JPS5920274A

JPS5920274A - セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬

Info

Publication number: JPS5920274A
Application number: JP12764382A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; 弘義日高; Nisaku Sakakibara; 榊原　仁作; Hitoshi Ito; 均伊藤; Yasumasa Ueda; 植田　泰誠
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-07-23
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1984-02-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はセレン含有化合物及びそれを含有する医薬に関
する。

近時環による死亡が増加し、これに対し多くの抗癌剤が
開発されているが、セレンを含有スるセレンダイアゾー
ル誘導体及びインゼレナゾ−ル誘導体の抗癌効果につい
ては全く報告されていない。

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、新規ｌよセレンダ
イアゾール誘導体及びインゼレナゾール誘導体の合成に
成功し、その薬理作用について研究を重ねた結果、これ
らの化合物が、マウスに移植されたエールリッヒ腹水癌
に対し、癌の完全消失を伴う顕著な抗癌作用を発揮する
ことを見出した。

本発明は、一般式示し、Ｒ１及びＲ２はアリール基又はアルキル基を意味
する）で表わされるセレン含有化合物又はその塩である
。

式）ａ及びＩｂの化合物は、一般式（式中人は前記の意味を有する）で表わされる化合物を
二酸化セレンと反応させることにより製造できる。

式■の化合物としては、５−アミノ−６−メチル−６−
フェニル−４（３Ｈ）−ピリミドン、４−アミノアンチ
ピリンなどが用いられる。

式■の化合物と二酸化セレンの反応は溶媒の存在下に行
うことが好ましい。溶媒としては、例えばキシレン、ト
ルエン、ベンゼン、ジオキサンなどが用いられる。

反応温度は５０℃ないし反応混合物の沸騰温度が好まし
く、反応は通常約１時間で終了する。

セレンと反応させると、式Ｉａのイソゼレナゾー機構は
下記のとおりである。

本発明の化合物は、抽出、再結晶、カラムクロマトグラ
フィーなどの常法により単離、精製することができる。

式Ｉａ及びＩｂの化合物は、無機酸例えば塩酸、硫酸、
燐酸並びに有機酸例えば酢酸、くえん酸、酒石酸等によ
り酸付加塩とすることができ、また塩基性塩例えばカル
シウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等とするとともで
きる。

本発明の化合物及びその塩は低毒性であって、エールリ
ッヒ腹水癌に対、して優れた作用を有し、癌の治療及び
予防に有用である。

したがって本発明は更に、式Ｉａ又はＩｔ）の化合物又
はその生理的に許容される酸付加塩もしくは塩基性塩を
有効成分とする抗癌剤である。

式１ａ及びＩｂの化合物は単独で又は普通の賦形剤、希
釈剤、補助剤等と共に注射剤（液剤、乳剤、懸濁剤など
）、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、生部、その他の
製剤として用いられる。これらの製剤は常法により製造
できる。

賦形剤としては例えば殿粉、ラクトース、マンニトール
、珪酸等、希釈剤としては例えば注射用蒸留水、エチル
アルコール、プロピレングリコール等が用いられる。そ
のほか結合剤例えばカルボキシメチルセルロース等のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン等、付湿剤例えばグリセロール等、崩壊剤例
えば炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等、滑沢剤例
えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、固体ポリエチレングリコール等、半開用基剤例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールエステル等、表面活性剤例えばグリ七ロ
ールモノスチレート、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等、等張
化剤例えば塩化ナトリウム、グルコース等が用いられる
。更に必要に応じ、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等を添力ａしてもよく、また他の医薬を含有してい
てもよい。本発明の抗癌剤は、有効成分を約１〜７０重
量％、特に約５〜４０重量％の割合で含有することが好
ましい。

式Ｉａ及びＩｂの化合物の使用量は、成人について１日
当り約５０〜５−００［Ｊｌｎｇである。

製造例１４−メｆルー３−フェニルカルバモイル−１，２゜５−
セレノダイアゾールの合成：５−アミノ−６−メチル−６−フェニル−４（３Ｈ）−
ピリミド４　ン３１７をジオキサン１．００　ｍｅ中に
加え６０〜６５℃に加温して溶解する。この溶液に二酸
化セレ７２ｇを加え、加温しながら攪拌を１時間続ける
。次いで熱時ｒ過し、ｒ液を減圧下に濃縮乾固したのち
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付する。クロ
ロホルム−メタノール（２０：　１　、）より最初に流
出する液を集め、溶媒を留去し、残有をエタノールから
再結晶すると、４−メチル−６−フェニルカルバモイル
−１，２，５−セレノダイアゾール（融点１５４〜１５
５℃、プリズム晶）が２．６９ｇ（収率６０％）得られ
る。本市は熱エタノール、熱メタノール、熱ジオキサン
、熱キシレンに可溶、水、エーテルに不溶である。

赤外吸収スペクトル：紫外吸収スペクトル：核磁気共鳴スペクトル：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ、）　：　２．９２　
（５Ｈ，ｓ、−ＣＨ，）７、１０〜７．７２　（５Ｈ，
ｍ、芳香族Ｈ）９．００　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄｓ　、
　−Ｎ旦、Ｄ２ｏ添加により消失）質量分析：ＭＳ　ｍ／ｅ　：、２６９．２６８．２６７．２６６．
２６５．２６４．２６６．２６２元素分析値：　Ｃ，（、Ｈ７Ｎ３０Ｓｅ　トして計算値
（％ｌ　　４５．１３　５．４１　　１５．７９実測値
（％）　　４４．８４　３．５２　１５．５６製造例２６−フェニル−７（６Ｈ）−イソゼレナゾール〔４゜３
−α〕−ピリミドンの合成：製造例１と同様に゛処理し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで４−メチル−６−フェニルカルバモイル−
１，２，５−ゼレノダイアゾールが流出した後のクロロ
ホルム−メタノール（２０：１）流出液を集め、溶媒を
留去し、残有をエタノールから再結晶すると、６−フェ
ニル−７（６Ｈ）−インゼレナゾール［４，３−ｄ］−
ピリミドン（融点１９５〜１９６℃、プリズム晶）が１
、２８　、！ｉ’　（収率３１％）得られる。本市は熱
エタノール、熱メタノール、熱ジオキサン、熱キシレン
に可溶、水、エーテルに不溶である。

赤外吸、収スペクトル：紫外吸収スペクトル：１（３，８８）核磁気共鳴スペクトル：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：　７４０〜７．
７０　（５Ｈ，ｍ。

芳香族Ｈ）８．００　（ＩＨ，ｓ、−Ｎ−Ｃ旦＝Ｎ−）、９、８５
　（ＩＨ、ｓ　、　＝ＣＨ−８ｅ　−）質量分析：ＭＳ　ｍ／ｅ：　２７９．２７８．２７７．２７６．２
７５．２７４．２７６．２７２元素分析値：　Ｃ，、Ｈ７Ｎ３０ＳｅとしてＣＨＮ計算値（四　　４７．８６　２．４７　１５．０５実測
値（％）　　　４７．８４　２．５６　　１５．２２製
造例３４．５−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−５−フェ
ニル−６Ｈ−ピラゾロ（４，５−ＣＩ−インゼレナゾー
ルの合成：４−アミノアンチピリン１ｇ、二酸化セレン１１及びキ
シレン２０ｍ１の混合物を１時間還流する。反応混合物
を熱時ｒ過し、ｒ液を減圧下に濃縮乾固し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホル
ムにより流出する液を集め、溶媒を留去し、残有をエタ
ノールから再結晶すると、融点１５０〜１５２°Ｃのプ
リズム晶として、４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−
オキノー５−７エニルー６Ｈ−ピラゾロ（４，５−Ｃ）
−イソゼレナゾール０．６．９（収率４４％）が得られ
る。本市は熱エタノール、熱メタノール、熱ジオキサン
、熱キシレンに可溶、水、エーテルに不溶である。

赤外吸収スペクトル：核磁気共鳴スペクトル：ＮＭＲ（ＣＤＣ’１３）δ（ｐｐｍ）　：　３．０２　
（３Ｈ１Ｓ、　Ｎ−ＣＨ，）、７．２（ＩＩ−７，６５
（５Ｈ，ｍ。

芳香族Ｈ）８．８０　（ＩＨ，ｓ、＝Ｃ旦−３ｅ−）質量分析：ＭＳｍ／ｅ：２８１．２８０．２７９．２７８．２７７
．２７６．２７５．２７４元素分析値：　ＣＢＨｇＮ３０ＳｅとしてＣ、ＨＮ計算値（％）　　４７，４８　３．２６　１５．１２実
測値（％）　　　４７．２６　　６．１１　　１４．８
３試験例５週令のＩＣＲ／Ｓ／ｃ系雌性マウスを用い、１群１０
匹としてエールリッヒ腹水癌細胞５Ｘ１０’個を生理食
塩水０．２　ｍ１１！に希釈して、マウスの腹腔内に移
植した。この場合、移植率は１００％である。癌細胞を
移植したのち、２４時間目より１日１回ずつ本発明の化
合物を５０μｓ及び１００μｇ／マウスの割合で、連日
１０日間にわたって腹腔内注射を行った。なお被験薬物
は生理食塩水に溶解しないので、実験では０．２％ツイ
ーン８０（生理食塩水にて溶解）含有生理食塩水に溶解
させた。対照群には、０．２％ツイーン８０含有生理食
塩水をＱ、　２ｍｌｍｌ腹腔側注射。

観察は６０日間行い、抗癌効果は平均生存日数、腹水癌
の完全消失率及び延命率により評価、した。その結果を
次表に示す。腹水癌の完全消失率及び延命率は下記式に
より算出した。

腹水癌の完全対照群マウスの生存日数代理人　弁理士小林　正雄第１頁の続き０発　明　者　榊原仁作名古屋市天白区元へ事３−４２０＠発　明　者　伊藤均津市域山２丁目３−１００発　明　者　植田泰誠名古屋市中村区北畑町３−１５ ■出　願　人　榊原仁作名古屋市天白区元へ事３−４２０

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式を示し　Ｒ１及びＲ２はアリール基又はアルキル基を意
味する）で表わされるセレン含有化合物又はその塩。２、一般式を示し　Ｒ１及びＲ２はアリール基又はアルキル基を意
味する）で表わされるセレン含有化合物又はその生理的
に許容される酸付加塩もしくは塩基性塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗癌剤。