タイにより、また
Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．旦１１２１４４〜２１４７頁（
１９６２）中Ｓ．フラトン、Ｅ．タイおよびＥ．ベツカ
一により報告されている。

従つて、新しくかつ新規な非依存性鎮痛剤および（また
は）麻薬拮抗剤を見出すことが本発明の目的であつた。

更に、出発物質としてアヘンアルカロイドに依存せず尚
商業的に実施可能な合成法を開発することが本発明の目
的であつた。

本発明の目的は、３−ヒドロキシ−１７一置換５・６−
ベンゾモルフイナン誘導体を提供することにより、また
容易に入手しうる出発物質１−テトラロンまたは３・４
−ジヒトロー１−メチルナフタリンからのそれらの全合
成により達成された。

本発明の化合物は５・６−ベンゾモルフイナン基本骨核
を有し、それは次の平面式により番号がつけられ表わさ
れている：び８０４）結合の間にシスの関係を有し、従
つて、モルフイナンであつて、イソモルフイナンではな
い。

本発明は、すべての光学異性体を包含するものである。
これら光学異性体は、例えば、ｄ−またはｌ一酒石酸あ
るいはＤ−（ｔ）−α−ブロモガンファースルホン酸に
より生成するジアステレオ異性体塩の分画結晶化によつ
て分離単離することができる。本発明の化合物の左旋性
異性体が最も好適な実施態様である。本発明中使用され
る場合「医薬として使用可能な酸付加塩」なる用語は、
アミン官能を有する医薬の実質的に毒性のない塩を製造
するために普通に使用されるような無機および有機の酸
との本発明の化合物の塩のすべてを包含するものである
。

例示すれば、式１の化合物を塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、クエン酸または酒石酸、パモイン酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミ
リスチン酸、ラウリルスルホン酸、ナフタリンスルホン
酸、リノレイン酸またはリノレニン酸等と混合すること
により生成するような酸である。本発明の化合物は、次
のチヤートに略示される工程よりなる全合成によつて製
造される：本発明の化合物の製法は新しくかつ新規であ
る。

本発明によれば、化合物４−（４−メトキシベンジル）
−３−メチル−１・２・３・４・５・６ヘキサヒドロベ
ンズ〔ｆ〕イソキノリン（）（下の例１〜３および例１
０中記載されるようにして製造することができる）を臭
化水素酸の存在下に加熱することによつて環化させて３
−ヒドロキシ−１７−メチル−５・６−ベンゾモルフイ
ナン（）を生成させる。次に化合物を酢酸で処理するこ
とによつてその酢酸エステル（）に変換する。エステル
を臭化ジシアンで処理することによつてＮ一説メチル化
して３−アセトキシ１７−シアノ−５・６−ベンゾモル
フイナン（）を得、この化合物を水素化リチウムアルミ
ニウムで処理することによつて３−ヒドロキシ−５・６
ーベンゾモルフイナン（）を生成させる。次に化合物を
塩化シクロプロピルカルボニルまたは塩化シクロブチル
カルボニルで処理して３−ヒドロキシ−１７−シクロプ
ロピルメチル−５・６ベンゾモルフイナンまたは３−ヒ
ドロキシ−１７ーシクロブチルメチル−５・６−ベンゾ
モルフイナンを得る。化合物の中にはアゴニストとアン
タゴニストの性質を共に有するものがあり得るというこ
とは、麻薬鎮痛剤の先行技術において周知である。

アゴニストは、麻薬性鎮痛剤の模造品であり、鎮痛性を
有する化合物である。アンタゴニスト（拮抗剤）は、麻
薬性鎮痛剤の鎮痛および多辛性を打消す化合物である。
一つの化合物が両性質を有することが可能である。この
ような化合物のよい例はサイクラゾシンである。化合物
およびｘの塩酸塩について生体内試験を実施してそれら
のアゴニストおよび（または）アンタゴニストの性質を
求めた。

・次の表は実験の結果を示す。表中報告されている数字
は、皮下投与した時、このように試験されたマウスまた
はラツトの５０％にアゴニストまたはアンタゴニスト効
果を生じた化合物の体重キログラム当りのミリグラム数
（ＥＤ５Ｏ）である。化合物およびｘがペンタゾシンと
ほぼ同じ鎮痛力を有することが前表の試験結果から明ら
かである。

化合物Ｘは拮抗活性をあまり有しないが、化合物は、ラ
ツトにおいて拮抗剤としてペンタゾシンより約５倍活性
が大きい。イヌにおける行動研究によつて、化合物およ
びＸが２ｍｆ７／Ｋｇの皮下投与量の際副作用を有さな
いことが示された。成人における本発明の化合物の非経
口常用量は、約０．２５ないし１６ｒ１９１日３ないし
４回である。例１ ４−（ ２ −アミノエチル） −１・ ２ −ジヒド
ロナフタリン（）一＼キサン２８８ゴ中ｎ−ブチルリチ
ウム１０７ｙ（ １．６７モル）の溶液を−７８℃に冷
却し、テトラヒドロフラン２４０ｍ１を添加した。

テトラヒドロフラン３６０ｍ１中アセトニトリル２４ｍ
１（ ０．４６モル）の溶液を２０分間に亘つて添加し
た。−７８℃において１時間攪拌の後、テトラヒドロフ
ラン４００ｍ１中１−テトラロン５８．５Ｖ（ ０．４
０モル）の溶液を１５分間に亘つて添加した。冷浴を除
き、更に１５分間攪拌を継続した。１８Ｖ（ ０．４８
モル）の水素化リチウムアルミニウムを添加し、混合物
を２４℃において３時間攪拌した。

０℃に冷却して後、水１８ｍ１を注意して添加し、次い
でＮａＯＨの２０重量％の水溶液１３．５ｍ１および水
６３ｍ１を添加した。

２４℃において１５分間攪拌して後、無機塩を沢去した
。

エーテル溶液を１０重量％の水性ＨＣＩ５ＯＯｍｌづつ
で２回、１００ｍ１で１回抽出した。水中２５重量％の
ＮａＯＨの添加によつて塩基性とし、エーテル５００ｍ
１づつで３回抽出して黄色の油を得た。この油のベンゼ
ン溶液をＨＣＩガスで飽和し、水分離器をつけて水の流
出が止むまで還流した。１０℃に冷却して後、生成物の
結晶性塩酸塩を約７０％の全収量で集めた。

例２ ４−（ ４ −メトキシベンジル） −１・２・３・４
・５・６−ヘキサヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリン（）
エタノールを含まないナトリウムエトキサイドをトルエ
ン２００ｍ１と混合し、０℃に冷却した。

トルエン２００ｍ１中５６．０Ｖ（ ０．４１２モル）
のＰ−メトキシベンズアルデヒドおよび５０．５Ｖ（０
．４１２モル）のクロロ酢酸エチルの溶液を、温度が１
０℃より低く保たれるような速度で添加した。２４℃に
おいて１６時間攪拌して後、混合物を水４００ｍ１づつ
で２回洗浄し、無水ホウ硝上乾燥した。

溶媒を蒸発させて約８０％の純度の黄色液体（８１．２
ｙ）を得た。５℃において放置すると液体は固化し、少
量の冷エタノールで洗浄することによつて更に精製して
４０℃と４３℃との間の融点を有する３ −（ ４ −
メトキシフエニル）− ２ ・ ３ −エポキシプロピ
オン酸エチルの淡黄色結晶を得た。

水８００ｍ１中２−アミノエチル−１ ・ ２ −ジヒ
ドロナフタリン（）の塩酸塩２８．４ｙ（０．１３８モ
ル）の混合物を塩酸の添加によりＰＨ３まで酸性にした
。

反応混合物を、窒素気流中、はげしい撹拌下に加熱還流
した。エタノール２００ｍ１中３−（ ４ −メトキシ
フエニル） − ２ ・ ３ −エポキシプロピオン酸
エチル３８．０ｔ（ ０．１７２モル）の溶液を８時間
に亘つて滴加した。還流を１６時間継続し、次に濃塩酸
３００ｍ１を添加した。更に４時間還流後、混合物を放
冷し、ベンゼン８００ｍ１）へキサン２００ｍ１および
メタノール２００ｍ１を添加した。この混合物を振とう
し、水層を分離した。水層を塩基性にし、塩化メチレン
で抽出して５６％の収量の生成物（）を得た。この生成
物の核磁気共鳴スペクトルは構造と合致していた。例３
４−（ ４ −メトキシベンジル） − ３ −メチル
−１ ・ ２ ・ ３・ ４ ・ ５ ・ ６−ヘキサ
ヒドロベンズげ〕イソキノリン（）８５％ギ酸１．３０
ｙと３７％ホルムアルデヒド２．１６Ｖの溶液を冷却下
徐々に４ −（ ４ −メトキシベンジル−１ ・ ２
・ ３ ・ ４ ・ ５ ・ ６−ヘキサヒドロベン
ズげ〕イソキノリン（）３．１ｙ（１０モル）に添加し
た。

ＣＯ２発生が止むまでこの混合物を加熱し、次に５時間
加熱還流した。冷却した際、ＮａＯＨの１０重量％の水
溶液２０ｍ１を添加し、得られた混合物を塩化メチレン
で抽出して黄色の油を得た。この油を次のようにしてそ
のピクレートを経て精製した：粗生成物（５７．９Ｖ）
を熱エタノール２５０ｍ１に溶解しはげしい攪拌下熱エ
タノール２５０ゴ中５０Ｖのピクリン酸の溶液を添加し
た。

室温に冷却して後、粗結晶性ピクリン酸塩を沢別した。
還流アセトン１リツトルと共にこのピクリン酸塩を攪拌
し、混合物を３００ｍ１まで濃縮した。室温まで冷却し
た際、２１０〜２１２℃（分解）の融点を有する黄色の
ピクリン酸塩を集めた。１重量％の水性ＮａＯＨと混合
し、最初２リツトル、次に１リツトルの塩化メチレンで
抽出することによりピクリン酸塩を分解した。

抽出液を合して１重量％の水性カセイソーダ１リツトル
で洗浄し、乾燥し、炭で処理し、蒸発させて２１０゜〜
２１２℃（分解）の融点を有する黄褐色の油として生成
物（）２２．９ｔ（ ４２％の収量）を得た。核磁気共
鳴スペクトルは構造と合致していた。例４ ３−ヒドロキシ−１７−メチル− ５ ・ ６ −ベン
ゾモルフイナン（Ｖ）４ −（ ４ −メトキシベンジ
ル）− ３ −メチルー１・２・３・４・５・６−ヘキ
サヒドロベンズげ〕イソキノリン（）１０ｔ（３１ミリ
モル）および４８重量％の水性ＨＢｒｌＯＯゴの混合物
を窒素気流中１３５〜１４０℃において１０日間加熱し
た。

冷却した際、この混合物を氷水２００ｍ１（濃ＮＨ４Ｏ
Ｈで塩基性にしてある）中に注いだ。次にこの混合物を
クロロホルムで抽出して粗生成物を得た。この粗生成物
をベンゼンとエタノールの混合物から再結晶した。この
操作により２４３゜〜２４５℃の融点（分解）を有する
結晶４．６６Ｖ（４９％の収量）を得た。生成物（Ｖ）
は構造と合致する核磁気共鳴スペクトルを有していた。
例５３−アセトキシ−１７−メチル− ５ ・ ６ −
ベンゾモルフイナン（）無水酢酸３０ゴ中３−ヒドロキ
シ−１７−メチル−５ ・６−ベンゾモルフイナン（Ｖ
）６．１ｙ（２０ミリモル）の溶液を１００℃において
４５分間加熱した。

冷却した際、この溶液をｏ℃の水７０ｍ１中に注ぎ、５
分間攪拌し、次に氷中冷却しながられずかに過剰の４５
重量％の水性カセィカリ溶液の添加によつて塩基性にし
た。得られた混合物を塩化メチレンで抽出して淡黄色の
油として生成物（）６．９ｙを得た。赤外および核磁気
共鳴スペクトルは構造と合致していた。例６ ３−アセトキシ−１７−シアノ−５ ・６−ベンゾモル
フイナン（）クロロホルム３６ｍ１中３−アセトキシ−
１７−メチル− ５ ・ ６ −ベンゾモルフイナン（
）６．８ｔ（１９．６ミリモル）の溶液をクロロホルム
３０ｍ１中臭化ジシアン２．５Ｖ（ ２４ミリモル）の
溶液と混合した。

得られた溶液を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて
褐色の泡状物の形で生成物（）７．５ｙを得た。赤外お
よび核磁気共鳴スペクトルは構造と合致していた。例７ ３−ヒドロキシ−５・６ （） ベンゾモルフイナン テトラヒドロフラン１８０ｍ１中例６からの生成物（）
７．４７（２０ミリモル）を窒素気流中テトラヒドロフ
ラン６０ｍ１中水素化リチウムアルミニウムの溶液に攪
拌下に５分間に亘つて添加した。

攪拌下にこの混合物を１６時間加熱還流した。加熱源を
除き、飽和食塩水４２ｍ１を２０分間に亘つて添加した
。この混合物をはげしい攪拌下に１時間加熱還流した。
冷却した際、得られた沈殿を沢去し、溶媒を蒸発させて
黄色固体の形で生成物５．９７を得た。この生成物をメ
タノールから再結晶して融点３０１こ〜３０４℃（分解
）を有する結晶を得た。赤外および核磁気共鳴スペクト
ルは構造と合致していた。例８ ３−ヒドロキシ−１７−シクロプロピルメチル−５・６
−ベンゾモルフイナン（）塩化メチレン２０ｍ１中塩化
シクロプロピルカルボニル４．２７（４０ミリモル）の
溶液を塩化メチレン３０ｍ１中３−ヒドロキシ−５・６
−ベンゾモルフイナン５，４７（１８．５ミリモル）お
よびピリジン７．０ｍ１（４０ミリモル）のスラリに１
０分間に亘つて添加した。

２４℃において３０分間攪拌の後、溶液を順次水、１０
重量％のＮａＨＣＯ３水溶液、１０重量％の水性塩酸、
ならびに水で洗浄した。

次に溶媒を蒸発させて黄色の泡状物として式を有する粗
エステルアミド６．４７を得た。

テトラヒドロフラン１００ｍ１中この生成物６．４７（
１５ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン３０ｍ１中
水素化リチウムアルミニウム３．５７（９２ミリモル）
のスラリに１０分間に亘つて添加した。１時間加熱還流
および冷却の後、飽和ＮａＣｌ水１８．５ｍ１を滴加し
た。

３０ｍ１のテトラヒドロフランを添加し、混合物を３０
分間加熱還流した。

冷却した際無機塩類を沢去し、溶媒を蒸発させて粗生成
物を得た。この生成物をベンゼンとエタノールの混合物
でつぶすことによつて精製してほとんど無色の粉末（Ｘ
）２．５１ｙ（４９％の収量）を得、このものは２６３
〜２６５℃の融点を有していた。赤外および核磁気共鳴
スペクトルは構造と合致していた。例９ ３−ヒドロキシ−１７−シクロブチルメチル５・６−ベ
ンゾモルフイナン（Ｘ）例８の塩化シクロプロピルカル
ボニルの代りに塩化シクロブチルカルボニル４．８Ｖ（
４０ミリモル）を用いた点以外例８の操作をくり返した
。

粗生成物をジオキサンと水の混合物から再結晶した。こ
の生成物（Ｘ）は２２４混〜２２５℃の融点を有し、核
磁気共鳴スペクトルは構造と合致していた。例１０ ４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１・２・
３・４・５・６−ヘキサヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリ
ン（）の製造別法３・４−ジヒトロー１−メチルナフタ
リン８６ｆ（０．６０モル）、３７重量％のホルムアル
デヒド水溶液および氷酢酸１００ｍ１の混合物を６０〜
６５℃において１／２時間はげしく攪拌した。

次に温度を７０℃に保ちながら塩酸モノメチルアミン８
１ｙ（１．４モル）８１ｙを少量づつ添加した。添加後
混合物を７０℃において３時間攪拌し、次にＯ℃の水２
００ｍ１で希釈し、エーテル１００ｍ１づつで５回洗浄
し、５０重量％のカセイソーダ水溶液で塩基性にし、エ
ーテル１００ｍ１づつで５回抽出した。エーテル抽出液
を乾燥濃縮して黄色油として粗中間体１１６ｙを得た。
この中間体を濃塩酸１００ｍ１に溶解し、２時間加熱還
流した。冷却した際、溶液をエーテル１００ｍ１づつで
２回洗浄し、５０重量％のカセイソーダで塩基性にし、
エーテル１００ｍ１づつで５回抽出した。エーテル抽出
液を乾燥濃縮して油９９．５７を得、これを蒸留によつ
て精製して粘稠な油の形で構造を有するアミン５１．５
ｔ（５１％の収量）を得た。

このアミンの塩酸塩をエタノールとエーテルの混合物か
ら再結晶して２０８〜２０９℃の融点を有する固体を得
た。アセトン１００ｍ１中塩化アニシル２６．７ｔ（１
７０ミリモル）および上のアミン（ＸＩ）の溶液をＯ℃
に１時間、次に２４℃に１／２時間保つた。

溶媒を蒸発させて泡状物を得た。粉末にした泡状物をエ
ーテル３００ｍ１に懸濁し、攪拌下、エーテル４０ｍ１
およびベンゼン４０ｍ１中２．２Ｍのフエニルリチウム
２２０ｄの溶液を還流が保たれる速度で添加した。更に
１／３時間２４℃まで冷却の後、反応混合物をＯ℃に冷
却し、次に氷水５５０ｍ１に添加した。このものを常法
によりエーテルで抽出して油として粗生成物を得た。こ
の油をｎ−ヘキサン２６０ｄおよび３Ｎ−ＨＣｌ２６Ｏ
ｍｌと混合し、油状の塩酸塩を溶液にするに足るメタノ
ールを添加した。分離後、水層を２５重量％の水性Ｎａ
ＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで抽出して油として生
成物（）５７．９ｔを得た。この生成物を例３中記載し
たようにしてそのピクリン酸塩を経て精製した。本発明
の実施の態様は次のとおりである。

（１）特許請求の範囲第１項記載の化合物。

（２）Ｒが基 一（）であることよりなる上記（１）記
載の化合物。（３）Ｒが基一くし〉であることよりなる
上Ｌα１）記載の化合物。

（４）上記（１）〜（３）のいずれか記載の化合物の本
質的に純粋な左旋性異性体。

（５）上記（１）〜（３）のいずれか記載の化合物の本
質的に純粋な右旋性異性体。

（６）上記（１）〜（５）のいずれか記載の化合物の塩
酸塩。

（７）特許請求の範囲第２項記載の方法。（８）該式の
化合物が４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−
１・２・３・４・５・６一ヘキサヒドロベンズげ〕イソ
キノリンを環化させて３−ヒドロキシ−１７−メチル−
５・６−ベンゾモルフイナンを生成させ、これを次Ｋ咋
酸エステルに変換し、このエステルをＮ−脱メチル化し
て３−アセトキシ−１７−シアノ−５ ・６−ベンゾモ
ルフイナンを得、これを次に還元して該式の化合物を得
ることにより製造することよりなる上記（７）記載の方
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物または医薬として使用可能なその酸付加
   塩（ただし式中Ｒはシクロプロピルまたはシクロブチル
   である）の製法において、式VIII▲数式、化学式、表等
   があります▼（VIII）の化合物を塩化、臭化またはヨウ
   化Ｒ−カルボニル（ただしＲは上に定義したとおりであ
   る）と反応させ、生成したエステルアミドを還元し、酸
   付加塩が所望される時には、このようにして生じた生成
   物を医薬として使用可能な酸と反応させることを特徴と
   する方法。