JPS5922696B2 - フエニルエチルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 - Google Patents
フエニルエチルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、心臓又は末梢のβ−アドレナリン作動性興奮
性作用を有する新規フェニルエチルアミン誘導体の製法
に関する。
性作用を有する新規フェニルエチルアミン誘導体の製法
に関する。
本発明によつて、式：
２式：
〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし，
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アＪレキル基又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子
又は炭素原子それぞれ６個までのアルコキシ又はアルカ
ノイルアミノ基）を表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキ
シ又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個まで
のアルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘ
はカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合
又は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方
法において、式：〔式中Ｒ２は前記のものを表わし、Ｒ
４は水素又は水素添加分解又は加水分解し得る保護基を
表わす〕の化合物を、還元条件下に式：Ａ１−ＣＯ−Ａ
２−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ａ１は水
素又はアルキル基を表わし、Ａ２はアルキレン基を表わ
す〕のカルボニル化合物と基：が前記Ａと同じものを表
わすように反応させ：Ｒ４が保護基を表わす場合には、
保護基を水素添加分解又は加水分解によつて除去し：ラ
セミ化合物のフエニルエチルアミン誘導体をその光学活
性形に分割し：遊離塩基形のフエニルエチルアミン誘導
体を酸と反応させてその酸付加塩に変換することを特徴
とする、フエニルエチノレアミン誘導体又はその酸付加
塩の製法。
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アＪレキル基又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子
又は炭素原子それぞれ６個までのアルコキシ又はアルカ
ノイルアミノ基）を表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキ
シ又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個まで
のアルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘ
はカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合
又は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方
法において、式：〔式中Ｒ２は前記のものを表わし、Ｒ
４は水素又は水素添加分解又は加水分解し得る保護基を
表わす〕の化合物を、還元条件下に式：Ａ１−ＣＯ−Ａ
２−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ａ１は水
素又はアルキル基を表わし、Ａ２はアルキレン基を表わ
す〕のカルボニル化合物と基：が前記Ａと同じものを表
わすように反応させ：Ｒ４が保護基を表わす場合には、
保護基を水素添加分解又は加水分解によつて除去し：ラ
セミ化合物のフエニルエチルアミン誘導体をその光学活
性形に分割し：遊離塩基形のフエニルエチルアミン誘導
体を酸と反応させてその酸付加塩に変換することを特徴
とする、フエニルエチノレアミン誘導体又はその酸付加
塩の製法。
３式：
〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし、
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アルキル基又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子又
は炭素原子それぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノ
イルアミノ幕）を表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ
又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個までの
アルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘは
カルボニル（−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又
は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエニ
ルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方法
において、式：〔式中Ａ及びＲ２は前記のものを表わし
、Ｒ４及びＲ６は水素又は水素添加分解又は加水分解し
得る保護基を表わす〕の化合物を式：〔式中Ｒ１、Ｘ及
びＹは前記のものを表わしＺ１はハロゲン置換性基を表
わす〕の化合物と反応させ：Ｒ４及びＲ６の１つ以上が
保護基を表わす場合には、ｌ−：）臥上の保護基を水素
添加分解又は加水分解によつて除去し：ラセミ化合物の
フエニルエチルアミン誘導体をその光学活性形に分割し
：遊離塩基形のフエニルエチルアミン誘導体を酸と反応
させてその酸付加塩に変換することを特徴とする、フエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アルキル基又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子又
は炭素原子それぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノ
イルアミノ幕）を表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ
又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個までの
アルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘは
カルボニル（−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又
は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエニ
ルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方法
において、式：〔式中Ａ及びＲ２は前記のものを表わし
、Ｒ４及びＲ６は水素又は水素添加分解又は加水分解し
得る保護基を表わす〕の化合物を式：〔式中Ｒ１、Ｘ及
びＹは前記のものを表わしＺ１はハロゲン置換性基を表
わす〕の化合物と反応させ：Ｒ４及びＲ６の１つ以上が
保護基を表わす場合には、ｌ−：）臥上の保護基を水素
添加分解又は加水分解によつて除去し：ラセミ化合物の
フエニルエチルアミン誘導体をその光学活性形に分割し
：遊離塩基形のフエニルエチルアミン誘導体を酸と反応
させてその酸付加塩に変換することを特徴とする、フエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。
４式：
〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし６
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アルキル幕又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子又
は炭素原子それぞれ６イ固までのアルコキシ又はアルカ
ノイルアミノ基Ｏを表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキ
シ又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個まで
のアルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし６Ｘ
はカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし，Ｙは直接的結合
又は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方
法において、式：〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキ
レン基を表わし、Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのア
ルキル又はシクロアルキル基又は式：のアリール基（Ｒ
ｌ２は水素原子又は炭素原子それぞれ６個までのアルコ
キシ又はアルカノイルアミノ基）を表わし、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル基、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル又はアルカンスルホンアミド
基を表わし、Ｘはカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし．
Ｙは直接的結合又は炭素原子６個までのアルキレン基を
表わす〕のフエニルエチルアミン誘導体又はその酸付加
塩が得られる。
Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシクロ
アルキル幕又は式：のアリール基（Ｒｌ２は水素原子又
は炭素原子それぞれ６イ固までのアルコキシ又はアルカ
ノイルアミノ基Ｏを表わし、Ｒ２は水素原子、ヒドロキ
シ又はヒドロキシメチル基、炭素原子それぞれ６個まで
のアルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わし６Ｘ
はカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし，Ｙは直接的結合
又は炭素原子６個までのアルキレン基を表わす〕のフエ
ニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩を製造する方
法において、式：〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキ
レン基を表わし、Ｒ１は炭素原子それぞれ６個までのア
ルキル又はシクロアルキル基又は式：のアリール基（Ｒ
ｌ２は水素原子又は炭素原子それぞれ６個までのアルコ
キシ又はアルカノイルアミノ基）を表わし、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル基、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル又はアルカンスルホンアミド
基を表わし、Ｘはカルボニル（−ＣＯ−）基を表わし．
Ｙは直接的結合又は炭素原子６個までのアルキレン基を
表わす〕のフエニルエチルアミン誘導体又はその酸付加
塩が得られる。
本発明のフエニルエチルアミン誘導体は不整炭素原子、
即ち−ＣＨＯＨ一基の炭素原子を有し、それ故ラセミ形
及び光学活性形で存在することができる。
即ち−ＣＨＯＨ一基の炭素原子を有し、それ故ラセミ形
及び光学活性形で存在することができる。
本発明は、β−アドレナリン作働性興奮性作用を有する
かかるフエニルエチルアミン誘導体のラセミ形及び任意
の光学活性形を包含することは明らかであり、どのよう
にしてラセミ化合物をその光学活性形に分割するか及び
どのようにしてβ−アドレナリン作働性興奮性作用を測
定することができるかということは、常用の一般的知識
の問題である。β−アドレナリン作働性興奮性作用は、
通常前記−ＣＨＯＨ一基の「Ｒ」絶対配置を有する光学
活性形で優れている。アルキレン基Ａの適当なものは、
例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は１
−メチルエチレン基である。
かかるフエニルエチルアミン誘導体のラセミ形及び任意
の光学活性形を包含することは明らかであり、どのよう
にしてラセミ化合物をその光学活性形に分割するか及び
どのようにしてβ−アドレナリン作働性興奮性作用を測
定することができるかということは、常用の一般的知識
の問題である。β−アドレナリン作働性興奮性作用は、
通常前記−ＣＨＯＨ一基の「Ｒ」絶対配置を有する光学
活性形で優れている。アルキレン基Ａの適当なものは、
例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は１
−メチルエチレン基である。
Ａは、好ましくはエチレン又はｌ−メチルエチレン基で
ある。Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルを表わす場合
の適当なものは、例えばメチル，エチル、ｎ−プロビル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基である。
ある。Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルを表わす場合
の適当なものは、例えばメチル，エチル、ｎ−プロビル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基である。
Ｒ２がアルキル又はアルカンスルホンアミド基を表わす
場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はメタンスルホンアミド基である。
場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はメタンスルホンアミド基である。
Ｒｌ２がアルコキシ又はアルカノイルアミノ基を表わす
場合の適当なものは、例えばメトキシ，イソプロポキシ
又はアセトアミド基である。Ｙがアルキレン基を表わす
場合の適当なものは、例えばメチレン又はエチレン基で
ある。本発明のフエニルエチルアミン誘導体の適当な酸
付加塩は、例えば無機塩から誘導された塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、燐酸塩又は硫酸塩か又は有機酸から
誘導された塩、例えば蓚酸塩，乳酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、β−ナフトエ酸塩，アジピン酸塩又は１，１−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）又
は酸性合成樹脂から誘導された塩、例えばスルホネート
化ポリスチレン樹脂である。
場合の適当なものは、例えばメトキシ，イソプロポキシ
又はアセトアミド基である。Ｙがアルキレン基を表わす
場合の適当なものは、例えばメチレン又はエチレン基で
ある。本発明のフエニルエチルアミン誘導体の適当な酸
付加塩は、例えば無機塩から誘導された塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、燐酸塩又は硫酸塩か又は有機酸から
誘導された塩、例えば蓚酸塩，乳酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、β−ナフトエ酸塩，アジピン酸塩又は１，１−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）又
は酸性合成樹脂から誘導された塩、例えばスルホネート
化ポリスチレン樹脂である。
本発明の好ましいフエニルエチルアミン誘導体は６Ａが
エチレン又はｌ−メチルエチレン基を表わし、Ｒ１は炭
素原子各々６個までのアルキル又はシクロアルキル基か
又は非置換のフエニル基を表わし，Ｒ２は水素又はヒド
ロキシ又はメチル基を表わし、Ｙは直接的結合又はメチ
レン基を表わす前式の化合物か又はその酸付加塩である
。
エチレン又はｌ−メチルエチレン基を表わし、Ｒ１は炭
素原子各々６個までのアルキル又はシクロアルキル基か
又は非置換のフエニル基を表わし，Ｒ２は水素又はヒド
ロキシ又はメチル基を表わし、Ｙは直接的結合又はメチ
レン基を表わす前式の化合物か又はその酸付加塩である
。
特に好ましいフエニルエチルアミン誘導体は、重要なヒ
ドロキシ基がベンゼン環の４位に存在し、Ｒ２は水素か
又はベンゼン環の３位におけるヒドロキシ基を表わす化
合物か又はその酸付加塩である。本発明の特別のフエニ
ルエチルアミン誘導体は，実帷例に記載せるものである
。これらのうち、その大きい経口的活性の心臓選択性β
−アドレナリン作動性興奮性作用による好ましい化合物
は、次のものである：１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２
−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノール：
１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（β−ビバルアミド
エチノ（ハ）アミノエタノール：１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル一２−（β−プロピオンアミドエチル）アミノエ
タノール：１−ｍ−ヒドロキシフエニル一２−（β−イ
ソブチルアミドエチル）アミノエタノール：１−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル一２−（β−フエニルアセトアミドエ
チル）アミノエタノール：１−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−（β−イソブチルアミドエチノリアミ
ノエタノ一Ｊレ：１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフ
エニル）−２−（β−イソブチルアミドエチノ（ハ）ア
ミノエタノール：１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（
１−メチルー２−フエニルアセトアミドエチル）アミノ
エタノール：及びこれらの酸付加塩。
ドロキシ基がベンゼン環の４位に存在し、Ｒ２は水素か
又はベンゼン環の３位におけるヒドロキシ基を表わす化
合物か又はその酸付加塩である。本発明の特別のフエニ
ルエチルアミン誘導体は，実帷例に記載せるものである
。これらのうち、その大きい経口的活性の心臓選択性β
−アドレナリン作動性興奮性作用による好ましい化合物
は、次のものである：１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２
−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノール：
１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（β−ビバルアミド
エチノ（ハ）アミノエタノール：１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル一２−（β−プロピオンアミドエチル）アミノエ
タノール：１−ｍ−ヒドロキシフエニル一２−（β−イ
ソブチルアミドエチル）アミノエタノール：１−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル一２−（β−フエニルアセトアミドエ
チル）アミノエタノール：１−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−（β−イソブチルアミドエチノリアミ
ノエタノ一Ｊレ：１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフ
エニル）−２−（β−イソブチルアミドエチノ（ハ）ア
ミノエタノール：１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（
１−メチルー２−フエニルアセトアミドエチル）アミノ
エタノール：及びこれらの酸付加塩。
本発明方法は、次の方法の１つで実砲することができる
。
。
（ａ）式：
〜：＝＝＝＝ノ
〔式中Ｒ２は前記のものを表わしＲ４は水素又は水素添
加分解又は加水分解し得し得る保護？を表わす〕の化合
物を、式：Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ａ．Ｒｌ、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のア
ミンと還元条件下に反応させる。
加分解又は加水分解し得し得る保護？を表わす〕の化合
物を、式：Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ａ．Ｒｌ、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕のア
ミンと還元条件下に反応させる。
適当な還元条件は、例えばアルカリ金属硼水素化物、例
えば硼水素化ナトリウムにより適当な稀釈剤又は溶剤、
例えばメタノール又はエタノール中でか、又は例えば水
素により触媒、例えば白金、パラジウム又はニツケル触
媒の存在で稀釈剤又は溶剤、例えばエタノール中で得ら
れる。
えば硼水素化ナトリウムにより適当な稀釈剤又は溶剤、
例えばメタノール又はエタノール中でか、又は例えば水
素により触媒、例えば白金、パラジウム又はニツケル触
媒の存在で稀釈剤又は溶剤、例えばエタノール中で得ら
れる。
原料は式：
〔式中Ｒ２及びＲ４は前記のものを表わす〕のアセトフ
エノン誘導体を、二酸化セレンと適当な溶剤、例えば含
水ジオキサン中で酸化し、場合により引続きアセタール
又はヘミアセタールを形成することによつて得られる。
エノン誘導体を、二酸化セレンと適当な溶剤、例えば含
水ジオキサン中で酸化し、場合により引続きアセタール
又はヘミアセタールを形成することによつて得られる。
（ｂ）式：
〔式中Ｒ２は前記のものを表わし６Ｒ４は水素又は水素
添加分解又は加水分解し得る保護基を表わす〕の化合物
を還元条件下に式：Ａ１−ＣＯ−Ａ２−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−
Ｒ１ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ａ１は水
素又はアルキル基を表わし、Ａ２はアルキレン基を表わ
す〕のカルボニル化合物と基：Ａ１一し１−Ａ−ー が前記Ａと同じものを表わすように反応させる。
添加分解又は加水分解し得る保護基を表わす〕の化合物
を還元条件下に式：Ａ１−ＣＯ−Ａ２−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−
Ｒ１ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ａ１は水
素又はアルキル基を表わし、Ａ２はアルキレン基を表わ
す〕のカルボニル化合物と基：Ａ１一し１−Ａ−ー が前記Ａと同じものを表わすように反応させる。
適当な還元条件は、水素及び水素添加触媒、例えばパラ
ジウム又は白金の存在で不活性稀釈剤又は溶剤、例えば
水及びエタノールから選んだ１種以上の溶剤中：か又は
アルカリ金属硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又
はシアノ硼水素化リチウムの存在で不活性稀釈剤又は溶
剤、例えば水６エタノール及びメタノールから選んだ１
種以上の溶剤中で得られる。（ｃ）式： 〔式中Ａ及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ４及びＲ６
は水素又は水素添加分解又は加水分解し得る保護基を表
わす〕の化合物を、式：Ｚ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 又
は （Ｒ１−Ｙ−ＣＯ）２０ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ｚ１はハ
ロゲン置換性基を表わす〕の化合物と反応させる。
ジウム又は白金の存在で不活性稀釈剤又は溶剤、例えば
水及びエタノールから選んだ１種以上の溶剤中：か又は
アルカリ金属硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又
はシアノ硼水素化リチウムの存在で不活性稀釈剤又は溶
剤、例えば水６エタノール及びメタノールから選んだ１
種以上の溶剤中で得られる。（ｃ）式： 〔式中Ａ及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ４及びＲ６
は水素又は水素添加分解又は加水分解し得る保護基を表
わす〕の化合物を、式：Ｚ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 又
は （Ｒ１−Ｙ−ＣＯ）２０ 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ｚ１はハ
ロゲン置換性基を表わす〕の化合物と反応させる。
（ｄ）式：
〔式中Ａ．Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びＹは前記の
ものを表わす〕の化合物を還元する。
ものを表わす〕の化合物を還元する。
還元は硼水素化金属６例えば硼水素化ナトリウムを用い
て適当な稀釈剤又は溶剤、例えばメタノール又はエタノ
ール中でか、又は接触的水素添加により、例えば水素を
用いてパラジウム、白金又はニツケル触媒の存在で稀釈
剤又は溶剤、例えばエタノール幻ま酢酸中で行なう。
て適当な稀釈剤又は溶剤、例えばメタノール又はエタノ
ール中でか、又は接触的水素添加により、例えば水素を
用いてパラジウム、白金又はニツケル触媒の存在で稀釈
剤又は溶剤、例えばエタノール幻ま酢酸中で行なう。
前式のこの化合物は、式：
〔式中Ｒ２及びＲ４は前記のものを表わし，Ｚは置換し
得る基を表わす〕の化合物を，式：ＨＮＲ６−Ａ−ＮＨ
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ａ，．Ｒｌ、Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表わ
す〕のアミンと反応させる。
得る基を表わす〕の化合物を，式：ＨＮＲ６−Ａ−ＮＨ
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中Ａ，．Ｒｌ、Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表わ
す〕のアミンと反応させる。
Ｚの適当なものは、例えばハロゲン原子、例えば塩素又
は臭素原子である。
は臭素原子である。
反応は室温で行ない、稀釈剤又は溶剤、例えばエタノー
ル，ジイキサン又はアセトニトリル中で行なう。
ル，ジイキサン又はアセトニトリル中で行なう。
酸結合剤６例えばアルカリ金属炭酸塩の存在で行なうこ
ともできる。原料は、相応するアセトフエノン誘導体か
ら直接的にハロゲン化（Ｚがハロゲン原子を表わす場合
）することによるか又は式：〔式中Ｒ２及びＲ４は前記
のものを表わす〕の相応するヒドロキシ化合物を経て得
ることができる。
ともできる。原料は、相応するアセトフエノン誘導体か
ら直接的にハロゲン化（Ｚがハロゲン原子を表わす場合
）することによるか又は式：〔式中Ｒ２及びＲ４は前記
のものを表わす〕の相応するヒドロキシ化合物を経て得
ることができる。
Ｒ４が保護基を表わす場合の適当なものは，例えば水素
添加分解し得る基、例えばｄ−アリールアルキル、α−
アリールアルコキシ−カルボニル又はｄ−アリールアル
コキシメチル基、例えばベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル又はベンジルオキシメチル基又はアシル基、例え
ば炭素原子２０個までのアルカノイル基，例えばアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル又は２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基又は炭素原子１０個までのアロ
イル基、例えばベンゾイル基又はａ−アルコキシアルキ
ル基（即ちこの基は隣接酸素原子及びアセタール基と一
緒に形成する基）、例えばテトラヒドロピラニル幕又は
第三アルキル基、例えばｔ−ブチル基である。Ｒ６が保
護基を表わす場合の適当なものは、例えば水素添加分解
し得るか又はＲ４に定議されたような第三アルキル基又
（ま比較的容易に加水分解し得るアシル基、例えば２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキ
シカルボニル基である。
添加分解し得る基、例えばｄ−アリールアルキル、α−
アリールアルコキシ−カルボニル又はｄ−アリールアル
コキシメチル基、例えばベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル又はベンジルオキシメチル基又はアシル基、例え
ば炭素原子２０個までのアルカノイル基，例えばアセチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル又は２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基又は炭素原子１０個までのアロ
イル基、例えばベンゾイル基又はａ−アルコキシアルキ
ル基（即ちこの基は隣接酸素原子及びアセタール基と一
緒に形成する基）、例えばテトラヒドロピラニル幕又は
第三アルキル基、例えばｔ−ブチル基である。Ｒ６が保
護基を表わす場合の適当なものは、例えば水素添加分解
し得るか又はＲ４に定議されたような第三アルキル基又
（ま比較的容易に加水分解し得るアシル基、例えば２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキ
シカルボニル基である。
Ｒ６がアシル基を表わす場合には．この基はアミド結合
をこわさない条件下に除去され得なければならないこと
は明らかである。水素添加分解し得る保護基Ｒ４又はＲ
６は、例えば接触的水素添加、例えばカーボンに担持さ
せたパラジウム触媒の存在で不活性希釈剤又は溶剤、例
えばエタノール、含水エタノール又は酢酸中で水素添加
することによつて除去することができる。
をこわさない条件下に除去され得なければならないこと
は明らかである。水素添加分解し得る保護基Ｒ４又はＲ
６は、例えば接触的水素添加、例えばカーボンに担持さ
せたパラジウム触媒の存在で不活性希釈剤又は溶剤、例
えばエタノール、含水エタノール又は酢酸中で水素添加
することによつて除去することができる。
工程は酸性触媒、例えば塩酸又は蓚酸の存在で促進又は
完結することができる。アシル保護基Ｒ４又はＲ６は塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在で希釈剤又は溶
剤、例えば水、メタノール、エタノール又はこれらの混
合物中で加水分解することにより除去することができる
。
完結することができる。アシル保護基Ｒ４又はＲ６は塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物の存在で希釈剤又は溶
剤、例えば水、メタノール、エタノール又はこれらの混
合物中で加水分解することにより除去することができる
。
使用する加水分解の条件は、アミド結合の加水分解をさ
けるために十分に穏和でなければならないことは明らか
である。α−アルコキシアルキル保護基Ｒ４は酸、例え
ば鉱酸、例えば塩酸水溶液の存在で加水分解によつて除
去することができ、加水分解は穏和な温度で、つまりア
ミド結合が加水分解されないようにして行なうことがで
きる。
けるために十分に穏和でなければならないことは明らか
である。α−アルコキシアルキル保護基Ｒ４は酸、例え
ば鉱酸、例えば塩酸水溶液の存在で加水分解によつて除
去することができ、加水分解は穏和な温度で、つまりア
ミド結合が加水分解されないようにして行なうことがで
きる。
第三アルキル保護基Ｒ４又はＲ６、又はアシル保護基Ｒ
４又はＲ６が第三アルコキシカルボニル基、例えばｔ−
ブトキシカルボニル基を表わす場合には、酸、例えば塩
化水素で無水条件、例えばエーテル溶液中で処理するこ
とにより除去することができる。
４又はＲ６が第三アルコキシカルボニル基、例えばｔ−
ブトキシカルボニル基を表わす場合には、酸、例えば塩
化水素で無水条件、例えばエーテル溶液中で処理するこ
とにより除去することができる。
本発明のフエニルエチルアミン誘導体の光学活性形は、
相応する本発明のラセミ化合物のフエニルエチルアミン
誘導体を常法で分割することによつて得られる。
相応する本発明のラセミ化合物のフエニルエチルアミン
誘導体を常法で分割することによつて得られる。
前記分割は、ラセミ化合物のフエニルエチルアミン誘導
体を光学活性酸と反応させ、続いてこうして得られた塩
のジアステレオマ一混合物を希釈剤又は溶剤，例えばエ
タノールから分別結晶させることによつて行ない、その
後、光学活性フエニルエチルアミン誘導体を塩から塩基
で処理することによつて遊離させる。
体を光学活性酸と反応させ、続いてこうして得られた塩
のジアステレオマ一混合物を希釈剤又は溶剤，例えばエ
タノールから分別結晶させることによつて行ない、その
後、光学活性フエニルエチルアミン誘導体を塩から塩基
で処理することによつて遊離させる。
適当な光学活性酸は、例えば（１）一又はＨ−０、０−
ジ一Ｐ−トルオイル酒石酸である。分割法は、塩のジア
ステレオマ一混合物の単純な分別結晶後に得られた遊離
塩基形のｌ部分分割されたフエニルエチルアミン誘導体
を、溶解補助剤、例えば第一アミン、例えばアリルアミ
ンと比較的極性でない希釈剤又は溶剤、例えば石油エー
テル中で処理することによつて促進される。
ジ一Ｐ−トルオイル酒石酸である。分割法は、塩のジア
ステレオマ一混合物の単純な分別結晶後に得られた遊離
塩基形のｌ部分分割されたフエニルエチルアミン誘導体
を、溶解補助剤、例えば第一アミン、例えばアリルアミ
ンと比較的極性でない希釈剤又は溶剤、例えば石油エー
テル中で処理することによつて促進される。
本発明の遊離塩絨形のフエニルエチルアミンは、常法で
酸と反応させることによつてその酸付加塩に変えること
ができる。前述のように、本発明のフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩は、心臓又は末梢のβ−アド
レナリン作働性興奮性作用を有する。
酸と反応させることによつてその酸付加塩に変えること
ができる。前述のように、本発明のフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩は、心臓又は末梢のβ−アド
レナリン作働性興奮性作用を有する。
これは、意識のあるか又はペントバルビタールで麻酔し
た犬で証明され、その際心臓β一興奮性フエニルエチル
アミン誘導体又はその塩によつて心搏度数の増大、心臓
の収縮力の増大及び心臓の組織を通る電気作用の伝導速
度の増大が得られるか、又は末梢β一興奮性フエニルエ
チルアミン誘導体によつて血圧降下が得られる。これら
の効果は、β−アドレナリン作働性神経遮断剤、例えば
プロプラノロールの投与によつて抑制される。イソプレ
ナリン（公知β−アドレナリン作働性興奮剤）とは異な
り、本発明のフエニルエチルアミン誘導体又はその塩は
経口投与する場合十分に吸収され、作用の十分な持続性
を有する。犬で有効なβ−アドレナリン作働性刺激作用
を生ぜしめる本発明のフエニルエチルアミン誘導体の用
量では、毒性の症候は明らかではない。本発明の多くの
フエニルエチルアミン誘導体は、β−アドレナリン作働
性興奮性作用の外に、ねずみ又は猫でイソプレナリンに
よつて誘発された頻搏の抑制で測定されるように、著し
いβ−アドレナリン作働性神経遮断作用を有する。
た犬で証明され、その際心臓β一興奮性フエニルエチル
アミン誘導体又はその塩によつて心搏度数の増大、心臓
の収縮力の増大及び心臓の組織を通る電気作用の伝導速
度の増大が得られるか、又は末梢β一興奮性フエニルエ
チルアミン誘導体によつて血圧降下が得られる。これら
の効果は、β−アドレナリン作働性神経遮断剤、例えば
プロプラノロールの投与によつて抑制される。イソプレ
ナリン（公知β−アドレナリン作働性興奮剤）とは異な
り、本発明のフエニルエチルアミン誘導体又はその塩は
経口投与する場合十分に吸収され、作用の十分な持続性
を有する。犬で有効なβ−アドレナリン作働性刺激作用
を生ぜしめる本発明のフエニルエチルアミン誘導体の用
量では、毒性の症候は明らかではない。本発明の多くの
フエニルエチルアミン誘導体は、β−アドレナリン作働
性興奮性作用の外に、ねずみ又は猫でイソプレナリンに
よつて誘発された頻搏の抑制で測定されるように、著し
いβ−アドレナリン作働性神経遮断作用を有する。
本発明のフエニルエチルアミン誘導体は，人間を含む温
血動物に活性成分として、本発明のフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩少くとも１種を、その製薬上
認容性希釈剤又は担持剤と結合して含有する製薬組成物
の形で投与することができる。
血動物に活性成分として、本発明のフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩少くとも１種を、その製薬上
認容性希釈剤又は担持剤と結合して含有する製薬組成物
の形で投与することができる。
適当な組成物は、例えば錠剤、カプセル、水溶液又は油
性溶液又は懸濁液、エマルジヨン、注射用の水溶液又は
油性溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はアエロ
ゾ→レ調合物でぁる。
性溶液又は懸濁液、エマルジヨン、注射用の水溶液又は
油性溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はアエロ
ゾ→レ調合物でぁる。
製薬組成物は、本発明のフエニルエチルアミン誘導体の
外に鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メプロバメート
、クロルプロマシン及びベンゾジアゼピン鎮静剤、例え
ばクロルジアエポキシド及びジアゼパン：血管拡張剤、
例えばグリセリルトリナイトレート、ペンタエリトリツ
トテトラナイトレート及びイソゾルパイトンナートレー
ト：利尿剤、例えばクロルチアザイド：降圧剤、例えば
レセルピン、ベタニジン及びグアネチジン：心臓膜安定
剤、例えばキニジンリパーキンソン氏病及び他のしんせ
んの治療に使用する薬剤、例えばベンズヘキソール：強
心剤、ジギタリス製剤：α−アドレナリン作働性神経遮
断剤、例えばフエントールアミン：及び交感神経興奮性
気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、オルシプレナリ
ン、アドレナリン及びエフエドリンから選ばれた１種以
上の薬剤を含有していてもよい。
外に鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メプロバメート
、クロルプロマシン及びベンゾジアゼピン鎮静剤、例え
ばクロルジアエポキシド及びジアゼパン：血管拡張剤、
例えばグリセリルトリナイトレート、ペンタエリトリツ
トテトラナイトレート及びイソゾルパイトンナートレー
ト：利尿剤、例えばクロルチアザイド：降圧剤、例えば
レセルピン、ベタニジン及びグアネチジン：心臓膜安定
剤、例えばキニジンリパーキンソン氏病及び他のしんせ
んの治療に使用する薬剤、例えばベンズヘキソール：強
心剤、ジギタリス製剤：α−アドレナリン作働性神経遮
断剤、例えばフエントールアミン：及び交感神経興奮性
気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、オルシプレナリ
ン、アドレナリン及びエフエドリンから選ばれた１種以
上の薬剤を含有していてもよい。
人体の急性又は慢性の心臓不全症又は高血圧症又は気管
支痙撃を治療するのに使用する場合、本発明のフエニル
エチルアミン誘導体は、人体に６〜８時間の間隔で全経
口的又は静脈内による薬量毎日１−１００η，好ましく
は毎日１−１０Ｗ１ｙで投与する。
支痙撃を治療するのに使用する場合、本発明のフエニル
エチルアミン誘導体は、人体に６〜８時間の間隔で全経
口的又は静脈内による薬量毎日１−１００η，好ましく
は毎日１−１０Ｗ１ｙで投与する。
好ましい経口的投薬形は活性成分１〜１０〜、好ましく
はｌ〜５ｍｇを含有する錠剤又はカプセルである。好ま
しい静脈内投薬形は活性成分０．０５〜１Ｗ／％、特に
活性成分０．１Ｗ／Ｖ％を含有するフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその非毒性酸付加塩の滅菌水溶液である。
本発明方法で製造した化合物の薬理学作用の実験成績証
明：犬を，シロシンゴピン（５η／体重へ、皮下）で２
日間毎日処置し，第３日目にネンブタールで麻酔をかけ
た。
はｌ〜５ｍｇを含有する錠剤又はカプセルである。好ま
しい静脈内投薬形は活性成分０．０５〜１Ｗ／％、特に
活性成分０．１Ｗ／Ｖ％を含有するフエニルエチルアミ
ン誘導体又はその非毒性酸付加塩の滅菌水溶液である。
本発明方法で製造した化合物の薬理学作用の実験成績証
明：犬を，シロシンゴピン（５η／体重へ、皮下）で２
日間毎日処置し，第３日目にネンブタールで麻酔をかけ
た。
更にシロシンゴピン（０，５η／体重Ｋ９）を静脈内に
投与し、迷走神経を頚部で切断した。血液を大動脈から
取出し、神経支配除去後肢の大腿動脈にワツトソン・マ
ーロ一還流ポンプによつて一定の流動割合で還流させた
。肢への他のすべての血液の供給を避けた。犬の心搏度
数及び還流した大腿動脈の血圧を検査した。イソプレナ
リンを、巨薬静脈注射によつて種々の用量で投与し、心
搏度数（Ｈ．Ｒ．）及び還流肢の血圧（Ｈ．Ｌ．Ｐ．Ｐ
．、これは後肢の還流圧を表わす）を、各々の用量で測
定した。
投与し、迷走神経を頚部で切断した。血液を大動脈から
取出し、神経支配除去後肢の大腿動脈にワツトソン・マ
ーロ一還流ポンプによつて一定の流動割合で還流させた
。肢への他のすべての血液の供給を避けた。犬の心搏度
数及び還流した大腿動脈の血圧を検査した。イソプレナ
リンを、巨薬静脈注射によつて種々の用量で投与し、心
搏度数（Ｈ．Ｒ．）及び還流肢の血圧（Ｈ．Ｌ．Ｐ．Ｐ
．、これは後肢の還流圧を表わす）を、各々の用量で測
定した。
用量はＨ．Ｒ．及びＨ．Ｌ．Ｐ．Ｐ．の最大応答が得ら
れるまで増大した。次いでＨ．Ｒ．及びＨ．Ｌ．Ｐ．Ｐ
．を用量に対して別々に計算してグラフにし、各々の場
合最大応答の半分を得るのに必要な用量をグラフから読
取つた。これらの用量を、それぞれＥＤ５Ｏ（Ｈ．Ｒ．
）及びＥＤ５Ｏ（Ｈ．Ｉ．Ｐ．Ｐ．）として記録した。
次いで犬の心搏度数及び血圧を管理水準に戻し、実験を
イソプレナリンの代りに、試験下の化合物を用いてくり
返した。
れるまで増大した。次いでＨ．Ｒ．及びＨ．Ｌ．Ｐ．Ｐ
．を用量に対して別々に計算してグラフにし、各々の場
合最大応答の半分を得るのに必要な用量をグラフから読
取つた。これらの用量を、それぞれＥＤ５Ｏ（Ｈ．Ｒ．
）及びＥＤ５Ｏ（Ｈ．Ｉ．Ｐ．Ｐ．）として記録した。
次いで犬の心搏度数及び血圧を管理水準に戻し、実験を
イソプレナリンの代りに、試験下の化合物を用いてくり
返した。
再び２つのＥＤ５Ｏの数値を、各々の試験化合物に対し
て測定した。本発明の化合物の選択で得られた結果は、
次表に示されている：ＥＤ５Ｏ（ＨＲ）／ＥＤ，Ｏ（Ｈ
ＬＰＰ）の割合は、末梢血管のβ一受体と比較する場合
、心臓のβ一受体に対する化合物のβ−アドレナリン作
働性興奮作用の選択性を示す。
て測定した。本発明の化合物の選択で得られた結果は、
次表に示されている：ＥＤ５Ｏ（ＨＲ）／ＥＤ，Ｏ（Ｈ
ＬＰＰ）の割合は、末梢血管のβ一受体と比較する場合
、心臓のβ一受体に対する化合物のβ−アドレナリン作
働性興奮作用の選択性を示す。
イソプレナリンは心臓のβ−受体よりも末梢のβ一受体
で効果を有し、それ故割合はｌよりも小さい。本発明の
化合物は心臓のβ一受体でより効果を有し、それ故割合
はｌよりも大きい。次に実帷例につき本発明を説明する
。
で効果を有し、それ故割合はｌよりも小さい。本発明の
化合物は心臓のβ一受体でより効果を有し、それ故割合
はｌよりも大きい。次に実帷例につき本発明を説明する
。
例１
Ｎ−（β−アミノエチル）イソブチルアミド１．３０ｆ
！、エタノール２０ｍ１及びカーボンにパラジウム３０
％を担持させた触媒０．５９の混合物を、水素雰囲気下
に実験室の温度で攪拌し、ｐ−ヒドロキシフエニルグリ
オキサル１．６８ｇをエタノール１５ｍ１，にとかした
溶液を５０分間に滴加する。
！、エタノール２０ｍ１及びカーボンにパラジウム３０
％を担持させた触媒０．５９の混合物を、水素雰囲気下
に実験室の温度で攪拌し、ｐ−ヒドロキシフエニルグリ
オキサル１．６８ｇをエタノール１５ｍ１，にとかした
溶液を５０分間に滴加する。
水素（２２０ｍ０がこの時間内に迅速に吸収され、混合
物を更に４０時間攪拌し、この時間内に更に水素２７５
ｍ１が吸収される。混合物を瀘過し、瀘液を減圧下に蒸
発乾固し、残渣をエタノールと酢酸エチルとの混合物に
溶解する。過剰量のエーテ ｊル性蓚酸溶液を加え、混
合物を瀘過する。固体残渣を水から結晶させ、こうして
１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（β−イソブチルア
ミドエチル）アミノエタノール酸性蓚酸塩（融点２１５
〜２１６゜Ｃ）が得られる。前記方法をくり返すが、当
量のＮ−（β−アミノエチノ（ハ）ピバルアミドを、Ｎ
−（β−アミノエチル）イソブチルアミドの代りに原料
として使用し、生成物を遊離塩基として単離する。
物を更に４０時間攪拌し、この時間内に更に水素２７５
ｍ１が吸収される。混合物を瀘過し、瀘液を減圧下に蒸
発乾固し、残渣をエタノールと酢酸エチルとの混合物に
溶解する。過剰量のエーテ ｊル性蓚酸溶液を加え、混
合物を瀘過する。固体残渣を水から結晶させ、こうして
１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（β−イソブチルア
ミドエチル）アミノエタノール酸性蓚酸塩（融点２１５
〜２１６゜Ｃ）が得られる。前記方法をくり返すが、当
量のＮ−（β−アミノエチノ（ハ）ピバルアミドを、Ｎ
−（β−アミノエチル）イソブチルアミドの代りに原料
として使用し、生成物を遊離塩基として単離する。
こうして、１−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（β−ピ
バルアミドエチルアミノ）エタノール（融点１４４ルＣ
）が得られる。例２ 例１の方法をくり返すが、当量のｐ−アセトアミド−Ｎ
−（β−アミノエチル）ベンズアミドを原料として使用
し、水素添加をアミドの添加が完結した後に中断し、酢
酸を加えて中間体として形成した沈殿ｐ−ヒドロキシア
セトフエノン誘導体を溶解し、更に触媒０．５ｇを加え
、生成物は蓚酸塩の代りに酢酸塩として単離される。
バルアミドエチルアミノ）エタノール（融点１４４ルＣ
）が得られる。例２ 例１の方法をくり返すが、当量のｐ−アセトアミド−Ｎ
−（β−アミノエチル）ベンズアミドを原料として使用
し、水素添加をアミドの添加が完結した後に中断し、酢
酸を加えて中間体として形成した沈殿ｐ−ヒドロキシア
セトフエノン誘導体を溶解し、更に触媒０．５ｇを加え
、生成物は蓚酸塩の代りに酢酸塩として単離される。
こうして、２−β−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）
エチルアミノ−１−ｐ−ヒドロキシフエニルエタノール
酢酸塩（融点１７５〜１７６℃）が得られる。例３ｐ−
ベンジルオキシフエナシルプロミド（１２．２９）、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミンヒ
ドロクロリド（１０．２８９）、無水炭酸カリウム（１
３．８９）及びエタノール（２００ｍ１）の混合物を実
験室の温度で１６時間攪拌する。
エチルアミノ−１−ｐ−ヒドロキシフエニルエタノール
酢酸塩（融点１７５〜１７６℃）が得られる。例３ｐ−
ベンジルオキシフエナシルプロミド（１２．２９）、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミンヒ
ドロクロリド（１０．２８９）、無水炭酸カリウム（１
３．８９）及びエタノール（２００ｍ１）の混合物を実
験室の温度で１６時間攪拌する。
過剰量の硼水素化ナトリウム（約４．０９）を加え、混
合物を更にｌ時間攪拌し、水３００ｗＬ１で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、こ
うして固体残渣として、ｌ−ｐ−ベンジルオキシフエニ
ル一２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエ
チルアミノ）エタノールが得られる。この化合物を、エ
タノール２５ｍ１と酢酸７５ｍ１との混合物にとかした
溶液を、水素及びカーボンにパラジウム３０％を担持さ
せた触媒と一緒に大気圧及び実験室の温度で水素の吸収
が止むまで振盪する。混合物を瀘過し、瀘液を蒸発乾固
し、残渣をエタノールに溶解する。蓚酸をエーテルにと
かした過剰量の溶液を加え、混合物を瀘過し、固体生成
物を水から結晶させる。こうして，１−ｐ−ヒドロキシ
フエニル一２−（β−イソブチルアミドエチルアミノ）
エタノール酸性蓚酸塩（融点２１５〜２１６℃）が得ら
れる。前記方法をくり返すが、適当なＮ−ベンジル−Ｎ
−β−アミドエチルアミンを、Ｎ−ベンジル一Ｎ−β−
イソブチルアミドエチルアミンの代りに原料として使用
する。
合物を更にｌ時間攪拌し、水３００ｗＬ１で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、こ
うして固体残渣として、ｌ−ｐ−ベンジルオキシフエニ
ル一２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエ
チルアミノ）エタノールが得られる。この化合物を、エ
タノール２５ｍ１と酢酸７５ｍ１との混合物にとかした
溶液を、水素及びカーボンにパラジウム３０％を担持さ
せた触媒と一緒に大気圧及び実験室の温度で水素の吸収
が止むまで振盪する。混合物を瀘過し、瀘液を蒸発乾固
し、残渣をエタノールに溶解する。蓚酸をエーテルにと
かした過剰量の溶液を加え、混合物を瀘過し、固体生成
物を水から結晶させる。こうして，１−ｐ−ヒドロキシ
フエニル一２−（β−イソブチルアミドエチルアミノ）
エタノール酸性蓚酸塩（融点２１５〜２１６℃）が得ら
れる。前記方法をくり返すが、適当なＮ−ベンジル−Ｎ
−β−アミドエチルアミンを、Ｎ−ベンジル一Ｎ−β−
イソブチルアミドエチルアミンの代りに原料として使用
する。
こうして、次表の化合物が得られる：例４
ｍ−ベンジルオキシフエナシルプロミド（７．０９）Ｎ
−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミン（
８，８ｇ）及びジオキサン（１５０ｍ０の混合物を実験
室の温度で１６時間攪拌し、減圧下に蒸発乾固する。
−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミン（
８，８ｇ）及びジオキサン（１５０ｍ０の混合物を実験
室の温度で１６時間攪拌し、減圧下に蒸発乾固する。
残渣を水と酢酸エチルとの混合物と振盪し、酢酸エチル
溶液を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残
渣をエタノール２００ｍ１に溶解し、過剰量の硼水素化
ナトリウム（約３．０ｇ）を加え、混合物を実験室の温
度でｌ時間攪拌し、水３００ｗＬ１で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固し、残留油を、エタノール２５ｍ１と酢酸７５
ｍ１との混合物に溶解する。溶液を水素及び力−ホンに
パラジウム３０％を担持させた触媒と、大気圧及び実験
室の温度で水素の吸収が完結するまで振盪する。混合物
を瀘過し、瀘液を蒸発乾固し、残渣をエタノールに溶解
する。蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液を加え、
混合物を瀘過し６固体生成物をエーテルとエタノールと
の混合物から結晶させる。こうして．１−ｍ−ヒドロキ
シフエニル一２−（β−イソブチルアミドエチル）アミ
ノエタノール酸性蓚酸塩半水和物（融点１６４〜１６６
℃、分解）が得られる。前記方法をくり返すが、３，４
−ジベンジルオキシフエナシルプロミド又はｏ−ベンジ
ルオキシフエチシルプロミドを、ｍ−ベンジルオキシフ
エナシルプロミドの代りに使用する。
溶液を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残
渣をエタノール２００ｍ１に溶解し、過剰量の硼水素化
ナトリウム（約３．０ｇ）を加え、混合物を実験室の温
度でｌ時間攪拌し、水３００ｗＬ１で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固し、残留油を、エタノール２５ｍ１と酢酸７５
ｍ１との混合物に溶解する。溶液を水素及び力−ホンに
パラジウム３０％を担持させた触媒と、大気圧及び実験
室の温度で水素の吸収が完結するまで振盪する。混合物
を瀘過し、瀘液を蒸発乾固し、残渣をエタノールに溶解
する。蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液を加え、
混合物を瀘過し６固体生成物をエーテルとエタノールと
の混合物から結晶させる。こうして．１−ｍ−ヒドロキ
シフエニル一２−（β−イソブチルアミドエチル）アミ
ノエタノール酸性蓚酸塩半水和物（融点１６４〜１６６
℃、分解）が得られる。前記方法をくり返すが、３，４
−ジベンジルオキシフエナシルプロミド又はｏ−ベンジ
ルオキシフエチシルプロミドを、ｍ−ベンジルオキシフ
エナシルプロミドの代りに使用する。
こうして、それぞれｌ−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタ
ノール〔蓚酸塩（融点１５０〜１５１℃、分解）又は酸
性蓚酸塩半水和物（融点１７５℃、分解）〕及びｌ−０
−ヒドロキシフエニル一２−（β−イソブチルアミドエ
チル）アミノエタノール蓚酸塩半水和物（融点７４〜７
６℃）が得られる〔３つのすべての塩はエタノールから
結晶させる〕。原料として使用した。−ベンジルオキシ
フエナシルプロミドは６次のようにして得られる：０−
ヒドロキシアセトフエノン（１３６ｇ）、塩化ベンジル
（１７２ｍ１）、無水炭酸カリウム（２７６ｆ！）及び
エタノール（１ｅ）の攪拌混合物を還流を用いて６５時
間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。粗製残
渣のｏ−ベンジルオキシアセトフエノン（４９．７９）
をクロロホルム（１６０ｄ）にとかした溶液を、臭化第
２銅（８９．２９）を酢酸エチル（１６０ｍ１！）に懸
濁させた攪拌懸濁液に加え６これを還流を用いて加熱し
、加熱を臭化第２銅の緑色が散るまで続ける。混合物を
冷却し，瀘過し、瀘液をトルエン、エーテル及び水の混
合物と振盪する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固し、残留油（３０９）にシリカゲル〔ホプキ
ン及びウイリアムス（ＨＯｐｋｉｎ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ
）Ｍ．Ｆ．Ｃ．、１００〜２００メツシユ〕４００ｆ！
のカラムで溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマト
グラフイ一を行なう。溶出液を蒸発乾固し，こうして残
渣としてｏ−ベンジルオキシフエナシルプロミドが得ら
れ、これは外に精製をしないで使用される低融点の固体
である。例５ 例４の方法を、原料として適当なベンジルオキシフエナ
シルプロミド及び適当なＮ−ベンジル一Ｎ−β−アミド
エチルアミンを用い、溶剤としてジオキサンの代りにア
セトニトリルを用いてくり返す。
ル）−２−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタ
ノール〔蓚酸塩（融点１５０〜１５１℃、分解）又は酸
性蓚酸塩半水和物（融点１７５℃、分解）〕及びｌ−０
−ヒドロキシフエニル一２−（β−イソブチルアミドエ
チル）アミノエタノール蓚酸塩半水和物（融点７４〜７
６℃）が得られる〔３つのすべての塩はエタノールから
結晶させる〕。原料として使用した。−ベンジルオキシ
フエナシルプロミドは６次のようにして得られる：０−
ヒドロキシアセトフエノン（１３６ｇ）、塩化ベンジル
（１７２ｍ１）、無水炭酸カリウム（２７６ｆ！）及び
エタノール（１ｅ）の攪拌混合物を還流を用いて６５時
間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。粗製残
渣のｏ−ベンジルオキシアセトフエノン（４９．７９）
をクロロホルム（１６０ｄ）にとかした溶液を、臭化第
２銅（８９．２９）を酢酸エチル（１６０ｍ１！）に懸
濁させた攪拌懸濁液に加え６これを還流を用いて加熱し
、加熱を臭化第２銅の緑色が散るまで続ける。混合物を
冷却し，瀘過し、瀘液をトルエン、エーテル及び水の混
合物と振盪する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固し、残留油（３０９）にシリカゲル〔ホプキ
ン及びウイリアムス（ＨＯｐｋｉｎ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ
）Ｍ．Ｆ．Ｃ．、１００〜２００メツシユ〕４００ｆ！
のカラムで溶離剤としてクロロホルムを用いてクロマト
グラフイ一を行なう。溶出液を蒸発乾固し，こうして残
渣としてｏ−ベンジルオキシフエナシルプロミドが得ら
れ、これは外に精製をしないで使用される低融点の固体
である。例５ 例４の方法を、原料として適当なベンジルオキシフエナ
シルプロミド及び適当なＮ−ベンジル一Ｎ−β−アミド
エチルアミンを用い、溶剤としてジオキサンの代りにア
セトニトリルを用いてくり返す。
こうして、次表の化合物が得られる：原料として使用し
た４−ベンジルオキシ−３−メチルフエナシルプロミド
は、次のようにして得られる：４−ヒドロキシ−３−メ
チルアセトフエノン（５０９）、塩化ベンジル（５２．
７９）、無水炭酸カリウム（５７．５ｆ！）及びアセト
ン（４００ｍ０の攪拌混合物を還流を用いて７２時間加
熱し、水１１中に注ぐ。
た４−ベンジルオキシ−３−メチルフエナシルプロミド
は、次のようにして得られる：４−ヒドロキシ−３−メ
チルアセトフエノン（５０９）、塩化ベンジル（５２．
７９）、無水炭酸カリウム（５７．５ｆ！）及びアセト
ン（４００ｍ０の攪拌混合物を還流を用いて７２時間加
熱し、水１１中に注ぐ。
混合物を酢酸エチルで３回抽出し．抽出物を順次に２Ｎ
一水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水で洗浄し、蒸
発乾固する。こうして得られた４−ベンジルオキシ一３
−メチルアセトフエノン（６４９）を熱クロロホルム（
２５０ｍ０にとかした溶液を、臭化第２銅（９９ｆ１）
を酢酸エチル（２５０ｄ）に懸濁させた攪拌懸濁液に加
え、これを窒素気流中で還流を用いて加熱し、混合物を
攪拌し、還流を用いて臭化第２銅の緑色が散るまで加熱
する。
一水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水で洗浄し、蒸
発乾固する。こうして得られた４−ベンジルオキシ一３
−メチルアセトフエノン（６４９）を熱クロロホルム（
２５０ｍ０にとかした溶液を、臭化第２銅（９９ｆ１）
を酢酸エチル（２５０ｄ）に懸濁させた攪拌懸濁液に加
え、これを窒素気流中で還流を用いて加熱し、混合物を
攪拌し、還流を用いて臭化第２銅の緑色が散るまで加熱
する。
混合物を冷却し、濾過し、瀘液を蒸発乾固し、残渣を酢
酸エチルと２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液との間に分配
する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固し、紫色の残留固体をエタノール
から結晶される。こうして、４−ベンジルオキシ−３−
メチルフエナシルプロミド（融点１００〜１０２℃）が
得られる。例６ ４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホンアミドフエナ
シルプロミド（３．９８９）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−
イソブチルアミドエチルアミン（４．３６９）及びアセ
トニトリル（２５ｍ０の混合物を実験室の温度で３０分
間攪拌し、エーテル１５０ｍ１で希釈し、瀘過する。
酸エチルと２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液との間に分配
する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固し、紫色の残留固体をエタノール
から結晶される。こうして、４−ベンジルオキシ−３−
メチルフエナシルプロミド（融点１００〜１０２℃）が
得られる。例６ ４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホンアミドフエナ
シルプロミド（３．９８９）、Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−
イソブチルアミドエチルアミン（４．３６９）及びアセ
トニトリル（２５ｍ０の混合物を実験室の温度で３０分
間攪拌し、エーテル１５０ｍ１で希釈し、瀘過する。
瀘液を蒸発乾固し、固体残渣｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−
イソブチルアミドエチルアミンとＮ−β−〔Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−４″−ベンジルオキシ−３″−メタンス
ルホンアミドフエニル一２−オキソエチル）アミノ〕エ
チルイソブチルアミドとの塩｝を、２Ｎ一塩酸水溶液１
００ｍ１と酢酸エチル１００ｍ１との混合物と振盪する
。混合物を瀘過し、固体残渣を水及び酢酸エチルで洗浄
し、酢酸５０ｍ１に溶解する。溶液を水素及びカーボン
にパラジウム３００！）を担持させた触媒と、大気圧及
び実験室の温度で水素の吸収が止むまで振盪する。混合
物を瀘過し、蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液を
濾液に加える。混合物を瀘過し、固体残渣をメタノール
とエーテルとの混合物から結晶させる。こうして、１−
（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミドフエニル
）−２−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノ
ール蓚酸塩水和物（融点２１３〜２１５℃）が得られる
。前記方法をくり返すが、Ｎ−ベンジル−Ｎ一（β−３
−フエニルウレイドエチノリアミンを、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミンの代りに原料と
して使用する。
イソブチルアミドエチルアミンとＮ−β−〔Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−４″−ベンジルオキシ−３″−メタンス
ルホンアミドフエニル一２−オキソエチル）アミノ〕エ
チルイソブチルアミドとの塩｝を、２Ｎ一塩酸水溶液１
００ｍ１と酢酸エチル１００ｍ１との混合物と振盪する
。混合物を瀘過し、固体残渣を水及び酢酸エチルで洗浄
し、酢酸５０ｍ１に溶解する。溶液を水素及びカーボン
にパラジウム３００！）を担持させた触媒と、大気圧及
び実験室の温度で水素の吸収が止むまで振盪する。混合
物を瀘過し、蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液を
濾液に加える。混合物を瀘過し、固体残渣をメタノール
とエーテルとの混合物から結晶させる。こうして、１−
（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミドフエニル
）−２−（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノ
ール蓚酸塩水和物（融点２１３〜２１５℃）が得られる
。前記方法をくり返すが、Ｎ−ベンジル−Ｎ一（β−３
−フエニルウレイドエチノリアミンを、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−β−イソブチルアミドエチルアミンの代りに原料と
して使用する。
こうして、エタノールとエーテルとの混合物から結晶さ
せた後に、ｌ−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホン
アミドフエニル）−２−（β−３−フエニルウレイドエ
チル）アミノエタノール蓚酸塩水和物（融点１２０℃）
が得られる。例７ 例４の方法をくり返すが、４−ベンジルオキシ−３−エ
トキシカルボニルフエナシルプロミドを、ｍ−ベンジル
オキシフエナシルプロミドの代りに原料として用い、水
素添加工程は行わない。
せた後に、ｌ−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホン
アミドフエニル）−２−（β−３−フエニルウレイドエ
チル）アミノエタノール蓚酸塩水和物（融点１２０℃）
が得られる。例７ 例４の方法をくり返すが、４−ベンジルオキシ−３−エ
トキシカルボニルフエナシルプロミドを、ｍ−ベンジル
オキシフエナシルプロミドの代りに原料として用い、水
素添加工程は行わない。
こうして、粗製の１−（４−ベンジルオキシ一３．一エ
トキシカルボニルフエニル）−２−（Ｎ−ベンジル一Ｎ
−β−イソブチルアミドエチルアミノ）エタノールが得
られる。この化合物を、テトラヒドロフラン中で硼水素
化ナトリウム及びメタノールで処理し、こうして得られ
た中間生成物を、水素及びカーボンにパラジウム３０（
：ｆ！）を担持させた触媒で処理する。こうして、エタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶させた後に、１−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）−
２一（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノール
酸性蓚酸塩半水和物（融点１７６〜１７８℃、分解）が
得られる。例８ Ｎ−（２−オキソプロピル）フエニルアセトアミド（２
８．６５ｆ！）、１−ｐ−ベンジルオキシフエニル一２
−アミノエタノール（３６．４５９）、モレキユラ一・
シーブ（ＭＯｌｅｃｕＩａｒＳｉｅｖｅ）４Ａ型（Ｂ．
Ｄ．Ｈ．：６００９）及びエタノール（４５０ｍ１）の
混合物を還流を用いて２４時間加熱し、冷却し、瀘過し
、過剰量の硼水素化ナトリウム（約１０．０９）を加え
る。
トキシカルボニルフエニル）−２−（Ｎ−ベンジル一Ｎ
−β−イソブチルアミドエチルアミノ）エタノールが得
られる。この化合物を、テトラヒドロフラン中で硼水素
化ナトリウム及びメタノールで処理し、こうして得られ
た中間生成物を、水素及びカーボンにパラジウム３０（
：ｆ！）を担持させた触媒で処理する。こうして、エタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶させた後に、１−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）−
２一（β−イソブチルアミドエチル）アミノエタノール
酸性蓚酸塩半水和物（融点１７６〜１７８℃、分解）が
得られる。例８ Ｎ−（２−オキソプロピル）フエニルアセトアミド（２
８．６５ｆ！）、１−ｐ−ベンジルオキシフエニル一２
−アミノエタノール（３６．４５９）、モレキユラ一・
シーブ（ＭＯｌｅｃｕＩａｒＳｉｅｖｅ）４Ａ型（Ｂ．
Ｄ．Ｈ．：６００９）及びエタノール（４５０ｍ１）の
混合物を還流を用いて２４時間加熱し、冷却し、瀘過し
、過剰量の硼水素化ナトリウム（約１０．０９）を加え
る。
混合物をｌ時間攪拌し、蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エ
チルとの混合物と振盪する。有機層を分離し、水で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテルと攪拌し，
エーテル溶液をデカンテーシヨンして捨てる。残渣をエ
タノールにとかし、蓚酸をエーテルにとかした過剰量の
溶液を加える。混合物を瀘過し、固体残渣を酢酸にとか
し、水素及びカーボンにパラジウム３０％を担持させた
触媒と、大気圧及び実験室の温度で水素の吸収が止むま
で振盪する。混合物を瀘過し、瀘液を蒸発乾固し、残渣
を、イソプロパノールとエーテルとの混合物から結晶さ
せる。こうして、ｌ−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（
１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチル）アミノ
エタノール蓚酸塩（融点６９〜７２℃、分解）が得られ
る。原料として使用したＮ−（２−オキソプロピル）フ
エニルアセトアミドは、次のようにして得られる：ジヨ
ーンズ氏試薬（硫酸水溶液にとかした２．６７Ｎ−三酸
化クロム：４８０ｄ）を、１−フエニルアセトアミドプ
ロパン一２−オール（３０６．４９）をクロロホルム（
１６００ｗＬ１，）にとかした攪拌溶液に４５分間に加
え、これを２０℃で維持する。
チルとの混合物と振盪する。有機層を分離し、水で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテルと攪拌し，
エーテル溶液をデカンテーシヨンして捨てる。残渣をエ
タノールにとかし、蓚酸をエーテルにとかした過剰量の
溶液を加える。混合物を瀘過し、固体残渣を酢酸にとか
し、水素及びカーボンにパラジウム３０％を担持させた
触媒と、大気圧及び実験室の温度で水素の吸収が止むま
で振盪する。混合物を瀘過し、瀘液を蒸発乾固し、残渣
を、イソプロパノールとエーテルとの混合物から結晶さ
せる。こうして、ｌ−ｐ−ヒドロキシフエニル一２−（
１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチル）アミノ
エタノール蓚酸塩（融点６９〜７２℃、分解）が得られ
る。原料として使用したＮ−（２−オキソプロピル）フ
エニルアセトアミドは、次のようにして得られる：ジヨ
ーンズ氏試薬（硫酸水溶液にとかした２．６７Ｎ−三酸
化クロム：４８０ｄ）を、１−フエニルアセトアミドプ
ロパン一２−オール（３０６．４９）をクロロホルム（
１６００ｗＬ１，）にとかした攪拌溶液に４５分間に加
え、これを２０℃で維持する。
クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで洗浄し
、合したクロロホルム溶液を乾燥し、蒸発乾固する。残
渣を酢酸エチルと攪拌し、混合物を瀘過する。こうして
固体生成物として、Ｎ−（２−オキソプロピル）フエニ
ルアセトアミド（融点１２６℃）が得られる。例９ １−ｐ−ベンジルオキシフエニル一２−（Ｎーベンジル
−Ｎ−β−アミノエチルアミノ）エタノール（３．７６
９）、塩化フエニルアセチル（２．３２９）、無水炭酸
カリウム（２．７６ｆ１）及びトルエン４０ｗＬ！，の
混合物を実験室の温度で１６時間攪拌し、瀘過する。
、合したクロロホルム溶液を乾燥し、蒸発乾固する。残
渣を酢酸エチルと攪拌し、混合物を瀘過する。こうして
固体生成物として、Ｎ−（２−オキソプロピル）フエニ
ルアセトアミド（融点１２６℃）が得られる。例９ １−ｐ−ベンジルオキシフエニル一２−（Ｎーベンジル
−Ｎ−β−アミノエチルアミノ）エタノール（３．７６
９）、塩化フエニルアセチル（２．３２９）、無水炭酸
カリウム（２．７６ｆ１）及びトルエン４０ｗＬ！，の
混合物を実験室の温度で１６時間攪拌し、瀘過する。
瀘液を水で洗浄し、乾燥し．蒸発乾固し、残漬を酢酸に
とかす。溶液を水素及びカーボンにパラジウム３０ｑ１
）を担持させた触媒と水素の吸収が止むまで振盪し、瀘
過する。瀘液を蒸発乾固し、残渣をエタノールにとかし
．蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液で処理する。
混合物を濾過し、残渣をエタノールから結晶させる。こ
うして、ｌ−ｐ−ヒドロキシフエニル一２一（β−フエ
ニルアセトアミドエチルアミノ）エタノール蓚酸塩（融
点１００〜１０２℃，分解）が得られる。前記方法をく
り返すが、適当な酸塩化物を、塩化フエニルアセチルの
代りに使用する。
とかす。溶液を水素及びカーボンにパラジウム３０ｑ１
）を担持させた触媒と水素の吸収が止むまで振盪し、瀘
過する。瀘液を蒸発乾固し、残渣をエタノールにとかし
．蓚酸をエーテルにとかした過剰量の溶液で処理する。
混合物を濾過し、残渣をエタノールから結晶させる。こ
うして、ｌ−ｐ−ヒドロキシフエニル一２一（β−フエ
ニルアセトアミドエチルアミノ）エタノール蓚酸塩（融
点１００〜１０２℃，分解）が得られる。前記方法をく
り返すが、適当な酸塩化物を、塩化フエニルアセチルの
代りに使用する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし、
Ｒ＾１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシク
ロアルキル基又は式：▲数式、化学式、表等があります
▼ のアリール基（Ｒ＾１＾２は水素原子又は炭素原子それ
ぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノイルアミノ基を
表わし、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ又はヒドロキシ
メチル基、炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はア
ルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘはカルボニル（−
ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又は炭素原子６個
までのアルキレン基を表わす〕のフエニルエチルアミン
誘導体又はその酸付加塩を製造する方法において、式：
▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わし、Ｒ＾４は水素又は
水素添加分解又は加水分解し得る保護基を表わす〕の化
合物を式：Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の
アミンと還元条件下に反応させ：Ｒ＾４が保護基を表わ
す場合には、保護基を水素添加分解又は加水分解によつ
て除去し：ラセミ化合物のフェニルエチルアミン誘導体
をその光学活性形に分解し、遊離塩基形のフェニルエチ
ルアミン誘導体を酸と反応させてその酸付加塩に変換す
ることを特徴とする、フェニルエチルアミン誘導体又は
その酸付加塩の製法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし、
Ｒ＾１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシク
ロアルキル基又は式：▲数式、化学式、表等があります
▼ のアリール基（Ｒ＾１＾２は水素原子又は炭素原子それ
ぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノイルアミノ基）
を表わし、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ又はヒドロキ
シメチル基、炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘはカルボニル（
−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又は炭素原子６
個までのアルキレン基を表わす〕のフェニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩を製造する方法において、式
：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾２は前
記のものを表わし、Ｒ＾４は水素又は水素添加分解又は
加水分解し得る保護基を表わす〕の化合物を、還元条件
下に式：Ａ＾１−ＣＯ−Ａ＾２−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１
〔式中Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ａ＾１
は水素又はアルキル基を表わし、Ａ＾２はアルキレン基
を表わす〕のカルボニル化合物と基：▲数式、化学式、
表等があります▼が前記Ａと同じものを表わすように反
応させ：Ｒ＾４が保護基を表わす場合には、保護基を水
素添加分解又は加水分解によつて除去し：ラセミ化合物
のフェニルエチルアミン誘導体をその光学活性形に分割
し：遊離塩基形のフェニルエチルアミン誘導体を酸と反
応させてその酸付加塩に変換することを特徴とする、フ
エニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。 ３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし、
Ｒ＾１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシク
ロアルキル基又は式：▲数式、化学式、表等があります
▼ のアリール基（Ｒ＾１＾２は水素原子又は炭素原子それ
ぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノイルアミノ基）
を表わし、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ又はヒドロキ
シメチル基、炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘはカルボニル（
−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又は炭素原子６
個までのアルキレン基を表わす〕のフェニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩を製造する方法において、式
：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ａ及びＲ＾
２は前記のものを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾６は水素又は
水素添加分解又は加水分解し得る保護基を表わす〕の化
合物を式：Ｚ＾１−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１又は （Ｒ＾１−Ｙ−ＣＯ）＿２Ｏ 〔式中Ｒ＾１、Ｘ及びＹは前記のものを表わしＺ＾１は
ハロゲン置換性基を表わす〕の化合物と反応させ：Ｒ＾
４及びＲ＾６の１つ以上が保護基を表わす場合には、１
つ以上の保護基を水素添加分解又は加水分解によつて除
去し：ラセミ化合物のフェニルエチルアミン誘導体をそ
の光学活性形に分割し：遊離塩基形のフェニルエチルア
ミン誘導体を酸と反応させてその酸付加塩に変換するこ
とを特徴とする、フェニルエチルアミン誘導体又はその
酸付加塩の製法。 ４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは炭素原子４個までのアルキレン基を表わし、
Ｒ＾１は炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はシク
ロアルキル基又は式：▲数式、化学式、表等があります
▼ のアリール基（Ｒ＾１＾２は水素原子又は炭素原子それ
ぞれ６個までのアルコキシ又はアルカノイルアミノ基）
を表わし、Ｒ＾２は水素原子、ヒドロキシ又はヒドロキ
シメチル基、炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルカンスルホンアミド基を表わし、Ｘはカルボニル（
−ＣＯ−）基を表わし、Ｙは直接的結合又は炭素原子６
個までのアルキレン基を表わす〕のフェニルエチルアミ
ン誘導体又はその酸付加塩を製造する方法において、式
：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ａ、Ｒ＾１
、Ｒ＾２、Ｘ及びＹは前記のものを表わし、Ｒ＾４及び
Ｒ＾６は水素又は水素添加分解又は加水分解し得る保護
基を表わす〕の化合物を還元し：Ｒ＾４及びＲ＾６の１
つ以上が保護基を表わす場合には、１つ以上の保護基を
水素添加分解又は加水分解によつて除去し：ラセミ化合
物のフェニルエチルアミン誘導体をその光学活性形に分
割し：遊離塩基形のフェニルエチルアミン誘導体を酸と
反応させてその酸付加塩に変換することを特徴とする、
フェニルエチルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。
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