JPS5929167B2 - 眼科用液剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は通常人間及び家畜の眼に使用するに適した眼科
用液剤に関する。

更に特定的には、本発明は、角膜に吸着される合成粘液
質液剤に関する。

本発明の眼科用液剤は涙或は涙成分が欠ている患者、一
般に１１ドライ・アイ” （ｄｒｙ ｅｙｅ ）と伝
われている症候群を治療するに有用な人工涙として、役
立ち得る。

又、本発明の眼科用液剤は外傷性の損傷或は手術後の眼
の潤滑剤及び保護剤としても、有用である。

硬質コンタクトレンズを使用するための、及び眼の種々
の興奮性の病気に使用される角膜湿潤液剤としても使用
され得る。

眼を治療する為の眼科用液剤は、ドライアイ症候群を治
療する為の液剤をはじめ良く知られている。

眼科用液剤に種々の高分子を使用して効果を増大させて
いることは知られている。

例えば、ランキン（Ｒａｎｋｉｎ ）の米国特許３７６
７７８８号はポリエチレンオキサイドを含み、任意にポ
リエチレングリコールを含み、更に任意に種々の殺菌剤
を含むドライアイ症候群を治療する為の眼科用液剤を開
示している。

ランキンの特許は、チメロザール（エチルメルキュリチ
オザリチル酸ナトリラム）及びエチレンジアミン４酢酸
２ナトリウム、３ナトリウム、或は４ナトリウムの様な
殺菌剤を使用することを開示している。

ランキンの米国特許３９０７９８５号は、ポリスチレン
ズルホン酸塩、及び任意にポリエチレングリコールを含
む、ドライアイ症候群を治療する為の眼科用液剤を開示
している。

眼科用液剤に高分子を使用する目的は、一般に従来眼科
用液剤の粘度を増加させるためである。

粘度が増加すると眼中の眼科用液剤の寿命が長引き、眼
科用液剤の効果が増加すると考えられてきた。

眼科用液剤の粘度を増加させることは、眼科用液剤を硬
質或はゲル−タイプのコンタクトレンズと併用した場合
に保護効果を提供するために或は外傷性の損傷或は手術
のいたみを軽減するために必要であると考えられてきた
。

本発明に従えば、角膜表面に密着或は結合し、かつこの
結果として角膜表面に非常に長い間保持される低粘度の
眼科用液剤を提供できることが発見された。

従って、本発明の一つの目的は人間及び家畜両者の眼に
通常の使用に適した眼科用液剤を提供することである。

本発明の更なる目的は人工涙或はムチンとして使用する
ことのできる眼科用液剤を提供することである。

本発明の更なる目的は１１ドライアイ１１として知られ
る種々の状態を治療する為の人工涙として役立つ眼科用
液剤を提供することである。

本発明の更なる目的は角結膜炎を治療するための人工涙
として役立つ眼科用液剤を提供することである。

本発明の更なる目的は、角膜表面に密着して眼に保持さ
れる粘性がないか或は低粘性の眼科用液剤として役立つ
眼科用液剤を提供することである。

本発明の更なる目的は、硬質コンタクトレンズをはめた
時に伴なう軽い刺激を和らげるに役立つ眼科用液剤を提
供することである。

本発明のこれらの及び他の目的は、以下の詳細な説明及
び添加する特許請求の範囲から更に明らかになる。

一般に、本発明は特定の多糖類及びベンザールコニウム
クロライドの水性液剤である眼科用液剤に関する。

望ましくは眼科用液剤は液剤を等張にするに十分な塩や
ある１価カチオンも含むが一方吸着現象及びその結果と
しての涙膜の安定性に悪影響を及ぼす２価カチオンの塩
は含まない。

眼科用液剤の残余は水である。

本発明の眼科用液剤は涙の代替剤として使用するに特に
適している。

多糖類は、約０．００１％乃至５％、望ましくは約０．
１％乃至約２％の度合で眼科用液剤に存在する。

ベンザールコニウムクロライドは重量で約０．００１％
乃至０．１％、望ましくは重量で０．００４％乃至０．
０２％の度合で眼科用液剤に存在する。

本発明の眼科用液剤に使用される特定の多糖類はデキス
トラン及びアラビノガラクタンより選択される。

デキストランはショ糖溶液からバクテリアにより合成さ
れる分枝状グルコース多糖類である。

デキストランは主としてロイコノストック（Ｌｅｕｃｏ
ｎｏｓｔｏｃ ）、ストレプトコカス（５ｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ ） 、及びアセトノくフタ−（Ａｃｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ ）属に属するバクテリアにより製造さ
れる。

デキストランはグリコーゲン及びアミロペクチンと類似
しているが、デキストランの主鎖はグルコース単位の１
・６結合であるのにグリコーゲン及びアミロペクチンの
主鎖は１・４結合或は１・３結合であることにおいてデ
キストランはグリコーゲン及びアミロペクチンと異なる
。

デキストランは種々の分子量範囲で市販されている。

本発明の眼科用液剤に使用されるデキストランは分子量
約１００００乃至約１００００００であり望ましくは約
２００００乃至約２０００００である。

本発明に使用されるアラビノガラクタンはからまつの木
から抽出される木材ショ糖であり、からまつゴムとして
知られてもいる。

アラビノガラクタンは、アラビノース及びガラクトース
の約１：３乃至約１：１０の比率での複雑且つ高度に分
枝しているポリマーである。

本発明の眼科用液剤に使用されるアラビノガラクタンは
分子量１ｏｏｏ。

乃至約２５００００であり、商品名１１ストラクタン”
（５ｔｒａｃｔａｎ ）で市販されテイル。

ベンザールコニウムクロライドは、一般式％式％ が８乃至１８の炭素原子を含むアルキル基の混合物であ
るモノアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライ
ド化合物を規定するに使用される一般基である。

米国薬局法のベンザールコニウムクロライドは特定の混
合比のアルキル基を含む。

ここで用いるように、術語ベンザールコニウムクロライ
ドは１個或は２個のＣ８−Ｃ１８である長鎖アルキル基
を含むいかなるベンジル第４級アンモニラム化合物を含
むものとする。

殺菌剤としてベンザールコニウムクロライドを種々の眼
科用液剤に混和することは知られている。

然しながら、ベンザールコニウムクロライドは、多糖類
と結合及び／或は錯化してポリサッカライドを角膜表面
に吸着させかつ角膜の前にある涙膜を安定化させている
本発明の眼科用液剤の重要な成分であることを発見した
。

それ故に、本発明の眼科用液剤に特定の多糖類をベンザ
ールコニウムクロライドと併用することにより角膜へ吸
着させることができる。

ベンザールコニウムクロライドの存在は多糖類を角膜表
面に密着させかつ密着状態で保持させて、ついで多糖類
はベンザールコニウムクロライドの角膜の前にある涙膜
に対する不安定化の傾向を減少させる。

角膜表面が疎水性であることは知られている。

天然の涙は、角膜表面に吸着されて角膜を親水性にさせ
それによりティアフィルムの水性成分と相容するムチン
を含む。

本発明に使用される特定の多糖類はそれ自身角膜に吸着
されるようにはなり得す、それ故角膜をある期間親水性
にさせることはできない。

ベンザールコニウムクロライドが角膜に吸着することは
知られている。

然しなから、以下記述するようにベンザールコニウムク
ロライドの高い表面活性の故にベンザールコニウムクロ
ライドは涙膜の安定性に対して悪影響をおよぼし、角膜
の前にある涙膜を不安定にさせる。

本発明に使用される特定の多糖類を液剤中でベンザール
コニウムクロライドと併用して、高分子を角膜表面に吸
着させると同時に角膜表面を親水性にさせて液剤及び天
然涙膜の水性相を相容させるに必要な電荷分配を有する
高分子特性の複合体或は集合物を静電的引力により形成
させると信じられる。

高分子は、眼の中に長期間保持させる原因である物理吸
着により、角膜界面に吸着していると考えられている。

高分子は多くの点で吸着することができるので十分な数
の吸着点を有しないより低分子よりも脱着されにくい。

この高分子複合物が一旦疎水性の眼の表面に吸着すると
、眼の表面は自然に親水性になり涙膜の水性相により湿
潤する。

１１眼科学研究” （ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐ
ｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ）、Ｍａｒｃｈ、１９７５、
にレンゾ等により報告されているように、眼の中の液剤
の残存時間を試験するために種々の技術が使用されてき
た。

正常のまばたきを止めると、角膜の前にある涙膜は分解
して不規則なドライスポットがあられれる。

涙膜分解時間（ＢＵＴ’）とされる最後の完全なまばた
きと最初のドライスポットがあられれる時間が、ドライ
アイ症候群では異常に速いことが明らかにされており、
涙膜の安定性が減少していることを反映している。

試験されたこれらの患者の正常の涙膜ＢＵＴは１５−２
０秒であると報告されており、ついで人工涙を眼に点滴
した場合ＢＵＴは長くなりこの長くなったＢＵＴは涙膜
の安定性が強化されたことを証明している。

更に、長くなったＢＵＴのこの効果が長時間にわたり観
察される場合、眼科用液剤が角膜に良好に吸着している
ことを明示している。

最初は涙膜ＢＵＴが改善されるが、この改善が時間が経
過すると急速に減少する場合、眼科用液剤が角膜に十分
には吸着されてないことを明示している。

本発明の多糖類は重量で約０．００１％乃至約５％で眼
科用液剤に存在する。

この程度の使用で、眼科用液剤の粘度は一般に２５℃で
約１ ｃｐｓ乃至約２５ ｃｐｓである。

眼科用液剤の粘度はウェルズ−ブルックフィールド（Ｗ
ｅｌｌｓ −Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ）マイクロ粘度計
（円すい及び平板）型ＬＶＴで測定した。

本発明の眼科用液剤はゲルに類似するいかなる性質をも
示さずかつ従来人工涙として使用するために改良されて
きた他の高分子を含む眼科用液剤に比べて粘度は低い。

然しなから、水に可溶な粘度形成剤を含むことにより粘
度を明示する範囲内に調整することができる。

適当な粘度形成剤は、グアー（ｇｕｒｒ ）ゴム及びト
ラガカントゴムの様な天然ゴム；ゼラチン；でんぷんの
誘導体：重合したグリコール類；水酸化エチルセルロー
ス、水酸化フロビルセルロース、メチルセルロース、水
酸化プロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチル
セルロースの様な繊維素高分子を含む。

粘度形成剤を使用した場合は、本発明の眼科用液剤に重
量で約０．００１％乃至約１．０％存在する。

正確な割合は使用する高分子の分子量に依存する。

粘度形成剤を使用した場合、眼科用液剤の粘度は約１
ｃｐｓ乃至約２５ ｃｐｓ間であり、望ましくは約３
ｃｐｓ乃至約１５０ｐｓである。

大概の場合、眼科用液剤に存在するベンザールコニウム
クロライドは必要とする殺菌効果を維持する効果を提供
する。

然しながら、必要であるならば、更に殺菌剤を配合し得
る。

例えば、ベンザールコニウムクロライドの保存効果を強
化するキレート剤を配合することは一般に望ましい。

適切なキレート剤はジー、トリー或はテトラソデイウム
エチレンジアミンテトラアセテートである。

眼科用液剤に任意に混入できる他の殺菌剤はチメロザー
ル、フェニル水銀硝酸塩、クロロブタノール、及びソル
ビン酸である。

眼科用に使用する多くの場合、眼科用液剤は等張圧であ
ることが望ましい。

一般的には、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩
化カルシウム、塩化マグネシウム、及び種々の硝酸塩、
クエン酸塩、酢酸塩等の適切な塩を添加することにより
、眼科用液剤を等張圧にする。

従来、特定の塩を選択することが重要であるとは考えら
れず、かつ特に、１価或は２価の塩を選択することが重
要であるとは考えられなかった。

通常の実施に反して、本発明の眼科用液剤を等張圧にす
るために使用する特定の塩は重要であり、かつ涙膜の安
定性により明らかにされるように、角膜への必要とする
吸着を提供するためには、液剤は２価カチオンを実質的
に含んでいてはならないということがわかった。

涙膜の分解時間を研究することにより、例えば塩化カル
シウム、塩化マグネシウムである２価カチオンを含む液
剤は涙膜の安定性が良くなくかつ角膜への液剤の保持が
不足していることが解る。

然しながら、２価カチオンを含まない同等の液剤は涙膜
の安定性が強化されておりかつ決定的な効果が長時間に
わたり保持された。

従って、等張圧 １の状態を確立するに使用する塩は１
価、即ち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、或はこれら
の混合★物である。

一般的に、氷点降下或は浸透圧が０．５％乃至１．５％
塩化ナトリウムにより供される値に等しくなるに十分な
量の一価塩を添加する。

本発明の眼科用液剤の涙の代替品としての有用さに加え
て、本発明の眼科用液剤は眼科用薬剤の担体、例えば、
トロパ酸、アトロピンのような散瞳薬；ピロカルピン及
びカルバコールのような縮瞳薬；シクロペントレートの
ような毛様筋麻痺剤；デキサメサゾン及びプレドニソロ
ンのような抗炎症剤；サルファ剤及び抗生物質のような
抗感染剤；及びフェニルエフリン及びナファゾリンのよ
うな血管収縮神経剤の眼科用薬物の担体として有用であ
る。

薬物は製薬的に許容される塩或はエステルの型で存在し
得る。

必要であるなら、本発明の眼科用液剤は眼科用液剤に使
用することが知られている酸或は塩基の一個或はそれ以
上によりｐＨを調整することができる。

本発明の眼科用液剤は、眼科用液剤に通常使用する緩衝
液を使用して酸、塩基或は中性状態で保持され得る。

ｐＨを約３．０乃至約８．５にする適切な酸、塩基、及
び緩衝系は良く知られており更なる記述を要しない。

典型的にはここに記述する眼科用液剤のｐＨは約５．０
及び約８．０の範囲であり、望ましくは約６．０及び約
７．５の範囲である。

実施例 １ 一 本発明に従う多糖類を有し、表−■に記載のフオーミュ
レーションの７種の眼科用液剤を製造した。

フオーミュレーション１及び２はベンザールコニウムク
ロライドを有しない。

他の眼科用液剤は既知のフオーミュレーションに従い製
造し、本発明の多糖類以外の高分子を含む。

これらのフオーミュレーションを表−■に記載する。

１ 分子量２０００００ ２ 分子量７００００ ３ スタインホール社（５ｔｅｉｎ Ｈａｌｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ ）から商品名ストツラクタン（ＳＴＲＡＣＴ
ＡＮ）で市販。

１ カーバイド・カーボンケミカル社（Ｃａｒｂｉｄｅ
ａｎｄ ＣａｂｏｎＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ ）のカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ ）０００ ２ ユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉ
ｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ ）のポリオツクス（Ｐｏ１ｙｏ
ｘ ） ＷＳ Ｒ３０１角膜表面への液剤内高分子の吸
着を測定する方法が開発されている。

眼科用液剤及びムチンの吸着性をこの方法により測定す
ることができる。

この方法は、うさぎの角膜マウントの調製及び一滴のサ
リン（ｓａｌｉｎｅ）の角膜マウント表面への接触角様
々の条件での測定を含む。

この方法はＡｒｃｈ 。Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ 、、ｖ
ｏｌ、９３、ｐ、 １３４、Ｆｅｂ。

１９７５にレンゾ等（Ｌｅｍｐ、 ｅｔ ａｌ 、 ）
により報告されている。

この方法に於ては、うさぎから摘出した新鮮な眼が使用
される。

摘出後３０分内に、中央に１１籠の穴を有する逆スクリ
ュー型のびんのカップに眼を置いて、角膜をこの穴から
はみ出させる。

カップが満たされるまで、液状パラフィンを眼の後側か
ら注ぐ。

パラフィンを冷却させて硬化させた後、完全な固状のパ
ラフィン処理してかためた眼球をねじを回して抜いてス
クリューカップから移動することができる。

調製された角膜−パラフィンブロックは、取り囲む結膜
かも角膜を単離させ結膜がも生ずるムチン成分に汚染さ
れることなく、角膜表面に実施される測定を可能ならし
める安定な眼球用固定台を提供する。

この固定した角膜を使用して、４通りの接触角で測定を
実施して、眼科用液剤の高分子が角膜上に吸着したかど
うか、ついで吸着した場合、吸着高分子がどの程度保持
されるかを評定した。

ムチンを含まない清浄な角膜表面へ一滴のサリン（蒸留
水に０．９パーセントの塩化ナトリウムを含む）を滴下
し、その接触角を測定することにより、まず標準接触角
を測定した。

この測定値を全部のフオーミュレーションの眼科用液剤
ニツイテ表−■のカラムＣ１に表示する。

各々のフオーミュレーションの眼科用液剤−滴をムチン
を含まない清浄な角膜表面に置いた。

眼科用液剤のこの一滴の接触角を測定して表−■のみラ
ムＣ２に表示する。

ついで角膜を逆にして、一定の攪拌下１５分間既定の眼
科用液剤中につるす。

１５分間吸着させた後、角膜を移動させて、ザリン中に
浸し過剰の液剤を除去しついで層状でその周囲に流体が
流れているほこりのない環境内で乾燥させる。

乾燥（約３０分）につづいて、高分子液剤にさらした角
膜表面への一滴のサリンの接触角を測定した。

この角度を表−■のカラムＣ３に表示する。

高分子液剤にさらした角膜表面への標準のサリンの接触
角を測定した後、ついでこの角膜のマウントをビューレ
ット管の開口部下２朋に置いて、５０ＣＣ／６０秒の一
定流速で６０秒間標準のサリンで洗浄した。

ついでこの角膜表面への一滴の標準のサリンの接触角を
測定した。

この値を表−■のカラムＣ４に表示した。

接触角Ｃ１はコントロールである。

それは、眼科用液剤と接触する前の清浄な角膜表面への
標準のサリンの接触角を表わす。

この角度は使用した特定のうさぎの角膜によって４−５
°変化する。

さらしている間に高分子が角膜表面に吸着されると、カ
ラムＣ３及びＣ４の測定値がコントロール接触角よりも
小さい値になる。

カラムＣ２は一滴の高分子液剤により形成される角膜表
面への接触角を表わす。

この測定値が低いことは眼科用液剤がすばやく拡散する
性質を有することを明示している。

眼科用液剤が大きい接触角（４５°或はより大きい）を
形成する場合、まぶたが機械的に眼科用液剤を拡散させ
る時拡散抵抗があり或は軽い不快感があり得る。

更に重要なことは、角膜表面に乾燥して部分又は点があ
ると眼科用液剤はこの乾燥部分あるいは乾燥している点
に急速に展開しなければならぬ或は眼科用液剤が乾燥し
ている眼の涙の代替物として適さなければならないとい
う事実である。

カラムＣ３を参照することにより、眼科用液剤が角膜表
面に吸着する高分子を有するかどうかを明らかにしてい
る。

Ｃ３の値が低くなればなるはど高分子はよりたくさん吸
着されている。

カラムＣ４に表示される接触角は最も重要な測定値であ
る。

この値はすすぎ落ちに対する抵抗性或は角膜表面への高
分子の吸着の強さの表示である。

前述したように、カラムＣ３に示される測定の後、角膜
をサリンで洗浄して吸着されない高分子を除去する。

高分子が角膜表面から完全に洗浄された場合、一滴のサ
リンの接触角はカラムＣ３に表示した角度とは違いカラ
ムＣ１に表示した値になる。

カラムＣ４の値がカラムＣ１の値よりより大きい場合、
高分子は角膜を破損させている。

物理的に強く吸着したこれらの高分子は保持されて、カ
ラムＣ４に表示される接触角はカラムＣ３に表示される
接触角に等しくなる。

≠前の表の実験から明らかにする
ことができるように、本発明に従い製造されるフオーミ
ュレーション（フオーミュレーションＮｏｓ、 ３−７
）は、カラムＣ３に表示されるようにサリンの接触角
は小さく、かつカラムＣ４に表示される接触角として測
定されるように高分子の保持は良好である。

本発明による値は既知の眼科用液剤により得られる値と
同等であるか或はより良好である。

更に、本発明の眼科用液剤はカラムＣ２に表示されるよ
うに固有接触角が小さく、本発明の眼科用液剤は角膜表
面上を容易に拡散することは明らかである。

実施例 ２ 以下の組成である人工の涙膜液剤を製造した。

各々のフオーミュレーションを人間で試験して涙膜の分
解時間及びフォーミュレーションの眼への滴下により生
ずる効果の持続期間を測定した。

これらの試験結果を以下に記す。

フオーミュレ ーション 患者数 涙膜の安定性 持
続期間１３ ４ 消極的安定化効果 ３５
−４０分１４ ８ 積極的安定化効果 ９
０−１００分１５ ８ 積極的安定化効果
９０−１００分２価の塩を含むフオーミュレーション
１３の涙膜消極的安定化効果は、人工の涙液剤が存在す
ると存在しない時よりも涙膜の分解時間が短いというこ
とである。

２価の塩を含まないフオーミュレーション１４及び１５
の正のティアフィルムの安定化効果は、涙膜の分解時間
が延長されていることである。

更に、フオーミュレーション１３の効果カ単に３５−４
０分であったにもかかわらず、フオーミュレーション１
４及び１５は改良された涙膜の安定性が９０−１００分
におよぶことを示している。

つまり２価カチオンを含まないフオーミュレーションは
涙膜の安定化に有効であると同時に吸着により角膜に有
効に保持されることが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ デキストラン及びアラビノガラクタンから成る群か
   ら選択される多糖類、ベンザールコニウムクロライド、
   及び水から成る水溶液であることを特徴とする人工涙と
   して有用な眼科用液剤。 ２ 多糖類がデキストランである特許請求の範囲第１項
   に記載される眼科用液剤。 ３ デキストランの分子量が約１００００乃至約１００
   ００００の範囲である特許請求の範囲第２項に記載され
   る眼科用液剤。 ４ 多糖類がアラビノガラクタンである特許請求の範囲
   第１項記載の眼科用液剤。 ５ アラビノガラクタンの分子量が約１００ｏＯ乃至約
   ２５００００である特許請求の範囲第４項記載の眼科用
   液剤。 ６ 多糖類が約０．００１乃至５重量パーセント存在す
   る特許請求の範囲第１項記載の眼科用液剤。 ７ ベンザールコニウムクロライトカ約０．００１乃至
   約０．１重量パーセント存在する特許請求の範囲第７項
   記載の眼科用液剤。 ８ 等張液剤を提供するに十分な度合に１個或はそれ以
   上の１価カチオン塩を含有する特許請求の範囲第１項記
   載の眼科用液剤。 ９ 粘度形成剤を含有する特許請求の範囲第１項記載の
   眼科用液剤。 １０ 粘度形成剤が、天然ゴム、ゼラチン、デンプン
   誘導体、高分子グリコール、及び繊維素高分子から成る
   群から選択される特許請求の範囲第９項記載の眼科用液
   剤。