JPS5927355B2 - セフアロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＯＯＣ−ＸＩＨ（ＣＨ２）３ＣＯＮＨ□（ｌ （式中、Ｒ１はアミノ基又はアシル化されたアミノ基を
表わす）で示される化合物又はその塩の （溶液又は懸
濁液に低温でほゞ計算量のアルカリ溶￥ＨＯ０Ｃ−Ａ−
（ＣＨ２）３ＣＯＮＨプ（ ］ （式中、Ｒ２はアミノ基又はアシル化されたアミノ基を
表わす）で示されるセフアロスポリン訪本発明はセフア
ロスポリン誘導体の製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）［ＣＨ２ＯＣＯ
ＣＨ３ＯＨ（ｌ） ※液を徐々に添加し加水分解することを特徴とする；一
般式（■）ＬＣＨ２ＯＨ ＯＨ（■） 導体又はその塩の製造法に関する。

一般式（■）で示されるセフアロスポリン誘導体および
その塩は種々の抗菌作用を有するセフアロスポリン系抗
生物質の原料物質として重要性を増している。

一般式（）で示されるセフアロスポリン誘導体の製造法
としては、微生物の培養によりセフアロスポリンＣ（一
般式（）中Ｒ，がアミノ基である化合物）とともに副生
するデアセチルセフアロスポリンＣ（一般式（）中Ｒ２
がアミノ基である化合物）を採取する方法、セフアロス
ポリンＣに酵素（アセチルエステラーゼ）を作用させて
デ゛アセチルセフアロスポリンＣを製造する方法が知ら
れているが、いずれも工業的規模での製造方法として決
つして満足しうるものではない。

すなわち、前者はデアセチルセフアロスポリンＣを収率
よく得るには長時間の培養を必要とし、後者においては
酵素が高価であること、酵素活性にバラツキがあること
、さらに反応混合物から酵素とデアセチルセフアロスポ
リンＣとの分離が比較的困難である等の欠点を有してい
る。一方セフアロスポリンＣのアルカリ加水分解につい
て、ジエフエリ一らはＰＨｌｌ．ｌ８解Ｃ．３．６時間
およびＰＨ９．５．３８℃．３．０時間などの条件で試
みたが、この実験結果からセフアロスポリンＣをアルカ
リ加水分解してデアセチルセフアロスポリンＣを製造す
ることはβ−ラクタム環のはげしい開裂を伴うので実用
的に有用でないとされている（１９７２年アカデミツク
プレス社発行「セフアロスポリンズ・アンド・ペニシリ
ンズ（ＣｅｐｈａｌＯｓｐＯｒｉｎｓａｎｄＰｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｎｓ）」第１５３頁参照）。

上記問題点について、本発明者らは鋭意検討した結果、
原料化合物（１）又はその塩の溶液又は懸濁液に低温で
ほマ計算量のアルカリ溶液を徐々に添加し加水分解する
ことにより、目的化合物が高収率で製造されることを知
見しさらに検討を重ねて本発明を完成するに至つた。

原料化合物（１）は、Ｒ１がアシル化されたアミノ基で
ある場合、新規化合物を含み、かかる新規化合物はセフ
アロスポリンＣを自体公知の手段によりアシル化するこ
とにより容易に製造される。

本発明の原料物質は微生物の培養により製造される場合
があり（たとえばセフアロスポリンＣ）、この場合には
培養液をそのま＼あるいは適宜の手段（たとえばろ過．
濃縮等）を行つた後、本発明方法に付してもよい。Ｒ１
およびＲ２で示されるアシル基には脂肪族カルボン酸．
芳香族カルボン酸．複素環系カルボン酸または同様なス
ルホン酸．炭酸エステル．カルバミン酸またはこれらの
チオ酸などから０Ｈを除いた残基が含まれ、例えば置換
分としてクロル．ブロム．ヨードなどのハロゲン．メト
キシ．エトキシ．プロポキシ等のアルコキシ基．メチル
チオ．エチルチオ．プロピルチオ．ブチルチオ等のアル
キルチオ基．フエニルオキシ．トリルオキシ．ナフチル
オキシ等のアリルオキシ基．フエニル．トリル．ナフチ
ル等のアリル基．メトキシカルボニル．エトキシカルボ
ニル．プロポキシカルボニル．プトキシカルボニル等の
アルコキシカルボニル基．アセチルオキシ．プロピオニ
ルオキシ．ブチリルオキシ．ベンゾイルオキシ等のアシ
ルオキシ基．アセチルチオ．プロピオニルチオ．ブチリ
ルチオ．ベンゾイルチオ等のアシルチオ基．ホルムアミ
ド．アセトアミド．プロピオンアミド．ブチルアミド．
ベンズアミド．第３級ブトキシカルボニルアミノ．アリ
ル（Ａｌｌｙｌ）オキシカルボニルアミノ．シクロヘキ
シルオキシカルボニルアミノ．フエノキシカルボニルア
ミノ．フエニルチオカルボニルアミノ．ベンジルチオキ
シカルボニルアミノ．トルエンスルホニルアミノ等のア
シルアミノ基．チエニル．フリル．ピロリル．インドリ
ル．２−オキソベンゾチアゾリル一３−イル．イミダジ
ニル等の複素環式基等を有するか、または有しない、例
えば、アセチル．プロピオニル．アクリロイル．ブチリ
ル．イソブチリル．バレリル．イソバレリル．カプロイ
ル．エナンチル．オクタノイル等のアルカノイル基．シ
クロペンタンカルボニル．シクロヘキサンカルボニル等
のシクロアルカンカルボニル基．ベンゾイル．トルオイ
ル．ナフトール等のアリロイ歩基．メトキシオルボニル
．エトキシカルボニル．プロポキシカルボニル．イソプ
ロポキシカルボニル．ブトキシカルボニル等のアルコキ
シカルボニル基．フエニルオキシカルボニル．トリルオ
キシカルボニル．ナフチルオキシカルボニル等のアリル
オキシカルボニル基．ベンジルオキシカルボニル．フエ
ネチルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニ
ル基．ニコチノイル．ピペラジン一１−カルボニル．モ
ルホリン−４カルボニル．ピロール−２−カルボニル．
フラン２−カルボニル等の複素環カルボニル基．サクシ
ニル．マロニル．マレオイル．プタロール．ベンゼンス
ルホニル．カルバモイル．メチルカルバモイル．ジメチ
ルカルバモイル．エチルカルバモイル．プロピルカルバ
モイル．イソプロピルカルバモイル．ブチルカルバモイ
ル等のアルキルカルバモイル基．フエニルカルバモイル
．トリルカルバモイル．ナフチルカルバモイル等のアリ
ールカルバモイル基．メチルフエニルカルバモイル．エ
チルトリルカルバモイル等のアルキルアリールカルバモ
イル基もしくは同様なチオカルバモイル基等が挙げられ
る。

原料化合物（１）は少なくとも２つのカルボキシル基を
分子内に有し、モノ塩．ジ塩などいかなる塩も本発明の
原料化合物として使用される。

そのような塩としては、具体的にはナトリウム．リチウ
ム．カリウム等のアルカリ金属塩、カルシユウム等のア
ルカリ土類金属塩、トリエチル−アミン等の有機アミン
塩が挙げられる。原料化合物（１）又はその塩の溶液又
は懸濁液の溶媒は通常水あるいは水とたとえばアセトン
．メチルエチルケトン等のケトン類、たとえばメタノー
ル・エタノール・プロパノール．ブタノール等のアルコ
ール類、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリ
ル．ホスホラン．ジメチルスルホキシド．ヘキサメチル
ホスホトリアミドなどの親水性有機溶媒との混合物が用
いられる。

アルカリとしては、たとえば水酸化ナトリウム．水酸化
カリウム．水酸化リチウム等アルカリ金属水酸化物が通
常使用され、アルカリは通常溶液状態で使用される。そ
のための溶媒としては、水あるいは水と上記の親水性有
機溶媒との混合物が好適である。アルカリの使用量はほ
ゾ計算量である。

ほマ計算量とは原料物質のアセチル基に対して約１〜２
当量、より好ましくは約１．１〜１．２当量のアルカリ
を作用させるようにすればよいが、例えば原料物質が酸
性基を有する場合はアルカリとの間で中和反応が、又そ
の酸性基がアルカリよりも弱塩基との塩を形成している
場合はアルカリとの間で塩基交換反応が、目的とする加
水分解による脱アセチル化反応に優先して進行するので
、このような副反応あるいはその他の副反応に消費され
るアルカリを余分に反応系に添加することが必要である
。従つて例えばセフアロスポリンＣを原料物質として使
用する場合、セフアロスポリンＣは２つのカルボキシル
基を有するので２当量のアルカリが中和反応に消費され
るから、添加されるアルカリの計算量は約３〜４当量で
ある。又さらに例えば原料として７一（５−フタルイミ
ド−５−カルボキシバレルアミド）−３−゛アセトキシ
メチル−３一セフエム一４−カルボン酸を用いる場合、
先ず中和反応により、７一（５−フタルイミド−５−カ
ルボキシバレルアミド）−３−アセトキシメチルー３−
セフエム一４−カルボン酸ジナトリウム塩を生成するの
に２当量のアルカリ、次いでプタロール基の一方の結合
が加水分解され７一（５（２−カルボキシベンゾイノリ
アミノ一５−カルボキシバレルアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム一４−カルボン酸トリナトリウ
ム塩を生成するのに１当量のアルカＩ八更に本来目的と
する加水分解による脱アセチル化反応に１〜２当量のア
ルカリが必要であるから、この場合のアルカリの計算量
は約４〜５当量である。アルカリ溶液の添加は通常約−
１『Ｃ〜１５℃程度（より好ましくは約０〜５℃程度）
の低温で行われ、添加時間には通常約５分〜２時間程度
（より好ましくは約１０分〜４０分程度）である。

添加は撹拌下に行われてよい。反応混合物をたとえば、
クロマトグラフイ一、イオン交換樹脂処理、再結晶、再
沈殿などの手段により目的物をβ−ラクタム環の開裂や
△３→△２の異性化を最小限にとどめ目的物を高純度、
高収率で製造することができる。

実施例 １ ７−（５−アミノ−５−カルボキシバレルアミド）−３
−アセトキシメチル−３−セフエム一４一カルボン酸モ
ノナトリウム塩１．８９９（４ｍｍ０１）を水２０７ｎ
１に溶解し、氷冷下、１Ｎ一水酸化ナトリウム９ｍ１（
９ｍｍ０１）を約１０分かかつて滴下する。

滴下後２０分かくはんの後、リン酸にてＰＨ６．５とし
直径３？×高さ２０５Ｌの活性炭カラムクロマトグラフ
イにて吸着．水洗の後、５０％アセトンにて溶出し、凍
結乾燥し、７（５−アミノ−５−カルボキシバレルアミ
ド）３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸モノナトリウム塩１，．０１９を得た。また、上記
反応液の７−（５−アミノ−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸の含量はアンバーライト＊δ１．６〜２．１ブロ
ード（４Ｈ．ＮＣＨＣＨ２ＣＸＡＤ−２カラム液体クロ
マトグラフイを用い、その標品に対する面積比より、生
成率は８０％以上であつた。実施例 ２ ７−（５−フタルイミド−５−カルボキシバレルアミド
）−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸２．１８９（４皿０１）を水２０ｍｌに浮遊かくは
んしつつ、氷冷下、１Ｎ一水 ニ酸化ナトリウム１８ｍ
ｌ（１８ｍｍｏｌ）を２０分で滴下、更に１０分かくは
んの後リン酸にて、ｐＨ２．５とし、食塩飽和とした後
、メチルエチルケトン１００１ｎｌを用いて抽出、水洗
の後、無水硫酸マグネシウムにてすばやく脱水の後、２
Ｎ−ヘキサン酸ナトリウムイソプロピルアルコール溶液
２．５ｍｌを加え、析出した沈殿をエチルエーテルにて
洗浄後、その沈殿に水を加えて、凍結乾燥し、７（５−
（２−カルボキシベンゾイノ（ハ）アミノ−５−カルボ
キシバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸トリナトリウム塩１．３０５ｆｌ
を得た。

δ７．６０ｓ（４Ｈ．フエニノリ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ基又はアシル化されたアミノ基
   ）で示される化合物又はその塩の溶液又は懸濁液に低温
   でほゞ計算量のアルカリ溶液を徐々に添加し加水分解す
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中、Ｒ＿２はアミノ基又はアシル化されたア
   ミノ基を表わす）で示されるセフアロスポリン誘導体又
   はその塩の製造法。 ２ Ｒ＿１がフタルイミノ基である特許請求の範囲第１
   項記載の製造法。 ３ ０〜５℃の条件下でアルカリ溶液を添加し加水分解
   する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製造法。