JPS5932444B2

JPS5932444B2 - アルント−アイステルト合成の改良方法

Info

Publication number: JPS5932444B2
Application number: JP8756480A
Authority: JP
Inventors: 孝之塩入; 豊彦青山
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1980-06-27
Filing date: 1980-06-27
Publication date: 1984-08-09
Also published as: JPS5714556A

Description

【発明の詳細な説明】ＲＣ０Ｃｌ＋２ＣＨ２Ｎ２−−−−−− Ａｇ＋ＲＣＯＣＨＮ２＋Ｙ■Ｘ）Ｈ−ラＡｇ＋ＲＣ０ＣＨＮ２＋Ｒ′ＮＨ２−−−一（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ″は有機基を示す）しかし、こ
の反応に使用するジアゾメタンは沸点が低く、常温では
黄色の有毒ガスで、爆発性があり、その反応に危険性が
ともなうため工業的規模では行われていない。

一方、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）１３、７６３（１９４８）には、ジアゾエタン
、ジアゾプロパンなどの高級ジアゾ炭化水素を用いてア
ルントーアイステルト合成について開示され本発明はカ
ルボン酸塩化物から炭素原子の１個多い酸、もしくは酸
エステルを生成するアルントーアイステルト（Ａｒｎ
ｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ）合成の改良法に関する。

アルントーアイステルト合成は、カルボン酸塩化物にジ
アゾメタンを反応させて得られるジアゾケトンを、アル
コールまたはアミンとともに銀塩などの金属塩触媒下で
転位して炭素原子数１個多い酸エステル、酸アミドもし
くは酸などを生成させる反応のことであり、たとえばつ
ぎのような式で示される。

ＣＣＯＣＨＮ２＋ＣＨ３Ｃｌ＋Ｎ２（１）Ｈ２ＣＯＯ
Ｒ′＋Ｎ２（２）ＣＨ２ＣＯＮＨビ＋Ｎ２（２）’ ているが、炭素鎖延長の他にメチル基、エチル基などの
側鎖が導入されて、炭素主鎖のみ延長したい場合には行
なうことができない。

本発明は、これらのアルントーアイステルト合成におけ
る問題点を解決することが目的であり、カルボン酸塩化
物より側鎖をつくることなく炭素鎖１個を延長し、酸エ
ステル、酸などを生成し、かつ安全な反応である改良さ
れたアルントーアイステルト合成法を提供することにあ
る。

本発明のアルントーアイステルト合成の改良方法は、カ
ルボン酸塩化物にトリアルキルシリルジアゾメタンを反
応（以下第１反応という）させて得られる中間生成物と
アルコールとを反応（以下第２反応という）させること
を特徴とする。

本発明における第１反応すなわち、カルボン酸塩化物と
トリアルキルシリルジアゾメタンとの反応は、無水条件
下が好ましく、反応温度は５０〜３０℃好ましくは２０
〜−１０℃であり、通常溶媒中で行われ、反応時間は特
に限定するものでないが通常０．５〜６０時間で行われ
る。第１反応におけるカルボン酸塩化物に対するトリア
ルキルシリルジアゾメタンの使用量は、２モル以上の場
合にはその量が多い程反応が速く、それ故反応時間は短
時間でよい、２モル未満の場合には通常トリエチルアミ
ンなどの第三級アミンの添加により反応が進行する。ア
ミンの使用量は通常カルボン酸塩化物に対して１〜２当
量である。本発明のトリアルキルシリルジアゾメタンは
一般式Ｒ２ＳｉＣＨＮ２〔ここでＲＯは炭素原子数１〜
４個の直鎖状もしくは分岐状アルキル基で、それぞれ同
種もしくは異種の基を表す〕で示されるものでたとえば
、トリメチルシリルジアゾメタン、トリエチルシリルジ
アゾメタン、トリプロピルシリルジアゾメタン、ジメチ
ルエチルシリルジアゾメタン、ジメチルｔ−ブチルシリ
ルジアゾメタンなどをあげることができるが、特にトリ
メチルシリルジアゾメタンが好ましい。

本発明のカルボン酸塩化物とは、モノカルボン酸、ジカ
ルボン酸、トリカルボン酸などの塩化物をいう。

たとえば、一般式ＲＣＯＣｌで示されるモノカルボン酸
塩化物は、そのＲとしてアルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、チエニル、ピロリジニル、などを
あげることができる。本発明の第１反応の溶媒としては
、ベンゼントルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、などのエー
テル、アセタール類、アセトニトリルなどのニトリル類
あるいはこれらから選ばれた混合溶媒などがあげられる
。特にテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１）
混合溶媒などが好ましい。第１反応終了後は、溶媒を減
圧などの方法で留去し、残留物として中間生成物が得ら
れる。モノカルボン酸塩化物を例として説明するとこの
中間生成物はつぎの反応によつて得られるトリアルキル
シリルジアゾケトンと推定される。本発明の第２反応は
、第１反応の中間生成物とアルコールとを反応させてカ
ルボン酸塩化物の炭素鎖が１個延長されたカルボン酸エ
ステルが生成し、また、該エステルから常法によりカル
ボン酸などを得ることができる。

第２反応のアルコールとしては、特に限定するものでは
なく、所望のエステルに応じたアルコールを用いればよ
いが、得られるエステルからさらにカルボン酸を得たい
場合はベンジルアルコールを用いるのが適当である。第
２反応の反応温度は、５０〜２５０℃であり、ベンジル
アルコールを使用する場合、１７０〜１９０℃が適当で
ある。反応は通常、常圧下で行うが、使用するアルコー
ルによつて必要に応じ圧力下で行う。第２反応において
、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、２・４・６−
トリメチルピリジン（γ−コリシン）、キノリン、イソ
キノリン、Ｎ−ノルマルヘキシルピペリジン、トリエタ
ノールアミン、メチルジエタノールアミンなどのアミン
を使用することにより収率はよくなる。特に２・４・６
−トリメチルピリジン、キノリンなどの使用が好ましい
。これらのアミンの使用量はカルボン酸塩化物に対して
１〜１０当量である。本発明のアルントーアイステルト
合成の改良法の特徴は、トリアルキルシリルジアゾメタ
ンを用いることによつて、ジアゾメタンのような爆発、
有毒ガス事故の危険性はなくなり、安全な合成反応とな
り工業的に実用性のある反応となつたことである。また
、従来この合成反応において高級ジアゾ炭化水素を用い
て（４）式のごとくα位に置換基（ＲＳ）を導入する反
応があつたが、単に炭素主鎖のみを延長したい場合は欠
点となつていた。本発明のトリアルキルシリルジアゾメ
タン〔ＲＳがＲ２Ｓｌ−である〕を使用することにより
（５）式のごとく炭素鎖のみを延長できる。本発明によ
つて得られる化合物を原料として有用な医薬品を製造す
ることができる。

以下にその一例を示す。式で示される４−ｎ−ブチルオキシフエニル酢酸ベンジル
エステルから誘導される式で示されるフッエクサマッグ
は抗炎症剤として有用である。

式で示されるチオフエン一２−酢酸ベンジルエステルから
誘導される式で示されるセフアロチンは抗生物質として
有用である。

式で示される（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ピロリジン酢酸ベンジルエステルから誘導される式で
示されるクレマスチンは抗ヒスタミン剤として有用であ
る。

以下、実施例にて本発明を説明する。

実施例におけるトリメチルシリルジアゾメタンはヘキサ
メチルジシロキサンを含んでいるため、核磁気共鳴スペ
クトル（ＮＭＲ）の積分値より組成を求めて、その量を
算出した。カラムクロマトグラフイ一に使用したシリカ
ゲルはマリンクロツト社製ＳｉｌｌｃＡＲＣＣ−７Ｓｐ
ｅｃｊａｌを用いた。

分取薄層クロマトグラフイ一はタルク社製Ｓｉｌｉｃａ
Ｇｅｌ６ＯＦ２５４Ｐｌａｔｅを使用した。また、実施
例中の淡黄色油状物の（％※）は、カルボン酸塩化物に
対する収率を示す。実施例１３０ｍ１の三つロフラスコに、無水条件下でトリメチル
シリルジアゾメタン３ミリモル、トリエチルアミン３０
３ｍク（３ミリモル）を含むテトラヒドロフラン−アセ
トニトリル（１：１容積比）溶液１０ｍ１を仕込み、０
℃にて塩化ベンゾイル３３７即（２．４ミリモル）を加
え、２４時間かくはんして第１反応を行なつた。

反応後溶媒を減圧留去し、中間生成物を得た。この中間
生成物にベンジルアルコール２ｍ１１２・４・６−トリ
メチルピリジン２ｍ１を加えて１８０〜１８５゜Ｃにて
７分間かくはんし第２反応を行なつた。

その後反？液を室温に冷却しベンゼンを加え１０％クエ
ン酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒および未反応のベンジルアルコールを
減圧留去し、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一（溶出液；ベンゼンリヘキサンリジエチル
エーテル一１０：１０：１）で精製し淡黄色油状物３３
５７ｒ１９（６２．８％※）を得た。得られた淡黄色油
状物の赤外スペクトル（フイルム、以下Ｒと略記する）
は１７３８？−１（Ｃ−０）に吸収を示し、核磁気共鳴
スペクトル（以下ＮＭＲと略記する。

ＣＤＣｌ３使用）のシグナルδ（Ｐｐｍ）は３．６４（
２Ｈ．ｓ．ＣＨ２Ｃ０）、５．１２（２Ｈ．．ｓ，．０
ＣＨ２）６．８０〜７．２８（１０Ｈ．ｍ、芳香族水素
）であつた。以上の結果、得られた淡黄色油状物は、次
式で示されるフエニル酢酸ベンジルエステルであること
を確認した。

実施例２実施例１にて、塩化ベンゾイルを４−クロロ塩化ベンゾ
イル４２０ワ（２．４ミリモル）に、クラマトグラフイ
一を分取薄層クロマトグラフイ一（展開液；ベンゼンリ
ヘキサンリジエチルエーテル一１０：１０：１）にかえ
るほかは同様に行つた。

淡黄色油状物４１３即（６６．０％※）を得た。得られ
た淡黄色油状物のＲは１７３５ＣｆＬ−１（Ｃ−０）に
吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は３６０（２Ｈ．
ｓ．ＣＨ２Ｃ０）、５．１２（２Ｈ、Ｓ．ＯＣＨ２）、
７．２０（４Ｈ．ｓ、芳香族水素）、７．２８（５Ｈ．
ｓ、芳香族水素）であつた。以上の結果、得られた淡黄
色油状物は次式で示される４−クロロフエニル酢酸ベン
ジルエステルであることを確認した。実施例３実施例１において、塩化ベンゾイルを塩化ナフトール４
５８η（２．４ミリモル）に２４時間を３０時間に、ま
た、クロマトグラフイ一の溶出液を（ベンゼンリヘキサ
ンリジエチルエーテル１０：２０：１）にかえるほかは
同様に行つた。

淡黄色油状物５１６ワ（７７．８％※）を得た。得られ
た淡黄色油状物のＩＲは、１７３０ＣＴｒＬ−１（Ｃ−
０）に吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、４．１
２（２Ｈ．．ｓ．ＣＨ２Ｃ０）、５．１３（２Ｈ− ｑ
− ０ＣＨ０Ｙ７．１６〜８、１７（１２Ｈ−ｍ、芳香
族水素）であつた。以上の結果、得られた淡黄色油状物
は、次式に示される１−ナフチル酢酸ベンジルエステル
であることを確認した。

実施例４実施例１において、トリメチルシリルジアゾメタンの量
を３，６ミリモルに、塩化ベンゾイルを４一メトキシ塩
化ベンゾイル４１０即（２．４ミリモル）に２４時間を
４８時間に、シリカゲルカラムクロマトグラフイ一の溶
出液を（ベンゼンリヘキサンリクロロホルム一１：１：
１）にかえるほかは実施例１と同様に行つて、淡黄色油
状物３７０即（６０．２％※）を得た。

得られた淡黄色油状物のＩＲは１７２５ＣＴＩＬ−１（
Ｃ−０）に吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、３
．６０（２Ｈ．．ｓ．．ＣＨ２Ｃ０）、３．７６（３Ｈ
１ｓ、０ＣＨ３）、５．１２（２Ｈ，．ｓ．０ＣＨ２）
、６．８０〜７．２８（９Ｈ．ｍ、芳香族水素）であつ
た。

以上の結果、得られた淡黄色油状物は、次式に示される
４−メトキシフエニル酢酸ベンジルエステルであること
を確認した。

実施例５実施例４の４−メトキシ塩化ベンゾイルをチオフエン一
２−カルボニルクロライド３５２ワ（２．４ミリモル）
に、クロマトグラフイ一を分取薄層クロマトグラフイ一
（展開液；ベンゼンリヘキサンリクロロホルム一１：１
：１）にかえるほかは実施例４と同様に行つた。

淡黄色油状物３５９Ｔ１９（６４．４％※）を得た。得
られた淡黄色油状物のＩＲは１７３５（：Ｔｆｌ−１（
Ｃ−０）に吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、３
．８８（２Ｈ．ｓ．ＣＨ２Ｃ０）、５．１６（２Ｈ．ｓ
．０ＣＨ２）、６．８８〜７．２８（３Ｈ、９ｍ、［，
Ｊし、７．３２（５Ｈ．Ｓ、芳香族水素）であつた。

以上の結果、得られた淡黄色油状物は、次式で示される
チオフエン一２一酢酸ベンジルエステルであることを確
認した。

実施例６実施例４の４−メトキシ塩化ベンゾイルを４ｎ−ブトキ
シ塩化ベンゾイル５１０ｍク（２．４ミリモル）に、ト
リメチルシリルジアゾメタンの量を４．８ミリモルにか
えるほかは実施例４と同様に行つた。

淡黄色油状物５４３ワ（７５．８％）を得た。得られた
淡黄色油状物のＩＲは１７３５ｃＴｎ−１（Ｃ−０）に
吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、０．９６（３
Ｈ．．ｔ．ＣＨ２Ｃ旦．）、１．１６〜１．８８（４Ｈ
．ｍ．ＣＨ２ＣＨ２）３．６０（２Ｈ．ｓ、ＣＨ２ＣＯ
）、３．９２（２Ｈ．ｔ．ＣＨ２ＣＨ２０）、５．１０
（２Ｈ．ｓ．０ＣＨ２Ｐｈ）、６．８０−７．２８（９
Ｈ．ｍ、芳香族水素）であつた。以上の結果、得られた
淡黄色油状物は、次式で示される４−ｎ−ブトキシフエ
ニル酢酸ベンジルエステルであることを確認した。

実施例７実施例１において一トリエチルアミンを使用せず、ト
リメチルシリルジアゾタンの量を５６３ミリピオニル４
０５ワ（２，４ミリモル）にかえ、第１反応のかくはん
時間を４時間とし、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
一の溶出液を（ベンゼンリヘキサンリジエチルエーテル
一２０：２０：１）にかえるほかは実施例１と同様に行
つた。

淡黄色油状物４４２ワ（７２．４％）を得た。得られた
淡黄色油状物のＩＲは１７３０Ｃ７ｎ（Ｃ−０）に吸収
を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、１．９２（２Ｈ．
．ｇ，．ＣＨ２Ｃ］１２ＣＨ２）、２．３６（２Ｈ．ｔ
．Ｃ１１１２Ｃ０）、２，６４（２Ｈ．ｔ、Ｃｌｌ２Ｐ
ｈ）、５．１２（２Ｈ．ｓ、０ＣＨ２）、７．０４−７
．３６（１０Ｈ，．ｍ１芳香族水素）であつた。

以上の結果、得られた淡黄色油状物は次式に示される４
−フエニル酪酸ベンジルエステルであることを確認した
。

実施例８実施例７において、３−フエニル塩化プロピオニルをシ
クロヘキサンカルボン酸クロライド３５２Ｔｎｆｉ！（
２．４ミリモル）に、第１反応のかくはん時間を６時間
に、クロマトグラフイ一を分取薄層クロマトグラフイ一
（展開液；ベンゼンリヘキサンリジエチルエーテル＝２
０：２０：１）にかえるほかは実施例７と同様に行つた
。

淡黄色油状物３２６即（５８．５％※）を得た。得られ
た淡黄色油状物のＲは、１７３５ｃＴｎ−１（Ｃ−０）
に吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ）値は、０．７２−
２．０４（１１Ｈ，．ｍ，．べ〉）、２．２４（２
Ｈ．．ｄ，．ＣＨ２Ｃ０）、５．１２（２Ｈ１ｓ．０Ｃ
Ｈ２）、７．３４（５Ｈ．ｓ、芳香族水素）であつた。

以上の結果、得られた淡黄色油状物は次式に示されるシ
クロヘキシル酢酸ベンジルエステルであることを確認し
た。

実施例９３０ｍ１の三つロフラスコに、無水条件下でベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−プロワン５９８即（２．４ミリモ
ル）を含む塩化メチレン溶液４ｍ１を仕込み、ジメチル
ホルムアミドを１滴加え、ついでＯ℃で塩化オキザリル
０．３ｍ１（３．６ミリモル）を加え１５分間かくはん
後、温度を室温にもどし１時間攪拌して反応させた後、
反応液を減圧乾固してベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリンの酸塩化物の粗生成物を得た。

該粗生成物にテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１
：１容積比）１０ｍ１を加え０℃でトリメチルシリルジ
アゾメタン５．３ミリモルを加えて５時間かくはんして
第１反応を行なつた。

反応後溶媒を減圧留去し中間生成物を得た。この中間生
成物にベンジルアルコール２ｍ１１２・４・６−トリメ
チルピリジン２ｍ１を加えて、１８０〜１８５℃で７分
間かくはんして第２反応を行つた。その後反応液を室温
に冷却し、ベンゼンを加え、１０％クエン酸、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
および未反応ベンジルアルコールを減圧留去し、残留す
る油状物を分取薄層クロマトグラフイ一（展開液；ベン
ゼンリクロロホルムリジエチルエーテルミ２：２：１）
で精製し、淡黄色油状物６５６Ｔｆ９（ベンジルオキシ
カルボニルＬ−プロリンより７７。４％）を得た。

得られた淡黄色油状物のＲは１７２５ｃｍ−１１６９５
？−１に（Ｃ＝Ｏ）の吸収を示し、ＮＭＲのδ（Ｐｐｍ
）値は、１．６０−２．３８（４Ｈ，．ｍ１Ｃ旦，ＣＵ
２−）２．５０−２．９８（２Ｈ，．ｍ１Ｃ旦，ＣＯ）
、３．２４−３．５６（２Ｈ．ｍ，．ＣＨ．２Ｎ）、４
．０８−４．３６（１Ｈ，．ｍ，．ＣＨＮ）、５．０８
（２Ｈ．．ｓ．０ＣＨ２）、５．１２（２Ｈ．ｓ、０Ｃ
旦，）、７．３２（１０Ｈ．ｓ、芳香族水素）であつた
。以上の結果、得られた淡黄色油状物は、次式で小され
る（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル一２ピロリジ
ン酢酸ベンジルエステルであることを確認した。

Claims

【特許請求の範囲】

１カルボン酸塩化物にトリアルキルシリルジアゾメタ
ン（ここでトリアルキルとは、炭素原子数１〜４個の直
鎖状もしくは分岐状アルキル基群から選ばれた同種およ
び／もしくは異種のものからなる）を反応させて得られ
る中間生成物とアルコールとを反応させることを特徴と
するアルント−アイステルト合成の改良方法。