JPS5927857A - ジペプチドのｎ−アシル誘導体、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジペプチドのＮ−アシル誘導体、その
製法ならびにこの化合物を有効成分とする医薬に関する
。

トリペプチドであるＬ　−Ｐｒｏ　−Ｌ−Ｌｅｕ　−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２（ＭＩＦ　）は、メラミン細胞刺激ホルモ
ンである（メルクインデックス９版１９７６年参照）。

内分泌作用のほかにこのトリペプチドは、中枢神経系に
神経伝達効果又は神経変調効果を与える。臨床研究によ
ると、ＭＩＦは、単独で又はＩ。

−Ｄｏｐａと組み合わせて、パーキンソン病患者のふる
え、硬直及び失動病に良効な影響を与える（　Ｃａｎ、
　Ｍｅｄ、Ａ３５ＯＣ０’Ｊ、１０７巻１０９７頁１９
７２年及びＷｉｅｎ、Ｋ１１ｎ、Ｗｓｃｂｅｒ、　８７
巻８２２頁１９７５年参照）。しかしこのトリペプチド
の幅広い治療上の応用は、不満足な経口活性及び短い作
用期間によって妨げられる。

Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ　−Ｌｅｕ　−ＧＬｙ　−ＮＨ２の薬理
作用を保持しながら、分子構造の変更によって経口活性
及び長い作用期間を有する化合物を得ることも試みられ
た。その努力（主中央にある１、−ロイシンをＤ−ロイ
シンに（米国特許４２７８５９６号）又はＬ−もしくは
Ｄ−ロイシンのＮ−アルキル体に置き換えることに集中
された。

Ｌ−プロリンを酸又はアミノ酸で置換することはほとん
ど試み−られなかった。なぜならばＬ−ピログルタミン
酸に置き換えることを除いては、これは無害であるが（
Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ、１３巻２８９頁
（１９７６年）、薬理学的に不活性な生成物に導くにす
ぎない（ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２１巻１６５頁１
９７８年）。

本発明者らは、次式 ％式％ （式中又は６〜１０個の炭素原子を有する飽和脂環族炭
化水素残基、インダニル基又は１．２，３．４−テトラ
ヒドロナフタリン残基を意味し、これらの基中カルボニ
ル基に結合するＣ原子はさらにアミン基を有してもよく
、あるいはＬ−ホモプロリル基又は飽和もしくは不飽和
の２個までの異種原子を有する４〜６員の複素環系を意
味し、この場合複素環はペンゾール核と縮合していても
よく、複素環が窒素原子を含有するときはこれは１個の
オキソ基又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を有してもよ＜、
ＲはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基又は基ＮＲ’Ｒ２を意味
し、このＲ１及びＲ２は同一でも異なってもよく、水素
原子又は０１〜Ｃ６−アルキル基を意味し、ただしＸは
（ａｌピロリジン−２−イル基又は５−オキソ−ピロリ
ジン−２−イル基でなく　、（ｂｌ　Ｒがアミノ基又は
エチルアミノ基を意味する場合はシクロペンチル基でな
く、そして（ｃ）　Ｒがアミン基を意味する場合は４−
チアゾリジン基でないものとする）で表わされるジペプ
チドのＮ−アシル誘導体、ならびに生理的に容認される
酸によるその塩が、単独で又はＬ　−Ｄｏｐａと組み合
わせて良好な治療剤であることを見出した。

式Ｉにおいて、又は好ましくは５〜７個の炭素原子を有
する飽和脂環族炭化水素残基又はインダニル基もしくは
１，２．６．４−テトラヒドロナフタリン残基であって
、この基中のカルボニル基と結合する、炭素原子は、さ
らに１個のアミン基を有する。さらにＸが４〜５個の炭
素原子及び１個のＮ原子を有する飽和もしくは不飽和環
系である化合物が優れており、この場合１個の炭素原子
は１個のＳ原子又は１個の他のＮ原子により置き換えら
れてもよく、そして複素環は１個のべ／ゾール核と縮合
しており、そしてＮ原子と隣接するＣ原子は場合により
オキソ基を有しうる。残基−ＣＯ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ−
ＣＨ２−Ｃ０−Ｒは、この化合物中のＮ原子に隣接する
Ｃ原子に存在する。この種の化合物においては、Ｘが前
記の意味を有しそしてＲが−ＮＲ’Ｒ２であるものが特
に優れている。

生理的に容認される酸としては、特に塩酸、硫酸、燐酸
、酢酸、乳酸、こはく酸、フマル酸及びりんご酸が好ま
しい。

式１の新規なＮ−アシル−ジペプチドは、一般にペプチ
ド化学に普通の方法により製造できる。アミン機能を反
応中、に侵されない適当な保基 護だ封鎖したのち、種々の反応が行われる。続く反応の
のち保護基の脱離は、同様にペプチド化学に普通の方法
によって行われる（ビュンシュ著メトーテンＩｌクル・
オルガニッシエン・ヘミ−ＸＶ／１及びＸＶ／２巻、ゲ
オルク・チーメ社１９７４年版参照）。

新規化合物の製造は、特に（ａ）Ｘが塩基性アミン基を
含有しないときは、次式Ｘ−Ｃ００Ｈｎ　　のカルボン
酸を次式 ％式％ のジペプチドと反応させ、あるいは（ｂｌ　ｘが塩基性
アミン基を含有するときは、アミノ基が保護基により保
護された式■の化合物を弐鳳のジペプチドと縮合させ、
次いで保護基を除去し、そして得られた化合物を所望に
より生理的に容認される酸によりその塩にすることによ
って行われる。

不斉置換された炭素原子を有する式Ｉのカルボン酸又は
その活性誘導体は、その光学的に純粋な形又はラセミ体
の形で用いられる。後者の場合は式■の光学活性ジペプ
チドとの縮合において立体異性体混合物が生成し、これ
はクロマトグラフィ又は結晶化によって分離できる。

反応（ａ）のためには、一般に式■のカルボン酸の遊離
酸機能を、弐ｌのペプチドと反応させる前に活性化する
ことが必要である。カルボン酸の活性誘導体は好ましく
は混合無水物（これはその場でクロル義酸のアルキルエ
ステル例エバイソブチルエステル又はエチルエステルを
作用させることＫよって製造される）、カルポジイミド
好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドへの付加生
成物又は活性エステル（好ましくはＮ−ヒドロキシこは
く酸イミド及びジシクロへキシルカルボジイミドから場
合によりその場で製造されるＮ−ヒドロキシこはく酸イ
ミドエステル）である。活性誘導体の縮合は、有機溶剤
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジで、塩基の
存在下に行われる。塩基としては好ましくはトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウム
が用いられる。反応温度は−１０ないし＋３０℃、反応
時間は通常６時間ないし４日である。

反応（ｂ）のためには、ペプチド化学で常用のアミン保
護基が用いられる。ベンジルオキシカルボニル基、三級
ブチルオキシカルボニル基又はベンゾヒドリル基が特に
好ましい。

一般にカルボン酸の遊離酸機能を、それを式ｌのジペプ
チドに作用させる前に活性化することが必要である。カ
ルボン酸の活性化誘導体として特に好ましいものは混合
無水物（これはそ）場でクロル硅酸アルキルエステル例
工ばクロル硅酸イソプチルエステルスはクロル硅酸エチ
ルエステルをその場で作用させることによって製造され
る）又はカルボジイミドの付加生成物好ましくはジシク
ロへキシルカルボジイミドあるいは活性エステル、好ま
しくはＮ−ヒドロキシこはく酸イミド及びジシクロへキ
シルカルボジイミドから場合によりその場で製造される
Ｎ−ヒドロキシこは（酸イミドエステルである。

活性化誘導体の縮合は、有機溶剤例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロロホルム、ド
ルオール又ハシメチルホルムアミドの中で、あるいは水
−有機溶媒中で塩基の存在下に行われる。塩基としては
好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又
は炭酸水素ナトリウムが用いられる。反応温度は一１０
〜＋６０℃、反応時間は６時間ないし４日である。

縮合反応において式■の化合物の保護された誘導体が生
成する。これは保護基の脱離によって式１０本発明の化
合物に変えられる。保護基がベンジルオキシカルボニル
基又はベンゾヒドリル基であるときは、分解は好ましく
は不活性溶剤中で貴金属触媒の存在下に室温で水素化す
ることにより行われる。好ましい貴金属触媒はパラジウ
ム、白金又はラネーニッケルである。

・末 好ましい実施態様においては、媚Ｈし蝉ヶ上１０％の白
金が用いられる。溶剤としては好ましくはメタノール、
酢酸エチル又は氷酢酸が用いられる。保護基が三級ブチ
ルオキシカルボニル基であるときは、分解は好ましくは
中間生成物を過剰のトルフルオル酢酸で、又は不活性溶
剤例えば酢酸エチル、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ンの中の塩化水素溶液で処理することにより行われる。

分解反応は０〜２０℃で行われ、反応時間は５〜３０分
である。

新規なジペプチドのＮ−アシル誘導体は、蛋白分解酵素
の作用に対しほとんど安定で、経口投与で有効でありそ
して長い有効時間を有する。

新物質の優越性は、特に下記のモデル試験により示され
る。

１、エバーレット・ジーエムによれば（ガラッテイニ及
びデュークら著アンチデプレッサント・ドラッグス１９
６７年１６４頁以下）、Ｌ−ドーパ及びパーギリンの配
合物（弱い興奮作用を有する）をマウスに与える。中枢
刺激性物質で前処置することにより、まず明瞭な興奮状
態を起こさせる。新規なトリペプチドはこの試験例にお
いて、用量ｏ、０２１ｎ９／ｋｙの経口投与で有効であ
る。

２、コリン作用剤ピロカルピンをラットに投与すると、
末梢症状のほかに中枢性ひっがきを起こしく　ＡｒＣｈ
、　ｅＸｐ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｂａｒｍａｋ、　２４７
巻３１７頁１９６４年）、これは中枢性抗コリン作用剤
により、ただし中枢性モノアミン刺激剤によっても防止
できる（クライスコツト及びホフマン著６　工ｎｔ、Ｃ
ｏｎｇｒｅｓｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ヘルシンキ１９７５年Ａｂｓｔｒ、　８２５　）　ｏ本
発明のトリペプチドによる経口前処置は、ビロカルビ人
により誘導される中枢性ひつかきを抑制する。

６、モデル試験１及び２で有効な物質を、さらにマウス
について有効性及び毒性を調べた。その場合症状をアー
ダインの方法（プシコファルマコロギア１６巻２２２頁
１９６８年）により把握して定量した。種々の試験因子
について、物質投与の直前ならびに経口投与の１／２時
間後、１時間後、２時間後、６時間後及び２４時間後に
測定した。各用量ごとに６匹の動物群を使用し、マクロ
ロンかとに馴れてから６０分後に、最初の挙動試験を行
った。

基本挙動、中枢刺激及び濁音ならびに自律神経症状を把
握した。個々には次のものである。

身体の挙動 四肢の位置 掃除挙動 意識混濁 自発及び誘導の歩行活性 呼吸 知覚運動反応（反射） 眼瞼開き幅 瞳孔の大きさ 体温その他 新規物質は歩行力の上昇ならびに増強されたかぎ回り、
直立及び掃除動作を起こさせる。この徴候はドパミン様
活性及びドパミン刺激性の物質においても同様に起こる
。

新規物質はしたがってドパミン様経過を明らかに刺激す
る。モデル試験１（Ｌ−ドーパ強化）では、外用ドパミ
ンの作用が増強され、試験２（ピロカルピン刺激）及び
試験３（作用像）では内在ドパミンがその効果を増強す
る。

４、中程度の用量のモルフインで皮下に前処置されたラ
ットは、全挙動については目立たない。

しかし追加の外部刺激を加えると、例えば尾にクリップ
をはさむと、ラットは突然硬くなって強硬症を起こす。

刺激を除くとラットは再び目立たなくなる（ステイルレ
著ツール・ファルマコロギー・カタトニケネル・シュト
ラフＡ１９フ１年６０頁参照）。この刺激により誘導さ
れる状態は、本発明のトリペプチドの静脈注射によって
防止できる。

したがって本発明のペプチドは単独で又はＬ−ドーパと
組み合わせて、パーキンソン病及びパーキンソン様症状
ならびに５つ病の経口治療に適する。さらにこれは阿片
剤依存の防止又は処置に用いられる。

本発明の化合物は常法により経口的又は非経口的（皮下
、静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与することができる。

蒸気又は噴霧として鼻腔に適用することも行われる。

用量は患者の年令、状態及び体重により、ならびに投与
形態により異なるが、通常は１日の用量は経口で体重ｊ
　ｋｙにつき約０．１〜１ｏｏｍｙ、非経口で体重ｌ　
ｋｙにつき約０．０１〜１０ｍ９である。

新規化合物は固形又は液状の常用ガレヌス投与形態、例
えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣
錠、座剤、溶液剤又は噴霧剤として用いられる。これら
は常法により製造される。すなわち有効物質を普通のガ
レヌス助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、流動性調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガスを用い
て加工する（ズッヵーら著ファルマツオイテイッシエ・
テクノロイー１９フ８年版参照）。こうして得られる製
剤は、有効物質を普通は０，１〜９９重量％の量で含有
する。

実験の部： すべての反応の経過は、シリカゲル製板Ｆ２５４（メル
ク社製）を使用する薄層クロマトグラフィにより追跡さ
れた。展開剤としては、処理される化合物の極性によっ
て、ジクロルメタン／アセトン２０：１〜５：１、ジク
ロルメタン／メタノール２０：１〜２：１又はブタノー
ル／酢酸エチル／氷酢酸／水４：１：１：１が用いられ
た。

下記の実施例により得られた式ｒの新規化合物は、薄層
クロマトグラフィによれば純粋である。ＮＭＲスペクト
ルは与えられた構造と一致する。セライトはジョンスー
マンビル社のＰ　過励剤である。

実施例１ ピロール−２−４ルーカルボニル−Ｌ−ロイシル−グリ
シンアミド ジオキサン１２０＋＋＋ｌ中のＬ−ロイシル−グリシン
アミド９４ｇに、１０°Ｃでトリエチルアミンｙ、　ｏ
　ｍｌ及びピロール−２−カルボン酸のＮ−ヒドロキシ
こは（酸イミドエステル１０．４ｇを添加する。反応混
合物を１０℃で２時間攪拌したのち、水６０ｍ１を添加
し、室温で２０時間攪押下に反応させる。

仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移し、有機相
を１０％くえん酸水溶液、炭酸ソーダ溶液及び水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上） ／メタヘール１０：１で溶出）、ピロール−２−イルー
カルポニルーＬ−ロイシル−グリシンアミドが５．０ｇ
（３６％）得られる。〔α丁０−−！（ｃ＝０．５メタ
ノール）。

実施例１と同様にして下記の化合物が得られる。

２、チオフェン−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル
−グリシンアミド（５６％）、融点１５５〜１６５°Ｃ
（ジクロルメタン／エーテル／石油エーテル）、〔α〕
っ−−１１°（ｃ　＝　０゜５メタノール）。

６、フラン−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グ
リシンアミド（４４％）、〔α〕。＝十５°（ｃ＝０．
５メタノール）。

４、チオフェン−３−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル
−グリシンアミド（４６％）、〔α〕。

＝−６°（ｃ　＝　０．３メタノール）。

５、Ｄ、Ｌ−テトラヒドロフラン−２−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド（５６％）、融点１
０９〜１２２°Ｃ（ジクロルメタン／ヘキサン）、〔α
〕ゎ−−８°（Ｃ＝０．５メタノール）。

６、Ｄ、Ｌ−テトラヒドロチオフェン−２−イル−カル
ボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド（３２％）、融
点１４９〜１５１°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル）、
〔α〕っ−−１２°（Ｃ＝０．５メタノール）。

Ｚシクロブチルカルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンア
ミド（４１％）、融点１２６〜１６６℃（ジクロルメタ
ン／エーテル）、〔α〕。

＝−２０°（Ｃ二０．５メタノール）。

８、シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシ
ンアミド（５４％）、融点１９６〜１９７°Ｃ（ジクロ
ルメタン／メタノール／エーテル）。

９インドール−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−
グリシンアミド（５８％）、融点２０６〜２０４°Ｃ（
ジクロルメタン／メタノール／エーテル）、〔α〕ゎ＝
８°（ｃ　＝　０．５メタノール）。

１０、ヘンシイルーム−ロイシル−グリシンアミド（５
５％）、融点１４７〜１５０°Ｃ（ジクロルメタン／エ
ーテル）。

１１、　ヒＩＪ　）”　−６−イル−カルボニル−Ｌ　
−ｏイルルーグリシンアミド（３８％）、〔αホー十４
°（Ｃ＝０．５メタノール）。

１２、インドール−２−イル−カルボニル−Ｌ−口１３
、ピロール−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グ
リシンエチルエステル（５５％）、融点１６９〜１７０
’Ｃ（メタノール／エーテル）、〔α〕ゎ＝−’４２５
°（ｃ＝０．５メタノール）。

１４、Ｌ−ピペリド−２−オン−６−イル−カルボニル
−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド（３１％）、融点９．
８〜１０８℃、〔α］、、＝−、ａ°（Ｃ＝　０．５メ
タノール）。

実施例１５ アダマン）−１−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グ
リシンアミド アダマンタン−１−カルボン酸２．７　！９及びジメチ
ルホルムアミド４０ｍ１中のトリエチルアミン２．０　
ｍｌに、−１０℃で攪拌しなからクロル硅酸イソブチル
エステル２．０　ｍｌを滴加する。得られた非対称酸無
水物の溶液に、１５分後にＬ　−ロイシル−グリシンア
ミド２．８ｇを添加し、−１０℃で１時間、次いで室温
で１６時間攪拌したのち、真空で蒸発する。

仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移し、１０％
くえん酸水溶液、炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち真空で蒸発する。

残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィ（ジクロ
ルメタン／メタノール１０：１で溶出）にかげると、融
点１２６〜１２７°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル／ヘ
キサン）のアダマン）−１−イル−カルボニル−Ｌ−ロ
イシルーグリシンアミトカ２．７ｇ（５２％）得られる
。、 同様にして次の化合物が得られる。

１６、ピリド−２−１ルーカルボニル−Ｌ−ロイシル−
グリシンアミド（５２％）、融点１４１〜１４６°Ｃ（
ジクロルメタン／ヘキサン）、〔α）、　＝、＋　７°
（ｃ＝０．５メタノール）。

実施例１７ Ｄ　−１，２，３，４−テトラヒドロキノルー２−イル
−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド及びＬ　
−１，２，３，４−テトラヒドロキノルー２−イル−カ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド ジオキサン６０ｍ１中のＬ−ロイシル−グリシンアミド
５．６ｇに、１０℃でトリエチルアミン８、４　ｍｌ及
び１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル１２．３
ｇを添加し、反応混合物を１０℃で６時間攪拌したのち
、水３０ｍ１を添加して室温で２０時間反応させる。次
いで混合物を酢酸エチル中に移し、有機相を１０％くえ
ん酸水溶液、炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、真空で蒸発する。残
留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィにか
げ、ジクロルメタン／メタノール（２０：１）で溶出す
ると、両種の異性体が純粋な形で得られる。

ベンジルオキシカルボニル−Ｄ　−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノルー２−イル−カルボニル−Ｉ、−ロイ
シル−グリシンアミドでは収量６．８ｇ（２６％）、融
点１６６〜１７３°Ｃ（イソプロパツール／エーテル）
、〔α〕ゎ−＋２６°（Ｃ＝０．５メタノール）。ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−１，２，５，４−テトラヒ
ドロキノルー２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グ
リシンアミドでは収量２．９ｇ（２０％）、融点１４２
〜１４５℃（インプロパツール／ジイソプロピルエーテ
ル）、〔α〕ゎ＝−８８°（ｃ　＝　０．５メタノール
）。

ベンジルオキシカルボニル−Ｄ　−１１２，５，４−テ
トラヒドロキノルー２−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド
２．１ｇをメタノール１５０　ｍ１３に溶解し、炭床上
のパラジウム（１０％）０．２ｇの存在下に水素化する
。理論量の水素が吸収されたのちセライト上で沢過し、
沢液を真空蒸発し、残留物を酢酸エチル／エーテル／ヘ
キサンから結晶化する。融点１６７〜１４０℃、〔α〕
Ｌ０＝＋３６°（ｃ＝０．５メタノール）のＤ−１，２
，３，４−テトラヒドロキノルー２−イル−カルボニル
−Ｌ−ロイシルーグリシンアミドカ１．０ｇ（６６％）
得られる。

同様にしてベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−１，２，
３，４−テトラヒドロキノルー２−イル−カルボニル−
Ｌ−ロイシル−グリシンアミドカラ、融点７６〜８５°
Ｃ（酢酸エチル／エーテル／石油エーテル）、（α）＝
−５０°（ｃ＝０．５メタノール）のＬ　−１，２，３
，４−テトラヒドロキノルー２−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシル−グリシンアミドが１．５　ｇ（７０％）得
られる。

実施例１８ 実施例１７と同様にして、ただしシリカゲル上の両異性
体のクロマトグラフ分離（ジクロルエタン／メタノール
１０：１で溶出）を、目的物質の段階で行うと、旋光度
の上昇する順序で下記の化合物が得られる。

ａ）　Ｌ　　１．２．３　＋４−テトラヒドロイソキノ
ルー３−イル−カルボニル−し−ロイシル−クリシンア
ミド、収率：理論値の４０％、融点１６０〜１６６℃、
〔α）、−−６９°（Ｃ＝０．５メタノール）及び ｂ）　Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−
６−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシルークリシシアミド
、収率：理論値の２０％、融点１７６〜１８１°Ｃ１〔
α〕ゎ＝＋４２°（Ｃ二０．５メタノール）。

実施例１９ ４．５−デヒドロ−ピペリド−２−イル−カルボニル− Ｎ−三級プチルオキシカルボニル−４，５−デヒドロ−
ピペリジン−２−カルボン酸９．　１　９及び無水テト
ラヒドロフラン１００ｍｌ中のトリエチルアミン６、１
　ｍｌに、−１０°Ｃで攪拌しながらクロル養醸イソブ
チルエステル６、Ｑ　ｍｌを滴加する。得られた非対称
酸無水物の溶液に、１５分後にジメチルホルムアミド／
テトラヒドロフラン（１：２）１００ｍｌ中のＬ　−　
ＣＩ　イソ／ｌｚ　−　りＩＪシ／アミド２．２ｇを添
加する。−１０”Ｃで１時間、次いで室温で１６時間攪
拌したのち、真空で蒸発する。仕上げ処理のため混合物
を酢酸エチル中に移し、１０％くえん酸水溶液、炭酸ナ
トリウム溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち真空で蒸発する。シリカゲルにより精製す
ると（ジクロルメタン／メタノール１０：１で溶出）、
Ｎ−三級プチルオキシカルボニル−４．５−デヒドロ−
ピペリド−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−クリ
シンアミドが９．　０　、９　（　５　７％）得られる
。

これをジオキサン中の約６Ｎ塩化水素溶液１００ｍｌを
用いて室温で１５分間処理し、次いで真空で蒸発し、残
留物をドルオールと共に数回蒸発し、メタノール／エー
テルから結晶化する。

融点２１６〜２１５°Ｃ（メタノール／エーテル）、〔
α〕ゎ＝−２６°（Ｃ二０．５メタノール）の４，５−
テヒドローヒヘリド−２−イル−カルボニル−Ｌ−ロイ
シル−グリシンアミド塩酸塩が５．６！ｊ（７４％）得
られる。

ジオキサン６Ｇｍｌ中のＬ−ロイシル−グリシンアミド
４．２Ｉに、１０℃でトリエチルアミン６、　５　ｍｌ
及ＴＪ　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモプロ
リンのＮ−ヒドロキンこはく酸イミドエステル１１．５
ｇを添加する。反応混合物を１０°Ｃで２時間攪拌した
のち水５　ｍｌを添加し、室温で２０時間反応させる。

仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移し、１０％
くえん酸水溶液、炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄
し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したのち真空で蒸発す
る。残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィによ
り精製すると（ジクロルメタン／メタノール１５：１で
溶出）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ホモプロ
リル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミドが１．　８　、！
ｉ！得られる。これを′メタノール１００ｍ／！に溶解
し、炭末上のパラジウム（１０％）ｏ．　３ｇの存在下
に水素化する。

セライト上でｆ過したのち真空で蒸発すると、〔α］，
＝ー１３．６°（ｃ＝０．５メタノール）のＬ−ホモプ
ロリル−Ｌ−ロイシル−クリシンアミドが０．８ｇ（９
０％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

２１、Ｄ．、Ｌ−ピペリド−２−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシル−グリシンアミド（６５％）、融点７５〜８
０℃（酢酸エチル／エーテル）、〔α）、＝−１６°（
　ｃ　＝　０．５メタノール）。

２２、アントラニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミ２３
、　Ｌ　−　６−メチル−プロリル−Ｌ−ロイシル−グ
リシンアミド（４６％）、融点１１０〜１１６°Ｃ（メ
タノール／イソプロピルエーテル）。

実施例２４ Ｌ−７ゼチジンー２−イル−カルボニル−Ｌーロイシル
ークリシンアミド及びＤ−アゼチジン−２−イル−カル
ボニル−Ｌ−ロイシルークリシンアミド ジオキサン１０ｍ１中のＬ−ロイシル−グリシンアミド
１．９ｇに、１０℃でトリエチルアミン２．６　ｍｌ及
びベンゾヒドリルアゼチジン−２−カルボン酸のＮ−ヒ
ドロキシこはく酸イミドエステル６．６ｇを添加する。

１０℃で２時間後に水５　ｍｌを添加し、反応混合物を
室温で２０時間攪拌する。仕上げ処理のため混合物を酢
酸エチル中に移し、１０％くえん酸水溶液、炭酸ナトリ
ウム溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち真空で蒸発する。シリカゲルカラムを用いるク
ロマトグラフィを行うと（ジクロルメタン／メタノール
１５：１で溶出）、上昇する旋光度の順序で下記の両異
性体が純粋な形で得られる。

ベンゾヒドリル−Ｌ−アゼチジン−２−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド１゜３ｇ（３０％）
、融点８８〜９０℃及びベンゾヒドリル−Ｄ−アゼチジ
ン−２−イル−カルボニル−し−ロイシル−クリシンア
ミド１゜７ｐ（３９％）、融点９０〜９５℃。

ベンゾヒドリル−し−アゼチジン−２−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド１．６ｙをメタノー
ルに溶解し、炭末上のノくラジウム（１０％）ｏ、６．
ｙの存在下に水素化する。

セライト上で濾過したのち真空で蒸発すると、〔α〕ゎ
＝−７５°（ｃ＝０．５メタノール）のＬ−アゼチジン
−２−イル−カルボニル−し−ロイシル−グリシンアミ
ドが０．７５ｇ（９４％）得られる。

同様にしてベンゾヒドリル−Ｄ−アゼチジン−２−１ル
ーカルボニル−Ｌ−ロイシル−クリシンアミドから、融
点１１０〜１２０℃、〔α〕０＝＋１６°（ｃ＝０．５
メタノール）のＤ−アゼチジン−２−イル−カルボニル
−Ｌ−ロイシル−グリシンアミドが１．５　、？　（９
０％）得られる。

実施例２５ Ｄ−２−メチルプロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミ
ド及びＬ−２−メチルプロリル−Ｌ−ロイシル−グリシ
ンアミド ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−２−メチルプロリ
ン１３．０．？及びテトラヒドロンラン１００ｍｅ中の
トリエチルアミン７　ｍｌに、−１０°Ｃで攪拌しなが
らクロル養醸イソブチルエステル７　ｍｌを滴加する。

得られた非対称酸無水物の溶液に、１５分後にジメチル
ホルムアミド５０ｍ１中のＬ−ロイシル−グリシンアミ
ド９．５　ｇを添加する。−１０°Ｃで１時間後に、室
温で２４時間さらに攪拌する。仕上げ処理のため混合物
を酢酸エチル中に移し、１０％くえん酸水溶液、炭酸ナ
トリウム溶液及び水で順次洗浄したのち真空で蒸発する
。残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
を行うと（ドルオール／メタノール１５：１で溶出）、
上昇する旋光度の順序で下記の両異性体が純粋な形で得
られる。

ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２−メｆルプロリルー
Ｌ−ロイシルーグリシンアミド３．７　、！ｉ’（１７
％）及び ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メチルプロリル−
し−ロイシル−グリシンアミド６３ｇ（１５％） ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２−メチルプロリル−
Ｌ−ロイシル−グリシンアミド０．９Ｓを、メタノール
中で炭末上のパラジウム（１０％）　０．２９の存在下
に水素化する。セライト上で濾過したのち真空で蒸発す
ると、〔α〕ゎｍ−３８°（ｃ＝０．５メタノール）の
Ｄ−２−メチルプロリル−Ｌ−ロイシルーグリシンアミ
トカ０．６ｇ（９７％）得られる。

同様にしてベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メチル
プロリル−Ｌ−ロイシルーグリシンア・ミドから、〔α
〕ゎ−＋１１°（ｃ　＝　０．５メタノール）のＬ−２
−メチルプロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミドが得
られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

２６ａ）　Ｄ　−１−アミノ−インダン−１−イル−カ
ルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド（２１％）、
〔α〕ゎ＝−４°（ｃ　＝　０．５メタノール）。

２６ｂ）Ｌ−１−アミノインダン−１−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド（１８％）、融点８
２〜８７°Ｃ（酢酸エチル／石油エーテル）、〔α）、
＝−２７°（ｃ＝０．５メタノール）。

実施例２７ １−アミノ−シクロヘキシ−１−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシル−グリシンアミド １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサン
−１−カルボン酸７．９．９及びテトラヒドロフラン７
５ｍ１中のトリエチルアミン４　ｍｌに、−１０℃で攪
拌しながらクロル養醸イソブチルエステル４　ｍｌを滴
加する。得られた非対称酸無水物の溶液に１５分後に、
ジメチルホルムアミド５０　ｍｌ中のＬ−ロイシル−グ
リシンアミド５．６ｇを添加し、−１０℃で１時間、次
いで室温で１６時間攪拌したのち、真空で蒸発する。

残留物を酢酸エチル中に移し、１０％くえん酸水溶液、
炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち真空で蒸発すると、１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ；士−シクロヘキサ−１−イル−
カルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミドが７．５　
！ｊ得られる。

このベンジルオキシカルボニル化合物５．７ｇをメタノ
ール中に移し、炭床上のパラジウム（１０％）の存在下
で水素化すると、融点１３６〜１４７°Ｃ（インプロパ
ノール／エーテル／ヘキサン）の１−アミノ−シクロヘ
キサ−１−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシン
アミドが６．６．９（９３％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

２８．１−アミノ−シクロヘプト−１−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−クリシンアミド（４９％）、融点６
５〜７ｏ０Ｃ（アセトン／エーテル／ヘキサン）、〔α
）、　＝　−８°（Ｃ＝　０．８メタノール）。

２９２−アミノ−インダン−２−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシル−グリシンアミド（６１％）、融点７２〜８
０℃（酢酸エチル／ペンタン）、〔α〕ゎ＝−４°（ｃ
　＝　０．５メタノール）。

実施例６０ １−アミノ−シクロプロプ−１−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシル−グリシンアミド ジオキサン６０ｍ１中のＬ−ロイシル−グリシンアミド
２．６ｇに、ｉ　ｏ　’ｃでトリエチルアミン１、７　
ｍｌ及び１−ブチルオキシカルボニルアミノ−シクロプ
ロパン−１−カルボン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミ
ドエステル６．６ｇを添加する。反応混合物を１０℃で
１時間攪拌したのち水１０ｍ１を添加し、室温で２０時
間反応させる。

仕上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移し、１０％
くえん酸水溶液、炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄
し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したのち真空で蒸発す
る。残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフ
ィにより精製すると（ジクロルメタン／メタノール１０
：１で溶出）、１−プチルオキシカルボニルアミノーシ
クロプロフ−１−イル−カルボニル−し−ロイシル−グ
リシンアミドが６．１ｇ得られる。

これをジオキサン中の塩化水素の約６Ｎ溶液残留物をド
ルオールと共に数回蒸発し、イソプロパツール／エーテ
ルから！結晶化すると、融点１１０〜１２０℃（イソプ
ロパツール／エーテル）の１−アミノシクロプロプ−１
−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド塩
酸塩が２．２　ｇ（６０％）得られる。

実施例６１ １）−１，４−チアザノー３−イル−カルボニル−Ｌ−
ロイシル−グリシンアミド及びＬ−１，４−チアサン−
３−イル−カルボニル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド ジオキサン４０ｍ１ｌ中のＮ−ベンジルオキシカイミド
２．４ｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド４．２ｇ
を添加する。１０分後にＬ−ロイシル−グリシンアミド
６、８　、！９を添加し、室温で１６時間攪拌する。仕
上げ処理のため混合物を酢酸エチル中に移し、１０％く
えん酸水溶液、炭酸す）　ＩＪウム溶液及び水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち真空で蒸発する
。残留物をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
にかけると（ジクロルメタン／メタノール１５：１で溶
出Ｌ　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ　−１，
４−チアサン−６−イルーカルポニルーＬ−ロイシルー
グリシンアミトカ４．６添加し、０°Ｃで２時間攪拌す
る。真空で蒸発し、ドルオールと共に数回蒸発したのち
、残留物を水に溶解し、強塩基性イオン交換体を用いて
ｐＨを９〜１０にする。イオン交換体をＰ別したのち蒸
発し、シリカゲルカラムによりクロマトグラフィ処理し
、ジクロルメタン／メタノール６：１で溶出すると、ま
ず融点９０〜１００℃、〔α］、＝−２２°（ｃ＝０．
５メタノール）のＬ−次いで同じ溶剤で溶出すると、融
点１５２〜１５７℃（イソプロパツール／エーテル／ヘ
キサン）、〔α）、＝−１１°（Ｃ二０．５メタノール
）のＤ−１，４−チアサン−６−イル−カルボニル−Ｌ
−ロイシルーグリシンアミトカ１．１ｇ（６９％）得ら
れる。

実施例６２ ピロール−２−イル−カルボニル−Ｌ−口イシル−グリ
シンメチルアミド メタノール６５ｍ１中のどロール−２−イル−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−グリシンエチルエステル２．０９に
、４０％ジメチルアミン水溶液２０ｍ１を添加する。４
８時間後に蒸発し、残留物をシリカゲルを用いるクロマ
トグラフィにかけると（ジクロルメタン／メタノール２
Ｄ：１で溶出）、融点１６６〜１６７℃（ジクロルメタ
ン／エーテル／ヘキサン）、〔α〕ゎ＝−１３゜（ｃ　
＝　０．５メタノール）のピロール−２−イル−カルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−グリシンジメチルアミドが１．３
　ｇ（６５％）得られる。

同様にして下記の化合物が得られる。

５０〜１５５℃（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン
）、〔α］、＝＋８°（ｃ　＝　０．５メタノール）。

〜１０８°Ｃ（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン）
、〔α〕Ｗ＝＋４°（ｃ＝０．５メタノール）。

０８〜１１４℃（ジクロルメタン／エーテル／ヘキサン
）、〔α〕っ二十９°（ｃ　＝　０．５メタノール）。

製剤例Ａ 錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製造する。

４０■　実施例９の物質 １２０ｍ９　とうもろこし殿粉 １６．５■　ゼラチン ４５ｍｇ　乳糖 ２、２５　ｍ９　　エーロシル（顕微鏡的に微細な化学
的に純粋な珪酸） ６、７５　ｍ９　　ばれいしょ殿粉（６％のりとして）
製剤例Ｂ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

２０ｍｇ　実施例９の物質 ６０ｍＬ；ｊ　心物質 ６０ｍｇ　糖衣材料 心物質はとうもろこし殿粉９部、乳糖６部及びルビスコ
ールＶＡ６４（ビニルピロリドンービ材料は蔗糖５部、
と５もろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタルク
１部から成る。製造された糖衣錠を耐胃液性の皮膜で被
覆する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 ％式％ （式中Ｘは６〜１０個の炭素原子を有する飽和脂環族炭
   化水素残基、インダニル基又は１，２，３．４−テトラ
   ヒドロナフタリン残基を意味し、これらの基中カルボニ
   ル基に結合するＣ原子はさらにアミン基を有してもよ（
   、あるいはＬ−ホモプロリル基又は飽和もしくは不飽和
   の２個までの異種原子を有する４〜６員の複素環系を意
   味し、この場合複素環はペンゾール核と縮合していても
   よ（、複素環が窒素原子を含有するときはこれは１個の
   オキソ基又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を有してもよく、
   ＲはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基又は基ＮＲ’　Ｒ２を意
   味し、このＲ１及びＲ２は同一でも異なってもよく、水
   素原子又はＣ，％Ｃ，−アルキル基を意味し、ただしＸ
   は（ａｌピロリジン−２−イル基又は５−オキソ−ピロ
   リジン−２−イル基でなく　、　（ｂ）　Ｒがアミノ基
   又はエチルアミノ基を意味する場合はシクロペンチル基
   でなく、そして（ｃｌ’　Ｒがアミン基を意味する場合
   は４−チアゾリジン基でないものとする）で表わされる
   ジペプチドのＮ−アシル誘導体、ならびに生理的に容認
   される酸によるその塩。 ２、　式Ｘ　−Ｃ０ＯＨの化合物、Ｌ−ロイシン及び式
   Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒの化合物（これらの式中Ｘ及
   びＲは後記の意味を有する）を、ペプチド化学において
   普通の手段によりこの順序で縮合させ、得らＪｔた化合
   物を所望により生理的に容認される酸によりその塩にす
   ることを特徴とする、次式 ％式％ （式中Ｘは６〜１０個の炭素原子を有する飽和脂環族炭
   化水素残基、インダニル基又は１，２．３．４−テトラ
   ヒドロナフタリン残基を意味し、これらの基中カルボニ
   ル基に結合するＣ原子はさらにアミノ基を有してもよく
   、あるいはＬ−ホモプロリル基又は飽和もしくは不飽和
   の２個までの異種原子を有する４〜６員の複素環系を意
   味し、この場合複素環はペンゾール核と縮合していても
   よく、複素環が窒素原子を含有するときはこれは１個の
   オキソ基又はＣ１〜Ｃ３−アルキルなってもよく、水素
   原子又はＣ０〜Ｃ５−アルキル基を意味し、ただしＸは
   （ａ）ピロリジン−２−イル基又は５−オキソ−ピロリ
   ジン−２−イル基でなく　、　（ｂｌ　Ｒがアミン基又
   はエチルアミン基を意味する場合はシクロペンチル基で
   なく、そして（ｃ）　Ｔ（がアミノ基を意味する場合は
   ４−チアゾリジン基でないものとする）で表わされるジ
   ペプチドのＮ−アシル誘導体、ならびに生理的に容認さ
   れる酸によるその塩の製法。 ６、　Ｘが塩基性アミン基を含有しないときは、次式 ％式％ のカルボン酸を次式 Ｌ−Ｌｅｕ　　Ｃ０−ＮＨＣＨ２ＣＯ−Ｒ１のジペプチ
   ドと反応させ、あるいはＸが塩基性アミン基を含有する
   ときは、アミン基が保護基により保護された式■の化合
   物を式■のジペプチドと縮合させ、次いで保護基を除去
   することを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の方
   法。 次式 ％式％ （式中Ｘは６〜１０個の炭素原子を有する飽和脂環族炭
   化水素残基、インダニル基又は１，２，３，４−テトラ
   ヒドロナフタリン残基を意味し、これらの基中カルボニ
   ル基に結合するＣ原子はさらにアミン基を有してもよく
   、あるいはＬ−ホモプロリル基又は飽和もしくは不飽和
   の２個までの異種原子を有する４〜６員の複素環系を意
   味し、この場合複素環はペンゾール核と縮合していても
   よく、複素環が窒素原子を含有するときはこれは１個の
   オキソ基又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を有してもよく、
   ＲはＣ８〜Ｃ５−アルコキシ基又は基ＮＴ（’Ｒ２を意
   味し、このＲ１及びＩ（２は同一でも異なってもよく、
   水素原子又はＣ４〜Ｃ５−アルキル基を意味し、ただし
   Ｘは（ａ、）ピロリジン−２−イル基又は５−オキソ−
   ピロリジン−２−イル基でなく　、（ｂ）　Ｒがアミノ
   基又はエチルアミン基を意味する場合はシクロペンチル
   基でなく、そして（ｃ）　Ｒがアミン基を意味する場合
   は４−チアゾリジン基でないものとする）で表わされる
   ジペプチドのＮ−アシル誘導体、ならびに生理的に容認
   される酸によるその塩を有効成分とするパーキンソン病
   、パーキンソン性症状及びうつ病の処置に使用する医薬
   。