JPS59205367A - 置換されたインデノ−ピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ハローインデノ−ピリダジノン特に／−フルオロ−６Ｈ
−インデノ（１，２−（りピリダジン−３−オンは、「
工Ｉ　Ｆａｒｍａｃｏ、Ｆｉｄ、Ｓｏｉ、Ｊ　第３７（
２）巻第１６３〜１４０頁（１９８１年）に抗灸症活性
を有するものとして記載されている。

本発明は１強心剤および抗高血圧剤としての置換された
６Ｈ−インデノ〔ｉ、２−ｃ）ピリダジン−３−オンに
関する。

本発明は、構造式 を有する強心剤および抗高血圧剤として有用な新規な置
換された６Ｈ−インデノ［１，２−Ｑ）−ピ１４− リグジン−６一オ／およびその薬学的に許容し得る塩に
関する。

上記式中、７−７は２個の炭素原子間の二重績Ｒ。

合または単結合を示し、Ｙは−Ｃ６Ｈ）ｍ−（ｒｎは１
または２でありそしてＲｏはＨまたは低級アルキルであ
る）　、　ＣＯ，Ｏまたは８であり％Ｒ２は水素または
低級アルキルであり、Ｑは酸素または硫黄であり、Ｒ３
は水素または低級アルキルであり、そしてＡは下記（ａ
）〜（θ）からの群のいずれかでありそしてフェニル環
の６−または４−位に結合している。

１ （式中ｈ　Ｒ１，Ｒ’およびＲは独立して水素または低
級アルキル、　　ＣＨ２０Ｈ％ＢＯＨ５，５ＯＯＨふｅ
ｏ２ＣＨ５、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ０Ｈ２
）ｋＮＲ’Ｒ”’　ＣｋはＯ〜２でありそしてＲ１およ
びＲ″′は独立して水素または低級アルキル（低級アル
キルは１〜６個の炭素原子を含有する）である〕である
かまたはイミダゾール環の４位および５位に結合してい
る場合は一緒になって（１）窒素原子をもまた含有し得
る５員、６員または７員環、　（ＩＩ）場合によっては
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルキ
ルオキシによって置換されているベンゼン環およびＯ１
＋１ピリジン環を形成することができ、そしてＸは単結
合＊　　（ＯＨ２）ｎまたは０（ＣＨ２）ｎ＋１　（ｎ
は１〜４である）である）、（式中、　（１）　Ｗ−Ｌ
＝Ｚ＝ＯＨ （ＩＩ）　Ｗ＝Ｚ＝ＮおよびＬ＝ＣＨまたは０ｉｉ）　
Ｌ＝Ｚ＝ＮおよびＷ＝ＯＨ でありそしてＸは１ａに定義したと同 じである）。

（０）ｆｉｔ　　、、片Ｘ （式中、Ｒ４はＯＨ２，ＯｌＳ、　ＮＲ５’　［式中Ｒ
５は水素、アルキル、ｃｏＲ６（式中ｓ　”６は場合に
よってはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシおよびＣＦ３によって置換されているベンゼン
環である）または（ＯＨ２）ｎＲ６（式中ｎは０〜４で
ありそしてＲ６は前述したとおりである）である〕であ
る）、 （式中、ｎは１〜３である）、または （式中ｂＲ７およびＲ８は低級アルキルであるか１７− は独立して水素、低級アルキル、アリール。

アルアルキル＊　　ＣＦ３＊　　ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ＮＨＲｌｌ　（式中Ｒ１１は水素、低級アルキ
ルまたは低級アルカノイルである）であるかまたは−緒
になってカルボニルまたはエチレンジオキシである〕の
ような５員または６員環を形成するものおよびその薬学
的に許容し得る塩であり、セしてＸは１（ａ）に定義し
たと同じである）、 （式中π＝は２個の炭素原子間の二重結合または単結合
を示し、Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、Ｍは
ＮＨ％０またはＳでありそしてＸは直接的な結合または
ＮＨのいずれかである）または １８− （式中、Ｘ、ＭおよびＲ１２は前述し、たとおりである
）または （６＋）　　ＮＨＰＲ１５Ｒ１４ 〔式中、Ｐは単結合またはカルボニルであり、Ｒ１３は
直鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ１４は
水素または低級アルキル、へロゲン、ＮＲ１１５Ｒ１Ｃ
式中Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ水素。

直鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであるかまたは一
緒になって５員％　６員または７員環または１（ａ）〜
１（Ｃ）に定義したような基を形成する）または５（ｏ
）ｎＲ１７（式中ｎは０〜２でありそしてＲ１７は直鎖
状または有枝鎖状の低級アルキル、フェニルである）お
よびその薬学的に許容し得る塩である〕。

Ｒ２が水素である弐（１１の化合物は、例えば以下に示
される式（工Ａ）の３−　（２Ｈ）−ビリダジノンおよ
び（または）６−ビリダジノンルのように互変異性形態
として存在し得る。

（工Ａ） 本発明はまた、構造式（Ｉｔ） ２ （式中ｓ　　Ｌ　Ｙｓ　Ｒ２およびＲ３は前述したとお
りである）を有する２、４．４＆、５−テトラヒドロ−
７−（置換）−３Ｈ−インデノ（１９２−０）ピリダジ
ン−３−オンおよびその薬学的に許容し得る塩に関する
。

本発明の他の観点は、式 （式中、Ｒ１、Ｒ′、′Ｂ、Ｘ、Ｒ２、ＹおよびＲ３は
前述したとおりである）の化合物およびその薬学的に許
容し得る塩である。

本発明の更に別の観点は５式 （式中人は前記（ａ）および（θ）に前述したとおりで
ある）の化合物である。Ａに対する好適な基はイミダゾ
ールまたは低級アルキル、Ｂ−低級アルキルまたは０Ｈ
２０Ｈによって置換されたイミダゾール、テトラヒドロ
ベンズイミダゾール、ベ２１− ンズイミダゾール、または１，２．４−　トリアゾール
である。Ａが前記（ｄ、）に前述したとおりである場合
は、複素環式環は好適には２−２−アゾリンである。

本発明の具体的な観点は次の化合物である。

２．４．４ａ、５−テトラヒトｏ−７−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ［１，２−ｃ）ピ
リダジン−３−オン、　　２，４，４ａ、５−テトラヒ
ドロ−７−（１−ピペリジニル）−３Ｈ−インデノＩ”
１．２−ｃ、）ピリダジン−３−オン、２，４．４ａ、
５−テトラヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−３Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ）ピリダジン
−３−オン、２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（
ｉ、４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５）−デク−
８−イ＃　）　−３Ｈ−インデノ（１，２−ｃ、１ピリ
ダジン−３−オンおよび２．５−’）ヒドロ−７−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ２２− −インデノ［１，２−Ｃ）ピリダジン−６−オン。

本発明の他の観点は、式（１）の化合物の有効量および
薬学的に許容し得る担体からなる心臓収縮性を増大させ
る強心作用組成物および（または）血圧を低下させる抗
高血圧作用組成物に関する。

更に本発明は、固体または液体の使用形態として式（１
）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を
医薬的担体と共に患者に経口的または非経口的に投与す
ることからなる治療を必要とする患者の心臓収縮性を増
大しおよび（または）血圧を低下させる方法に関する。

式（Ｉ）のインデノＣ１，２−ｃ）ピリダジン−６−オ
ンを製造する方法は、式 の適当に置換された２、３−ジヒドロ−５−（置換）−
１−オキソ−１Ｈ−２−酢酸をＲ２−ＭＬ−ＴＨＨ２と
反応せしめて＝が単結合を示す式（１）の化合物を得そ
してもし必要ならば該生成物を脱水累化せしめて＝＝が
二重結合を示す化合物にすることからなる。臭素化−脱
臭化水素、例えばパラジウム接触脱水素化のような貴金
属接触脱水素化または試薬としてＭｎＯ２またはｍ−二
トロベンゼンスルホン酸を使用する酸化−還元法〔［Ｊ
。

ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、　Ｊ　第１７巻第２７３頁（１９７
４年）］のような既知の脱水素化法を使用することがで
きる。

Ｑが硫黄である式（１）の化合物は、五硫化燐で処理す
ることによってＱが酸素である式（１）の相当する化合
物から有利に製造することができる。

式（Ｖ）の出発物質は、式 （式中Ｙは前述したとおりである）の化合物上の弗素原
子を（ａ）〜（ｅ）に定義したような基Ａに相当する化
合物で置換することによって製造し得る。

置換反応は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよう
な無水塩の存在下においてそしてまた酸化第１銅のよう
な触媒の存在下において使用した溶剤例えばピリジンの
沸点において実施される。

ムが（ｄｌに定義したとおりでありそして直接的な結合
である場合においては、（ｄ）によるＡ基は相当するシ
アン化合物から既知の操作によって製造することができ
る。穴間の化合物上の弗素原子をシアン化カリウムと反
応せしめることに２５− よってシアノ基ではじめに置換する。

式（■の化合物は、既知でありそして「ＩＩ　Ｆａｒｍ
ａｃｏ。

Ｅｄ、Ｓｃｉ、Ｊ第３７（２）巻筒１３３〜１４０頁（
１９８１年）に記載されている。

式（１）の化合物は遊離塩基形態においておよび酸付加
塩の形態において有用である。いずれの形態も本発明の
範囲に包含される。酸付加塩は使用に対してより有利な
形態でありそして実際に塩形態の使用は塩基形態の使用
に等しい。本発明の実施においては、硫酸塩、燐酸塩ま
たはメタンスルホン酸塩を形成するのが有利であること
が判った。しかしながら、本発明の範囲内の他の適当な
薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、スルファミノ酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩％　ｐ−）
ルエンスルホン酸塩などを与える塩酸およびスルファミ
ン酸のような鉱酸、および、エタンスルホン酸、ベンゼ
ン２６− スルホン酸およびｐ−）ルエンスルホン酸ナトの有機酸
から誘導されたものである。式（１）の化合物はまた酢
酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、グリコール酸、マ
レイン酸およびフマール酸を使用して塩を形成すること
もできる。

前記塩基化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含
有する水性または水性アルコール溶液または他の適当な
溶剤に溶解しそして溶液を蒸発することによって塩を単
離するかまたは有機溶剤中で遊離塩基および酸を反応せ
しめそして塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮によっ
て得ることＫよって製造される。

アルギルおよびアルコキシに関する「低級」なる語は１
〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを
意味する。「ハロゲン」なる語は、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を包含するが、好適には弗素または塩素である
。

強心剤としての本発明の化合物の有用性は、標準薬理学
的試験方法例えば低いまたは最小の６搏度数および血圧
の変化をもってペンドパルビタール麻酔犬の心筋収縮性
の有意な増大を起す有効性によって証明される。この試
験方法は次に記載するとおりである。

麻酔大における生体内心筋変力活性度に対する試験 このスクリーニング試験は、ペンドパルビタール麻酔犬
の心筋収縮性（左心室血圧のｄＰ／ａｔｍａｘ　）　、
６搏度数および大動脈血圧に対する化合物の増加した静
脈内使用量の効果を測定することからなる。

それぞれの性別の成長雑種犬をベンドパルビタール（３
５ｆｆ／却）で麻酔しそして次に深ントパルビタール（
６，５”ｆ／／ｋｆ７時間）の連続注入によって麻酔下
に維持する。動物が自然に呼吸できるようにして気管に
挿管する。試験剤を投与するために大腿血管にカニユー
レを挿入する。大動脈血圧を測定するために大腿動脈を
経て上行大動脈にミラーカテーテル先端圧カトランスジ
ュザーまたは液体充填カテーテルを挿入する。左心室血
圧を測定するためにミラーカテーテル先端圧力トランス
ジュサーを左頚動脈を経て左心室に通過させる。リード
■心電図（ＩＯＣ）を記録するために針電極を皮下にお
く。

左心室および大動脈血圧をストリップチャート・レコー
ダー上に記載する。ｎａａのＲ波でトリガーされるバイ
オタコメーターを使用した心搏腋数および和尚する圧力
増幅器に組み合せた示差増幅器をもって得られた左心室
６圧のはじめの誘導値（ａｐ／ａｔ）もまた記録する。

試験化合物の投与前に少なくとも３０分の期間を使用し
て２９− 比較対照データを得る。

溶解度に応じて化合物を０．９％生理学的食塩水溶液ま
たは稀ＨＯＩ！、またはＮａ０Ｈ（０，１またはｔｏＮ
）に溶解しそして通常の生理学的食塩水でうすめる。も
し元号な希釈をなし得るならば、エタノールまたはジメ
チルアセトアミドを溶剤として使用することができる。

試験化合物のそれぞれの使用量は、１分にわたって（１
１１１１１／却の容量で投与される。

前述した操作方法によって試験した場合５本発明の化合
物例えば２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−６Ｈ−インデノ（１，２
−Ｑ）ピリダジン−６−オンは、約０．０１〜［１５１
ｍ／＃で静脈的に投与したときに、低いまたは最小の６
搏度数の変化および血圧の適度の減小をもって心臓収縮
性の投与量に関連した有意な増大を起す。従って本発明
の化合物３０− は複た抗局血圧剤としても山川である。

以下の例は更に本発明を説明するために示すものである
。しかしながら、以下の例は本発明を限定するものでは
ない。

例　　１ ２．３−ジヒドロ−５−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−酢酸 ビリジン１５随中の５−フルオロ−２，６−シヒドロー
１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−酢酸〔「工Ｉ　Ｆａ
ｒｍａｃｏ、Ｅｄ、Ｓｃｉ、Ｊ第３７（２）巻筒１６３
〜１４０頁（１，９８１年）の方法によって製造〕６．
６９、無水に２００３２．２９、イミダゾール１．６５
９およびＯｕＯ［Ｌｉ２アの混合物を２４時間加Ｍ還流
する。反応混合物をい過し、ｐ液を水でうすめそして溶
液のｐＨを５に調整する。固体なＰ遇し、水で洗浄しそ
してエタノールから結晶化せしめて融点２２４〜２２６
℃（分解）の生成物である２、３−シヒドロー５−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イ
ンデン−２−酢酸１．６２を得る。

２．４．４ａ、５−テトラヒトｃｒ−７−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−Ｑ’
１ピリダジン−３−オン エタノール１５緘中の２，３−ジヒドロ−５−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１Ｈ−インデ
／−２−酢酸１４８７１および８５チヒドラジン水化物
０３８９の溶液を３時間加熱還流する。反応混合物を濾
過し、残留物をエタノールで洗浄しそしてエタノールか
らの結晶化によってＮ製して融点２６６〜２６４℃（分
解）の生成物である２、４．４Ｌ、５−テトラヒドロ−
７−（ＩＨ−イミダゾールー１−イル）−３Ｈ−インデ
ノ（１，２−０）ピリダジン−３−オンα７Ｐを得る。

０＋　４Ｈ１２Ｎ４０に対する元素分析結果は次のとお
りである。

ｃ　　　　　　ＨＮ 計算値：６６．６５　　４．６９　　２２．２１実験値
：　６６．４０　　４．９３２２．２５例　　２ ２．４．４＆、５−テトラヒドロ−７−（１−ピＲリジ
ニル）−１Ｈ−インデノ（１１２−Ｑ）ピリダジン−６
−オン（２ａ） ５−フルオロ−２，３−ｕヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−
インデノ−２−酢酸２９、Ｋ２Ｏ０３２５５ｐおよびピ
ペリジンｓｏｍ１の混合物を２０時間加熱還流する。次
に懸濁液をセライト上で沖遇しそしてセライトをメタノ
ール（５０ｍｆｆｉ）で洗浄する。合した炉液を減圧下
で蒸発して油状物を得る。この粗製油を水性塩酸（５０
ｍｌ）で処理しそして酢酸エチル（５０ｍＱ）で抽出す
る。水性層３３− を分離し、濾過しそして水酸化アンモニウムでｐＨ７に
する。次にこの混合物を０ＨＯｊｔ５／１ＰｒＯＨ（３
：２）１００ｍｌで抽出する。有機層を分離し、塩水（
１００ｍＱ　）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそ
して蒸発して油１．４１を得る。これをエタノール２５
随に溶解し、ヒドラジン水化物０．４９を加えそして混
合物を２時間加熱還流する。反応混合物を冷却しそして
濾過して融点２８２〜２８４℃の生成物０．７ｐを得る
。

Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５０に対する元素分析結果は次のとおり
である。

ＣＨＮ 計算値ニア１．３５　　７．１１　　１５．６０実験値
：’７１．３８　　６．９０　　１５．５６例２の操作
方法に従って次の化合物が製造される。

２（ｂ）　２，４，４ａ、５−テトラヒトｃｒ−７−（
３−ヒト３４− レキシー１−ピはリジニル）−３Ｈ−インデノ（１，２
−ｃ）ピリダジン−６−オン（融点２４６〜２４８℃）
、 ２（ｃｌ　２，４，４ａ、５−テトラヒトＣ７−７−（
１，４−ジオキｆ−８−アザスピロ［４，５）デク−８
−イル）−３Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−
３−オン（融点２５２〜２５４℃）。

例　　３ ２．５−ジヒドロ−７−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−５Ｈ−インデノ〔１ｒ　２−　ａ　）ピリダジン
−３−オン 酢酸（７雌）中の臭素（α６９）の溶液を９５〜１００
℃の酢酸（２５ｍｅ）中の前記ジヒドロピリダジノン（
α８ｊｌ）の攪拌溶液に滴加する。次に反応混合物を１
１０〜１１５℃で６時間加熱する。

冷後、固体を濾過し、エーテルで洗浄しそして風乾する
。これを水２０雌に悪濁し、溶液のｐＨを１０に調整す
る。固体を濾過し、水で洗浄しそしてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーによってｎ製して融点３０４〜３０７
℃（分解）の生成物０．２５９を得る。

例　　４〜１３ それぞれの場合において５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−酢酸を適当なア
ミン基質と反応せしめることにより例１の製法を使用す
ることによって例４〜１３の化合物を製造する。例９を
除いて、アミン基質化合物は商業的供給源から得られる
。

例９のアミン基質であるテトラヒドロベンズアミダゾー
ルはｆ−Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｏｈｅｍｉｅ　Ｊ第４巻第２
０７頁（１９５８年）に詳細に説明されている方法によ
って製造される。

（例４　）　　２，４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ
−インデノ［１，２−０）ピリダジン−３−オン〔融点
２６１〜２６４℃（分解）〕、 （例５　）　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−
（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イ／Ｉｚ　）　−３Ｈ−インデノ［１，２−Ｑ）ピリダ
ジン−６−オン（融点２３９〜２４１℃）。

（例６　）　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ
−インデノ［：１．２−０）ピリダジン−３−オン〔融
点２５２〜２５３℃（分解）〕。

（例７　）　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−
（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３Ｈ−インデノ〔１，２−（りピリダジン−３−
オン〔融点２７４〜２７７℃（分解）〕。

（例８　）　　２，４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−
（４−フェニル−１Ｈ−イミダソール−１−イル）−３
Ｈ−インデノ（１，２−ａ）ピリダジン−３−オー３フ
ー ン〔融点３０１〜３０２℃（分解）〕。

（例９　）　　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７
−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ）
ピリダジン−３−オン（融点２７５．５〜２７７℃）、
（例１０　）　　　２，４．４＆、５−テトラヒトＩ：
１−７−　（Ｉ　Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）
−６Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−３−オン
（鵜２７２〜２７４℃）％ （例１１　）　　２，４．４＆、５−テトラヒトｌｆｆ
−７−（ｉＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
−３Ｈ−インデノ（１，２−ｏ）ピリダジン−３−オン
（融点３０２〜３０４℃）、 （例１・２　）　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−
７−（，４−チオモルホリニル）−３Ｈ−インデノ［：
１．２−ｃ、１ピリダジン−３−オン（融点２６５〜２
６８℃）、（例１５　）　　２，４，４ａ、５−テトラ
ヒドロ−７−〔４３８− −（２−ピリジル）−１−ピペラジニルクー３Ｈ−イン
デノ［１，２−０）ピリダジン−３−オン（融点２８６
〜２８８℃）。

例　　１４〜１７ それぞれの場合において５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−酢酸を適当なア
ミン基質と反応せしめることにより例２の製法を使用す
ることによって例１４〜１７の化合物が製造される。そ
れぞれの例におけるアミン基質化合物は商業的供給源か
ら得られる。

（例１４　）　　２，４，４ｆＬ、５−テトラヒドロ−
７−（１−モルホリニル）−３Ｈ−インデノ（１，２−
０）ピッグジン−６−オン（融点２５６〜２５８℃）、
（例１５　）　　２，４．４ａ、５−テトラヒドロ−７
−［（３−アミノプロピルアミノ）−３Ｈ−インデノ（
１，２−（りピリダシ／−６−オン七〕塩酸塩（融点２
８８〜２９０℃）、 （例ｉ　６　）　　２，４，４ａ、５−テトラヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）＝ろＨ−インデ
ノ［１，２−〇）ピリダジン−３−オン（融点２４４〜
２４６℃）、 （例１７　）　　２，４．４＆、５−テトラヒドロ−７
−（ブチルアミノ）−６Ｈ−インデノ（１，２−（りピ
リダジン−３−オン（融点２３０〜２３４℃）。

特許出ａ人　　ワーナーー２ンハート・コンノぞニー第
１頁の続き １１１００ ２３７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ １３１００ （Ｃ０７Ｄ　４０３１０４ （Ｃ０７Ｄ　４９１／１１３ ２１１００ ３１７１００　） 優先権主張　０１９８４年２月２日■米国（ＵＳ）ゆ５
７５４１２ ０発　明　者　ジエイムズ・アーサー・ブリストル アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １０３）アンアーバー拳ハイホロ ウロード１９２１ 手続補正書 昭和５９年７月２０日 特許庁長官　志　賀　　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　７８７９７　　号２、発明の名称 置換されたインデノ−ピリダジノン化合物３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 名称　　ワーナーーランバート・コンパニー４、代　理
　人 ５、補正命令の日付（自発］＋”、　　□゛昭和　年　
　月　　日（発送日　昭　　　　　　　）発明の詳細な
説明の欄 Ｚ補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。

２）第１７頁第６〜９行の「（式中、・・・・・・であ
る）、」を次のとおり補正します。

「〔式中、Ｒ４はＣＨ２、ＯｌＳ、　ＮＲ５（Ｒｓは水
素またはアルキルである）　、ＣＯＲ６（Ｒ６は場合に
よってはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシおよびＣＦ３によって置換されているベンゼン
環である）または（ＣＨ２）ｎＲ６（ｎは０〜４であり
そしてＲ６は前述したとおりである）である〕、」 以上 ２、特許請求の範囲 １）式 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩〔上記式中、
＝＝は２個の炭素原子間の二重０ 結合または単結合を示し、Ｙは−（ｃＨ）ｍ（式中、ｍ
は１または２でありそして％はＨまたは低級アルキルで
ある）、Ｃ０１０またはＳであり、Ｒ２は水素または低
級アルキルであり、Ｒ３は水素または低級アルキルであ
り、Ｑは酸素または硫黄でありそしてＡは下記（ａ）〜
（ｅ）すなわち（式中ｂ　Ｒｌｔ　Ｒ’　　およびＲは
独立して水素または低級アルキル、０Ｈ２０Ｈ，８０Ｈ
５，８００Ｈ５％５ｏ２ａｒ−ｒ５、ヒドロキシアルキ
ル、へロゲン、（ＯＨ２）ｋＮＲ’Ｒ’〔式中には０〜
２でありセしてＲ１およびＲ″は独立して水素または低
級アルキル（低級アルキルは１〜６個の炭素原子を含有
する）である〕であるかまたはイミダゾール環の４位お
よび５位に結合している場合は一緒になって（１）窒素
原子をもまた含有し得る５員、６員または７員環、　（
Ｉ＋１場合によってはへロゲン、ヒドロキシ、低級アル
キルおよび低級アルキルオキシによって置換されている
ベンゼン環および（冊ピリジン環を形成することができ
そしてＸは単結合＊　　（ＯＨ２）ｎまたは０（ＯＨ２
）ｎ＋１　（ｎ　２− は１〜４である）である）、 （式中、（１）　Ｗ＝Ｌ＝Ｚ＝ＣＨ （Ｉｉ）Ｗ＝Ｚ＝ＮおよびＬ＝ＣＨまたは（ｌｉｔ）　
Ｌ＝　Ｚ　＝ＮおよびＷ＝ＣＨそしてＸは１（ａ）に定
義したと同じである）、 合によってはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシおよびＣ’Ｆ５によって置換されているベ
ンゼン環である）または（ＣＨ２）ｎＲ６（ｎは０〜４
でありそしてＲ６は前述したとおりである）である〕、 　３− （式中、ｎは１〜３である）、 （式中Ｒ７およびＲ８は低級アルキルであるかまたは一
緒になって 〔式中Ｒ９およびＲＩＤは独立して水素、低級アルキル
、アリール、アルアルキル、ＯＦ５、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ＮＨＲＩ　ｊ　（式中Ｒ１１は水素、低級
アルキルまたは低級アルカノイルである〕であるかまた
は−緒になってカルボニルまたはエチレンジオキシであ
る〕のような５ｊ４．または６ＪＩ！Ｌ環を形成するも
のおよびその薬学的に許容し得る塩であり、Ｘは１（ａ
）に定義したと同じである）。

（式中、＝＝は２個の炭素原子間の二重結合または単結
合を示し、Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、Ｍ
は邪、０またはＳでありそしてＸは直接的な結合または
ＮＨのいずれかである）または （式中Ｘ％ＵおよびＲ１２は前述したとおりである）、 （ｅ）　　ＮＨＰＲｌ　３Ｒ１４ 〔式中Ｐは単結合またはカルボニルであり、Ｒ１３は直
鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ１４は水
素または低級アルギル、へロゲン、ＮＲ１５Ｒ１１５（
式中Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ水素、直鎖状または
有枝鎖状の低級アルキルであるかまたは一緒になって５
Ｍ、６員抜たは７ＪＡ、環または１（ａ）〜１（Ｃ）に
定義したような基を形成する）または８（０）ｎＲｊ７
　（ｎは０〜２でありセしてＲｊ７は直鎖状または有枝
鎖状の低級アルキル、フェニルである）およびその薬学
的に許容し得る塩である〕 からのいずれかであってそしてフェニル環の６位または
４位に結合しているものとするＪ０２）式 の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬
学的に許容し得る塩。

６）式 の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬
学的に許容し得る塩。

４）式 （式中、Ａはイミダゾールまたは低級アルキル％　Ｓ−
低級アルキルまたはＯＨ２０Ｈによって置換されたイミ
ダゾール、テトラヒドロベンズイミタゾール、ベンズイ
ミダゾールまたは１．２．４−　ト’）アゾールである
）の前記特許請求の範囲第１ｆｊ４記載の化合物および
その薬学的に許容し得る酸付加塩。

　７− ５）式 （式中、Ａは２−チアゾリンである）の前記特許請求の
範囲第１項記載の化合物？よびその薬学的に許容し得る
酸付加塩。

６）　　２，４．４ａ、５−テトラヒトＣ７−７−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−インデノ（１，
２−Ｑ）ピリダジン−３−オンおよびその薬学的に許容
し得る酸付加塩である前記特許請求の範囲第４項記載の
化合物。

７）　　２，４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−（１−
ピペリジニル）−６Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ）ピリダ
ジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩
、 ２．４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−（３−ヒドロキ
シ−１−ピペリジニル）−３Ｈ−インデノＮ、２−ｃ）
ビッタシン−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸
付加塩。

２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（１，４−ジオ
キサ−８−アザスピロ［４，５）デク−８−イル）−３
Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−６−オンおよ
びその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．５−ジヒドロ−７−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−３Ｈ−インデノ［１，２−Ｑ）ピリダジン−６−
オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（２−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ（１
，２−ｃ）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許
容し得る酸付加塩。

２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（２−エチル−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６Ｈ−
インデノ（１，２−０）ピリダジン−３−オンおよびそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６Ｈ−インデノ［１
，２−ｃ）ピリダジン−３−オンおよびその薬学的に許
容し得る酸付加塩、２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−
７−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−３Ｈ−インデノ（１，２−０）ピリダジン−
３−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４１Ｌ、５−テトラヒドロ−７−（４−フェニ
ル−１Ｈ−イミタソール−１−イル）　−３Ｈ−インデ
ノ（１，２−ｃ）ピリダジン−３−オンおよびその薬学
的に許容し得る酸付加塩。

１０− ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）　−３Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−６
−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩。

２．４．４ａ、５−テトラヒトｏ−７−（ＩＨ−ペンズ
イミタソールー１−イル）−３Ｈ−インデノ（１＋２−
ｃ〕ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得
る酸付加塩。

２＋４＋４’＋５−テトラヒトｃｙ　−７−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ
（１，２−ｃ）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的
に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４−チオモル
ホリニル）−３Ｈ−インデノ〔１，２−ａ）ピリダジン
−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩。

１１− ２．４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−［４−（２−ビ
リジル）−１−ピペラジニル）−３Ｉ（−インデノ（１
，２−ｃ）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許
容し得る酸付加塩、 ２．４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−（１−モルホリ
ニル）−３Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−６
−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４，４ａ、５−テトラヒドロ−７−（（３−アミノ
プロピル）アミンクー３Ｈ−インデノ［１，２−ｃ）ピ
リダジン−３−オン七ノ塩酸塩、 ２．４．４ｆ３．．５−テトラヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−インデノ（１，２−（
！、）ピリダジン−３−オンおよびその系学的に許容し
得る酸付加塩、および ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（ブチルアミノ
）−６Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン範囲第１
項記載の化合物の製法。

−３−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩 である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。

８）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量お
よび薬学的に許容し得る担体からなる心臓収縮性を増大
しまたは血圧を低下させる薬学的組成物。

９）式 の化合物をＲ２−ＮＨＮＨ２と反応せしめそしてもし必
要ならば脱水素化によってニーが単結合を示す前記特許
ｉ！Ｖｖ求の範囲第１項記載の得られた化合物を＝＝が
二重結合を示す相当する化合物に変換することからなる
前記特許請求の１３− −１４＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩Ｃ上記式中、
   ＝＝は２個の炭素原子間の二重結合または単結合を示し
   、Ｙは−（δＨ）ｍ（式中、ｍは１または２でありそし
   てＲＯはＨまたは低級アルキルである）、ＣＯ，Ｏまた
   はＳであり。 Ｒ２は水素または低級アルキルであり、Ｒ３は水素また
   は低級アルキルであり、Ｑは酸素または硫黄でありそし
   てＡは下記（ａ１〜（θ）すなわち（式中、Ｒ１，Ｒ’
   　およびＲは独立して水素または低級アルキル、　０Ｈ
   ２０べ５ＯＨ５，８００Ｈ５，ＢＯ２（Ｍ３、ヒドロキ
   シアルキル、ハロゲン、（ＯＨ２）ｋＮＲ’Ｒ″〔式中
   には０〜２でありそしてＲ′およびＲ”は独立して水素
   または低級アルキル（低級アルキルは１〜６個の炭素原
   子を含有する）である〕であるかまたはイミダゾール環
   の４位および５位に結合している場合は一緒になって（
   ：）窒素原子をもまた含有し得る５員、６員または７員
   環、　ｆｉｌ）場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
   低級アルキルおよび低級アルキルオキシによって置換さ
   れているベンセン環および（ＩＮ）ピリジン環を形成す
   ることができそしてＸは単結合、（ＯＨ２）ｎまたは０
   （ＯＲ２）Ｈ＋１　（ｎは１〜４である）である）、 （式中、　（１）　Ｗ＝Ｌ＝Ｚ＝（１！Ｈ（ｉｉ）　Ｗ
   ＝Ｚ＝ＮおよびＬ＝ＣＨまたは（ｌｉｉ）　Ｌ＝Ｚ＝Ｎ
   およびＷ＝ＯＨそしてＸは１（ａ）に定義したと同じで
   ある）、 （式中、Ｒ４はＯＨ２，０、Ｓ、ＮＲ５（式中Ｒ５は水
   素、アルキル、　　ａｏＲ６（Ｒ，Ｓは場合によっては
   ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   およびＣＨ５によって置換されているベンゼン環である
   ）または（ＣＨ２）ｎＲ６（ｎは０〜４でありそしてＲ
   ６は前述したとおりである）である〕である）、 （式中、ｎは１〜３である）、 （式中Ｒ７およびＲ８は低級アルキルであるかまたは一
   緒になって 〔式中Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、低級アルキル
   、アリール、アルアルキル、ＣＨ３、ヒドロキシ、低級
   アルコキシ、ＮＨＲｌｌ（式中Ｒ１１は水素、低級アル
   キルまたは低級アルカノイルである）であるかまたは−
   緒になってカルボニルまたはエチレンジオキシである〕
   のような５員または６員環を形成するものおよびその薬
   学的に許容し得る塩であり、Ｘは１（ａ）に定義したと
   同じである）。 （式中−＝＝は２個の炭素原子間の二重結合または単結
   合を示し、Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、Ｍ
   はＮＨ，ＯまたはＳでありそしてＸは直接的な結合また
   はＮＨのいずれかである）または （式中Ｘ、ＭおよびＲ１２は前述したとおりである）、 （θ）　　ＮＨＰＲ１５Ｒ１４ Ｃ式中Ｐは単結合またはカルボニルであり、Ｒ１５は直
   鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ１４は水
   素または低級アルキル、ハロゲン、ＮＲ１５Ｒ１６（式
   中Ｒ１５およびＲ１６はそ　５− れぞれ水素、直鎖状または有枝鎖状の低級アルキルであ
   るかまたは一緒になって５負、６員または７負環または
   １（ａ）〜１（Ｃ）に定義したような基を形成する）ま
   たは５（ｏ）ｎＲｊ７　（ｎはＤ〜２でありそしてＲ１
   ７は直鎖状または有枝鎖状の低級アルキル、フェニルで
   ある）およびその薬学的に許容し得る塩である〕 かものいずれかであってそしてフェニル環の３位または
   ４位に結合しているものとする１゜２）式 の前記特許’ｔＲ求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の薬学的に許容し得る塩。 ３）式 Ｒ２ の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬
   学的に許容し得る塩。 ４）式 （式中、Ａはイミダゾールまたは低級アルキル、Ｓ−低
   級アルキルまたは０Ｈ２０Ｈによって置換されたイミダ
   ゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、ベンズイミ
   ダゾールまたは１．２．４−　）　ＩＪアゾールである
   ）の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   薬学的に許容し得る酸付加塩。 ５）式 （式中、Ａは２−７アゾリンである）の前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物およびその薬学的に許容し得る
   酸付加塩。 ６）　　２，４，４ｔＬ、５−テトラヒドロ−７−（Ｉ
   Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ（１，
   ２−ｃ）ピリダジン−３−オンおよびその薬学的に許容
   し得る酸付加塩である前記特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。 ７）　　２，４，４１Ｌ、５−テトラヒトｏ−７−（１
   −ピペリジニル）−６Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリ
   ダジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加
   塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（３−ヒドロキ
   シ−１−ピペリジニル）−６Ｈ−インデノ（１，２−ｃ
   ）ビリタジンー６−オンおよびその薬学的に許容し得る
   酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（１，４−ジオ
   キサ−８−アザスピロ（４，５）デク−８−イル）−３
   Ｈ−インデノ（１，２−ｅ）ピリダジン−３−オンおよ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２．５−　：５ヒドロ−７−（ＩＨ−イミダゾール−１
   −イル）−３Ｈ−インデノ［１，２−ｃ）ピリダジン−
   ３−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（２−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ（１
   ，２−０）ピリダジン−３−オンおよびその薬学的に許
   容し得る酸付加塩、２．４．ｉｌｌ＆、５−テトラヒド
   ロ−７−（２−エテ　９− ルー４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３
   Ｈ−インデノ（１，２−０）ピリダジン−３−オンおよ
   びその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ（１
   ，２−ｃ）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許
   容し得る酸付加塩、２．４．４＆、５−テトラヒドロ−
   ７−（４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−３Ｈ−インデノ（１，２−ａ）ピリダジン−
   ３−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４−フェニル
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−インデノ（
   １，２−ｃ）ピリダジン−３−オンおよびその薬学的に
   許容し得る酸付加塩、１０− ２．４．４＆、５−テトラヒドロ−７−（４，５，６，
   ７−テトラヒトｒｔ　−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
   −イ／ｌ／）−？、Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダ
   ジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩
   。 ２．４．４ａ、５−テトラヒトｏ−７−（ＩＨ−ベンズ
   イミダゾール−１−イル）−６Ｈ−インデノ［１，２−
   ０）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得
   る酸付加塩、 ２．４．４ａ、’５−テトラヒドロー　７−　（ＩＨ−
   １，２，４−トリアゾール−１−イル）−３Ｈ−インデ
   ノ（１，２−ｃ）ピリダジンおよびその薬学的に許容し
   得る酸付加塩。 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（４−チオモル
   ホリニル）−３Ｈ−インデノ［１，２−ｃ）ピリダジン
   −６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−、（４−（２−
   ピリジル）−１−ピペラジニル）−３Ｈ−インデノ［１
   ，２−Ｃ）ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許
   容し得る酸付加塩、 ２．４．４ａ、５−テトラヒドロ−７−（１−モルホリ
   ニル）−３Ｈ−インデノ（１，２−ｃ）ピリダジン−３
   −オンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、、！１．４＆、５−テトラヒドロ−７−〔（６−ア
   ミノプロビル）アミンクー３Ｈ−インデノ（１，２−Ｃ
   ）ピリダジン−６−オンモノ塩酸塩。 ２．４．４＆、５−テトラヒドロ−７−（４−メチル−
   １−ピペラジニル）−６Ｈ−インデノ［１，２−０，１
   ピリダジン−６−オンおよびその薬学的に許容し得る酸
   付加塩、および ２．４．４＆、５−テトラヒドロ−７−（ブチルアミノ
   ）−３Ｈ−インデノ［１，２−Ｃ）ピリダジン−３−オ
   ンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩 である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量お
   よび薬学的に許容し得る担体かもなる心臓収縮性を増大
   しまたは抑圧を低下させる薬学的組成物。 ９）式 の化合物をＲ，２−ＮＨＮＨ２と反応せしめそしてもし
   必要ならば脱水素化によってニーが単結合を示す前記特
   許請求の範囲第１項記載の得られた化合物を＝＝が二重
   結合を示す相当する化合物に変換することからなる前記
   特許請求の１３− 範囲第１項記載の化合物の製法。