JPS5936611B2 - ペプチドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は精神薬理作用、特に鎮静作用を有するペプチド
およびペプチド誘導体の製造法に関する。

米国特許第３８６２９２８号明細書から、ペプチドのＤ
−Ｐｈｅ７−（４−１０）ＡＣＴＨおよびＤ−Ｐｈｅ７
−（４−９）ＡＣＴＨは条件回避反応（ｃｏｎｄｉｔｉ
ｏｎｅｄａｖｏｉｄａｎｃｅｒｅｓｐｏｎｓｅ）の消衰
を促進すると思われる。該Ｄ−Ｐｈｅペプチドにおける
この性質は、条件回避反応の消衰を抑制することが知ら
れている他の（Ｌ−Ｐｈｅ）ＡＣＴＨペプチドフラグメ
ントの性質とは著しい対照を示す。今日まで、回避反応
の消衰を促進させるのにはアミノ酸残基のフエニルアラ
ニルをＤ−体で有するアミノ酸配列（４−９）ＡＣＴＨ
が必須であると考えられてきた。しかしながら、驚くべ
きことにこの配列Ｄ−−Ｐｈｅ７−（４−９）ＡＣＴＨ
は確かにこの活性の鍵配列ではなく、ごく小さいペプチ
ドがその鍵ペプチドのＮ−末端およびＣ−末端の両方で
、そのペプチドの活性に悪影響を及ぼさないである種の
変性をなしうるといラ条件で、配列Ｄ−Ｐｈｅ７−（４
−７）ＡＣＴＨを有することが分らた。

したがつて、本発明は一般式ＩＡ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｑ）−
Ｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−ＸＩ〔式中、ＬおよびＤは関係する残
基の配置を示し一Ａｌａ，．Ｈ−（α−Ｍｅ）Ａｌａを
表わし、 Ｑはヒドロキシまたはアミ て Ｘは一般式 またはＨ−ａｌ ノ基を表わし、 そし （式中、Ｒは炭素数２〜６個の分枝アルキレン基を表わ
し、またＲ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素
数１〜４個のアルキルもしくはアルコキシ基を表わす）
の（Ｎ−フエニル一分枝アルキル）−アミノ基および基
−Ｐｈｅ−Ｙ（式中、Ｙはヒドロキシ基、（Ｎ−アミノ
アルキル）−アミノ部分または基Ｌ−ＬｙＳ−Ｚもしく
はＬ−Ａｒｇ−Ｚ｛式中、ｚはヒドロキシル基、基−Ｌ
−Ｐｈｅ一０Ｈ１（Ｎ−β−インドリルアルキル）−ア
ミノ部分または（Ｎ−フエニルアルキル）−アミノ部分
を表わす｝を表わす）から選ばれる基である〕 のベプチドおよびペプチド誘導体、およびそれらの官能
性誘導体を包含するものである。

上記＝般式において、定義「Ｄ−Ｘ］には要素一Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｙに加えてカルボキシル基が存在しないことによ
つてＤ−フエニルアラニル残基から実質的に区別される
部分も包含される。

これに関連して、Ｄ−（Ｎ−フエニル一分枝アルキル）
アミノ基とは、一般式（式中、 Ｒは炭素数２〜６個の分枝アルキレン基 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素数１〜４
個の低級アルキルもしくはアルコキシ基を表わす）の残
基のＤ一体を意味する。

この残基の例にＤ−アンフエタミド基およびＤ一α−フ
エニルエチルアミド基がある。

ｚの定義において、（Ｎ−β−インドリルアルキル）−
アミノ部分は式（式中、Ａｌｋは炭素数１〜６個の分枝
または非分枝アルキレン基を表わす）によつて特徴付け
られるものである。

この部分はカルボキシル基が存在しないことによつてト
リプトフアンから実質的に区別される。この部分の例は
トリプタミド基である。Ｚの定義において、（Ｎ−フエ
ニルアルキル）−アミノ基とは、一般式（式中、Ａｌｋ
は炭素数１〜６個の分枝または非分枝アルキレン基を表
わし、またＲ１は水素、八ロゲン、ヒドロキシまたは炭
素数１〜４個のアルキルもしくはアルコキシ基を表わす
）の残基を意味するものとする。

鍵ペプチドＤ−Ｐｈｅ７−（４−７）ＡＣＴＨは公知の
Ｄ−Ｐｈｅ７−（４−９）ＡＣＴＨペプチドとほぼ同じ
水準で回避反応の消衰促進性を示す。

この活性はＣ一末端のＤ−Ｐｈｅ残基がＤ−（Ｎ−フエ
ニル一分枝アルキル）−アミノ残基によつて置換される
場合でも影響を受けない。鍵ペプチドを次のように変性
すると、消衰促進性がかなり増大する。

Ａ．Ｍｅｔを光学的に不活性な残基で置換すると、特に
Ｌ−Ｍｅｔに対してβ−ＡｌａまたはＤａｍを置換する
と、約３倍の割合で活性を増大させる。

Ｂ．ＭｅｔまたはＤａｍ残基を相当するスルホキシドま
たはスルホンに酸化すると、３〜１０倍の割合で活性を
増大させる。Ｃ．Ｃ−末端の鎖長を−Ｌ−Ｌｙｓ（また
はＬ−Ａｒｇ）−Ｐｈｅ−０Ｈで鎖伸張すると、約３倍
の害拾で活性を増大させる。

Ｄ．Ｃ−末端の鎖長を−Ｌ−Ｌｙｓ（またはＬ−Ａｒｇ
）−Ｎ−β一ーインドリルアルキルアミド、特に＝Ｌ−
Ｌｙｓ（またはＬ−Ａｒｇ）−Ｔｒａで鎖伸張すると、
３〜１０の率で活性を増大させる。

Ｅ．Ｃ−末端の鎖長をＮ−ーアミノアルキルアミド基ま
たは基−Ｌ−Ｌｙｓ（またはＬ−Ａｒｇ）−Ｎ−フエニ
ルアルキルアミドで鎖伸張すると、約３の率で活性を増
大させる。一般式Ｉによるペプチドおよびペプチド誘導
体はペプチド化学において一般に用いられている方法で
製造される。

本発明の化合物を製造するのに通常用いられる方法は次
のように要約することができる。一）遊離カルボキシル
基および保護された他の反応性基を有する化合物（アミ
ノ酸、ペプチド）と遊離アミノ基および保護された他の
反応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチドまたはア
ミン）とを縮合剤の存在下で縮合。

（ｂ）活性化されたカルボキシル基および任意に保護さ
れた他の反応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド
）と遊離アミノ基および任意に保護された他の反応性基
を有する化合物（アミノ酸、ペプチド、アミン）との縮
合。

（ｃ）遊離カルボキシル基および任意に保護された他の
反応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド）と活性
化されたアミノ基および任意に保護された他の反応性基
を有する化合物（アミノ酸、ペプチド、アミン）との縮
合。

これらの反応ののち、必要に応じてその保護基は脱離さ
れる。

カルボキシル基の活性化は、たとえばカルボキシル基を
酸ハライド、アジド、無水物、イミダゾリド、またはＮ
−ヒドロキシ−こはく酸イミドエステルもしくはｐ−ニ
トロフエニルエステルのような活性エステルに転化する
ことによつて行なうことができる。

アミノ基は該アミノ基を亜リン酸アミドに転化すること
によつて、または「リン−アゾ（ＰｈＯｓｐｈＯｒ−Ａ
ｚＯ月法によつて活性化することができる。

上記縮合反応について最も普通の方法は次のとおりであ
る。

イ一・シユレーダ一（Ｅ．Ｓｃｈｒ面Ｅｒ）およびケ一
・リユプケ（Ｋ．Ｌ゛Ｙｋｅ）共著『Ｔｈｅｐｅｐｔｉ
ｄｅ』第１巻、Ｉ）１９６５年〔アカデミツクプレス社
（Ａｃａｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ）〕に述べられているカ
ルボジイミド法、アジド法、混合無水物法および活性エ
ステルによる方法。

さらに、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、』生且、２
１４９（１９６３）に述べられているメリフイールド（
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）の、いわゆる「固相」法も本発
明のペプチドおよびペプチド誘導体の製造に適用するこ
とができる。上記縮合反応に関与されない反応性基はい
わゆる保護基で効果的に保護する。

この保護基は、たとえば加水分解あるいは還元によつて
ふたたび容易に脱離することができる。保護基に関する
説明はこの保護基の問題についての文献に言及されてい
る。たいていの場合、アルギニンのグアニジン基、リジ
ンのε−アミノ基およびヒスチジンのイミダゾール基も
保護することがすゝめられるが、しかしこの保護は必ず
しも必要なものではない。

これに関係する普通の保護基は、リジンのε−アミノ基
についてはＴｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルまたは
トシル基、アルギニンのグアニジン基についてはニトロ
基、およびヒスチジンのイミダゾール基についてはベン
ジル、ジニトローフエニルまたはトリチノレ基である。
保護基は関係する基の性質に応じて各種の常法によつて
、たとえばトリフルオル酢酸による方法によつて、また
は温和な還元によつて、たとえば水素およびパラジウム
のような触媒により、または氷酢酸中でのＨＢｒによる
還元によつて脱離することができる。

Ｎ−末端部分としてＬ−Ｍｅｔ（→０）またはＤａｍ（
→Ｏ）残基を有する本発明によるペプチドは対応するＬ
−Ｍｅｔ−またはＤａｍ−ペプチドから自体公知の温和
な酸化反応によつて、たとえば希過酸化水素または過酸
による酸化によつて製造することができる。

この酸化反応はＳ−およびＲ−スルホキシドの混合物を
与える。この混合物は自体公知の方法によつて各別のジ
アステレオマ一に分離することができる。メチオニンま
たはデスアミノーメチオニン（Ｄａｍ）のＳ−またはＲ
−スルホキシドとペプチドＨ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｑ）−Ｌ−
Ｈｉｓ−Ｄ−Ｘ（式中、ＱおよびＸは前記の意味を有し
ている）とのカツプリングによつて各別の光学的対掌体
を直接得ることもできる。

Ｎ一末端部分としてはＬ−Ｍｅｔ（→０２）またはＤａ
ｎｌ（→０２）を有する本発明によるペブチドは相当す
るＬ−Ｍｅｔ−またはＤａｍ−ペブチドを自体公知の酸
化反応によつて、たとえばＨ２Ｏ２または過酸による酸
化反応によつて有利に製造することができる。

一般式１によるペプチドの官能性誘導体とは次のものを
意味する。

１．製薬上許容できる酸付加塩。

２．１個またはそれ頃上０遊離アミノ基がアセチル基の
ような炭素数１〜６個の脂肪族カルボン酸から誘導され
るアシル基で置換された、一般式Ｉによるベプチド。

３．遊離カルボキシル基を有する一般式１によるペプチ
ドの非置換アミドまたはアルキル（Ｃ一１〜６）置換ア
ミド。

４．炭素数１〜１８個の脂肪族または芳香脂肪族特にメ
タノール、エタノール、ブタノールまたはシクロヘキサ
ノールのような低級脂肪族（Ｃ＝１〜６）アルコール、
およびベンジルアルコール、フエニルエチルアルコール
またはシンナミルアルコールのような低級芳香脂肪族（
Ｃ＝７〜１０）アルコールから誘導される本発明のベブ
チドエステル。

５．ペブチドまたはその誘導体と金属、好ましくは亜鉛
の難溶性塩水酸化物または酸化物とを接触させることに
よつて形成される金属錯化合物、または関係するペブチ
ドとゼラチン、ポリフロレチンホスフエートまたはポリ
グルタミン酸のような有機の、たいていは重合体の化合
物とを配合することによつて得られる調合剤。

酸付加塩は本発明のペプチドとＨＣｌｌリン酸、酢酸、
マレイン酸、酒石酸およびくえん酸のような製薬上許容
できる有機または無機酸とを反応させることによつて得
られる。

本発明のペプチドおよび上記で規定されるその誘導体は
非経口的に、経口時に、舌下から、直腸からまたは鼻内
を通して投与することができる。

好ましくは、このペプチドは非経口投与に適当な形態に
される。そしてこの目的にはこれらのペプチドを適当な
液体に溶解し、懸濁しまたは乳化する。しかしながら、
これらのペプチドを適当な助剤および（または）充てん
剤と混合して経口投与、舌下投与、直腸投与または鼻内
投与に適当な形態にすることもできる。本発明によるペ
プチドまたはペプチド誘導体はペプチドの活性水準に応
じて、体量１ｋ１！当たり１μｒ〜１ηの一日当たりの
投薬量で非経口投与するのが好ましい。

経口投与、舌下投与または鼻内投与に対しては、１日当
たりの投薬量はかなり多くてもよく、体重１ｋｇ当たり
０．１７！９〜１００ηが好ましい。本発明のペプチド
を、たとえばゲラチン、ポリフロレチンホスフエートも
しくはポリグルタミン酸に、または好ましくは金属錯化
合物として配合した形態にすると、該ペプチドの活性が
長期にわたつて維持され、非常に価値のある調合剤が得
られる。

これらの金属錯化合物はペプチドを溶解性の乏しい金属
塩、金属水酸化物または金属酸化物と接触させることに
よつて得ることができる。溶解性の乏しい金属塩として
は一般にリン酸、ピロリン酸およびポリリン酸の金属塩
が用いられる。この方法で用いることができる金属は周
期律表のｂ群に属する金属、たとえばコバルト、ニツケ
ル、銅、鉄、および好ましくは亜鉛であり、また同様に
マグネシウムおよびアルミニウムのような周期律表の主
群に属し、かつ錯化合物を形成することができる金属で
ある。該金属錯化合物の調製は常法で行なわれる。すで
に前記したように、本発明による化合物は価値ある精神
薬理活性を有している。

これらは条件回避反応の消衰を促進する。このことは、
これらを一般に鎮静剤またはトランキライザ一として用
いることができることを意味している。さらに詳しくは
、これらのペブチドは条件回避反応の消衰の促進が望ま
れる精神錯乱の治療、たとえばある型の神経症の治療に
用いることができる。本発明のペプチドの精神薬理活性
はいわゆる［シヤツトルボツクス（ＳｈｕｔｔｌｅｂＯ
ｉｃ）」試験および［ポールジアンピング（ＰＯｌｅＪ
ｕｍｐｉｎｇ）」試験で測定される。

両試験共条件回避反応の促進された消衰に関して同じ結
果を与える。本願の明細書、実施例および特許請求の範
囲の全体を通じて用いられている各種略号に関し以下に
述べる。

Ｉ光学配置が記されていない場合、それはＬ一体を意味
する。

保護基または活性基については次の略号を用いた。

Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＢＯｃ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＴＢｕ＝Ｔ
ｅｒｔ−ブチルＭｅ−メチル ０ＮＰ−ｐ−ニトロフエニルオキシ Ｂｚｌ＝ベンジル 溶媒または試薬については次の略号を用いた。

Ｂｚ−ベンゼンＴＯ−トルエン ＥｔＯＨ−エタノール Ｂｕ−ブタノール Ｐｙ＝ピリジン ＡｃまたはＨＡｃ＝酢酸 ，Ｎｍ＝アミルアルコール ＩＰｒＯ＝イソプロパノール ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＡＡ＝トリエチルアミン ＴＦＡ−トリフルオル酢酸 Ｗａ＝水 ＤＣＣＩ＝シンクロヘキシルカルボジイミドＤＣＨＵ−
ジシクロヘキシル尿素アミノ酸残基については次の略号
を用いた。

Ｍｅｔ＝メチオニルＭｅｔ（→０）＝メチオニルのスル
ホキシドＭｅｔ（→０２）−メチオニルのスルホンＧｌ
ｕ（Ｑ）またはＧ１『グルタミル（Ｑ−０Ｈ）Ｇｌｎ（
Ｑ）またはＧｌｎ−グルタミニル（Ｑ一ＮＨ２）Ｈｉｓ
＝ヒスチジル Ｐｈｅ＝フエニルアラニル Ａｒｇ＝アルギニル Ｌｙｓ＝リシル ＧＩｙ＝グリシル ａｌ−バリル Ａｌａ−アラニル β−Ａｌａ−β−アラニル （α−Ｍｅ）Ａｌａ−α−メチルアラニルＶ他の残基に
ついては次の略号を用いた Ｄａｍ＝デスアミノーメチオニル（またはγメチルオプ
チリル）Ｄａｍ（→Ｏ）−デスアミノーメチオニルスル
ホキシドＤａｍ（→０２）−デスアミノーメチオニルス
ルホンＰＰＡ＝（Ｎ−フエニルプロピル）アミノＰＥＡ
−（Ｎ−β−フエニルエチル）アミノＡｍｆ−（Ｎ−１
−フエニルイソプロピル）アミノ（アンフエタミンから
誘導）Ｔｒａ−（Ｎ−β−インドリルエチル）アミノ（
トリプタミンから誘導）出発物質の調製 Ａ．ＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ一Ｎ
２Ｈ３の調製（１）ＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ
）−Ｈｉｓ一閏ＥＤＭＦ７５ｄに溶解したＢＯｃ−Ｍｅ
ｔ−Ｎ２Ｈ３（１０．５２ｔ）をＯ℃に冷却し、そのの
ちＴ゛の３．４Ｎ−ＨＣｌ溶液２３．６ｄを加え、次に
亜硝酸イソアミル５．８５ｄ（４３．３ミリモル）を−
２０℃で加える。

この混合物を−２０℃で７分間かきまぜ、次にジメチル
ホルムアミド５０Ｔ１Ｌｔ中Ｈ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）一
Ｈｉｓ−０Ｍｅ・２ＨＣ１１７．０５ｆの溶液に加える
。次いで十分な量のトリエチルアミンを加えて混合物の
最終ＰＨを６．９に調整する。この混合物をＯ℃で３日
間かきまぜ、そののち生成したトリエチルアミン・ＨＣ
ｌをろ別し、そのろ液を蒸発乾固する。この残渣を酢酸
エチル／水１５０ｄに溶解する。水相を分液し、その酢
酸エチル相を水で２回洗浄する。次いで水相を合せ、ふ
たたび酢酸エチル（２Ｘ２５ｄ）で抽出する。酢酸エチ
ル相を乾燥し、そののちこの溶液を蒸発して約１００ｄ
となし、そしてＯ℃で放置する。融点：１３８〜１４２
℃ Ｂｕ：Ａｃ：Ｗａ（４：１：１）におけるＲｆ一ＳｉＯ
２上０．５９（２）ＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ
）−Ｈｉｓ訳，Ｈ３上記のメチノレエステノレ（３．７
７）をメタノール７０ＷＬｔに溶解し、そののちヒドラ
ジン水化物３．７ａを加える。

この混合物を室温で５時間かきまぜる。この溶液を蒸発
乾固し、次にその残渣を水とともにかきまぜ、そして乾
燥する。Ａｍ：ＩｐｒＯ：Ｗａ（１０：４：５）におけ
るＲｆ−ＳｉＯ２上０．３９Ｂ．Ｂ０ｃ−ａｌ−Ｇｌｕ
（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３の調製（１）ＢＯｃ−
ａｌ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−０ＭｅＢ０ｃ−Ｖ
ａｌ−０Ｈ（３．２６ｆ７：１５ミリモル）を塩化メチ
レン２０！１１ｌに溶解し、そののちＮ−ヒドロキシ−
こはく酸イミド１．７３ｒを加える。

この混合物を−２０℃に冷却し、そののち冷塩化メチレ
ン２０ｒ１１１に溶解したＤＣＣＩ３．Ｏ９ｙを加える
。得られた溶液を−２０℃で１時間、次いで＋２０℃で
２０時間かきまぜる。生成したＤＣＨＵをろ過後、その
ろ液を蒸発乾固し、その残渣をＤＭＦ３Ｏａに溶解し、
そののちＺ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−０Ｍｅ〔カ
ツプラ一ヘルブ（ＫａｐｐｌｅｒＨｅｌｖ．）［１、１
９９１（１９６１年）に従つて調製二７．３３ｙおよび
木炭担体上１０％のパラジウム１．４ｆ７を加える。

混合物中で水素を５時間泡立たせ、そののちこの混合物
を１夜かきまぜ、ろ過し、そしてそのろ液を蒸発乾固す
る。この残渣を水性酢酸エチルに溶解し、その溶液を水
、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。

有機相を乾燥し、そののち酢酸エチルを減圧下で留去す
る。その残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶す
る。収量：３．９５Ｖ１ 融点：１１７−１１９℃ Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ＝ＳｉＯ２上０
．５５ （２）ＢＯｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−
＋Ｊ２Ｈ，上記のメチルエステル３．７３７をメタノー
ル８５ｄに溶解し、そののちヒドラジン水化物３．７２
ｔを加える。

この混合物を室温で７時間かきまぜ、そののちこの溶液
を蒸発乾固し．その残渣をエーテルとともに摩砕する。
Ａｍ：ＩｐｒＯ：Ｗａ（１０：４：５）におけるＲｆ＝
ＳｉＯ２上０．３３Ｃ．Ｂ０ｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（
０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３の調製（１）ＢＯｃ−β
−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）｛Ｉｓ｛）ＭｅＢ．ｌで
述べたのと同じ方法で、ＢＯｃ一β−Ａｌａ−０ＨとＨ
−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−０Ｍｅをカツプリング
することによつてＢＯｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢ
ｕ）−Ｈｉｓ−０Ｍｅを調製する。

融点：９３〜９５℃ Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ一ＳｉＯ２上０
．２５ （２）ＢＯｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉ
ｓ一Ｎ２Ｈ３上記（１）で得た物質とヒドラジン水化物
とをＢ．２で述べたようにして縮合することによつてペ
プチドのＢＯｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）一Ｈ
ｉＳ−Ｎ２Ｈ３を得る。

Ａｍ：ＩＰｒＯ：Ｗａ（１０：４：５）におけるＲｆ−
ＳｉＯ２上０．４２Ｄ．Ｂ０ｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（０ｔ
Ｂｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３の調製（１）ＢＯｃ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−０ＭｅＢ．１で述べた
のと同じ方法で、ＢＯｃ−Ｇｌｙ−０ＨとＨ−Ｇｌｕ（
０ｉＢｕ）−Ｈｉｓ一０Ｍｅとを反応させることによつ
てＢＯｃ一Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−０Ｍ
ｅを調製する。

融点：１０３〜１０８℃ Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ一ＳｉＯ２土０
．４３ （２）ＢＯｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ一
Ｎ２Ｈ３この物質とヒドラジン水化物とをＡ．２で述べ
たようにして反応させることによつてＢＯｃ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ二Ｎ，ｌｌ３を調製する。

Ａｍ：ＩＲｒＯ：Ｗａ（１０：４：５）におけるＲｆ−
ＳｉＯ２上０．３２Ｅ．同様の方法で以下の物質を調製
する。

（１）ＢＯｃ・−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ
−Ｎ２Ｈ３Ｒｆ−０．３３（Ａｍ：ＩＲｒＯ−Ｗａ＝１
０：４：実施例 １ Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−一Ｐｈｅ−０Ｈ１．
Ｂ０ｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−０ｔＢｕＤＭＦ２５ｍｊに溶解したＢＯｃ−Ｍｅ
ｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３２．３４Ｖ
にｏ℃に冷却後５．２Ｎ−ＨＣＩ／ＴＨＦ２．３ゴを加
え、次に−２０℃に冷却後亜硝酸イソアミル０．５４ゴ
を加える。

−２０℃で２０分間かきまぜたのち、トリエチルアミン
１．７ゴおよびＤＭＦ２Ｏゴ中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ｔＢ
ｕ０．８６Ｖの溶液を加え、そののちＰＨを６．８に調
整する。０℃で７０時間かきまぜ後、反応混合物をろ過
し、そのろ液を蒸発乾固する。

残渣を酢酸工チル／水に溶解し、そして水で２回洗浄す
る。有機相を乾燥し、次いで蒸発する。その残渣を酢酸
エチル／石油エーテルから結晶化する。保護基の脱離上
記テトラペプチド（１）ＩＶを９０％トリフルオル酢酸
１０ゴに溶解する。

得られた溶液を２０℃で３０分間放置し、次に過酸化物
が含まれていないエーテル１００ゴに滴下する。生成し
た沈殿をＫＯＨ上で乾燥し、ｔ−ブタノール／水（１：
１）２５ゴに溶解し、次に酢酸エステルの形のまゝでダ
ウエツクスＸ−８（ＤＯｗｅｘＸ−８）によりかきまぜ
る。ろ過後、そのろ液を凍結真空乾燥する。３．上記１
および２に述べたのと同じ方法で、ＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ÷Ｎ２Ｈ声よびＨ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−０ＣＩＩＨ２３、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ＭｅまたはＤ
−アンフエタミンから出発して次のペプチドー酢酸エス
テルを調製する。

実施例 ２ （ａ）Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−０Ｈ
の対応するスルホキシドへの酸化実施例１の２で調製し
たテトラペプチド ０．０６ミリモルを酢酸２．５ゴに溶解し、そののち３
０％過酸化水素１５μｌを加える。

２０℃で１時間かきまぜ後、氷酢酸２．５ＴＩＬｅ中白
金黒０Ｔｎｆ７の懸濁液を加え、そののちこの混合物を
さらに３０分間かきまぜる。

ろ過後、そのろ液を減圧下で蒸発する。

その残渣をｔ−ブタノール／水（１：１）１０ゴに溶解
し、そして凍結真空乾燥し、そののち得られたスルホキ
シドをＰ２Ｏ５上に貯蔵する。Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ
（４：３／４：１／４：１）におけるＲｆ＝ＳｉＯ２上
０．２２（５）Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−０Ｈの対応するスルホンへの酸化実施例１の２で調
製したテトラペプチド０．２ミリモルを水０．５Ｔ！Ｌ
ｔｌ４Ｎ過塩素酸０．１ｄおよび０．５Ｍモルブデン酸
アンモニウム０．０２ａの混合物に溶解し、そののち３
０％過酸化水素０．０６ｄを加える。

この混合物を２０℃で３時間かきまぜ、そののちｔ−ブ
タノール／水２０ｄを加え、酢酸エステルの形のままで
ダウエツクスＸ−８によりかきまぜる。この混合物を１
時間かきまぜ、次いでろ過する。そのろ液を凍結真空乾
燥する。Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４
：１）におけるＲｆ＝ＳｉＯ２上０．２３実施例 ３ Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−０
Ｈ１．Ｂ０ｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ｛
）一Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−０ＨＢ０ｃ−Ｍｅｔ−
Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３（１．１７ｆ）
を実施例１の１で述べた方法で対応するアジドに転化す
る。

Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−０ＨＣＢｕ：Ｐｙ
：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）におけるＲｆ
＝ＳｌＯ２土０．３０〕０．９ｙを添加後、ＰＨをトリ
エチルアミンで７．１に調整し、そしてこの反応混合物
をＯ℃で放置する。反応混合物を７０時間放置し、次に
ろ過し、そのろ液を減圧下で蒸発し、そしてその残渣を
水性酢酸エチルに溶解する。

その有機相を含塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下留
去する。オその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして石油
エーテルで希釈する。生成した沈殿をろ別する。収量：
０．７ｆＴ０：ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ＝Ｓｉ
Ｏ２上０．２５２．Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−
Ｐｌｌｅ−Ｌｙｓ−｛）Ｈ上記１で得た生成物の保護基
を前記の方法（実施例１の２）で、該生成物をペンタペ
プチド酢酸エステルを与える酢酸エステルに転化後脱離
する。

収量：０．４１ Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）に
おけるＲｆ＝ＳｉＯ２上０．１７実施例 ４ １．０５ｙ（２ミリモル）から出発してそのアジドを常
法（実施例１の１）で調製する。

このアジドをＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ｔＢｕ０．４４ｔに加
え、そののちＰＨをトリエチルアミンで６．９に調整す
る。この反応混合物を７０時間かきまぜ、次いで実施例
１の１で述べた方法で処理する。収量：０．９３ｒＢｕ
：Ｐｙ：Ａｅ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）におけ
るＲｆ＝ＳｉＯ２上０．９０２．関係するヒドラジンか
ら出発して同じ方法で次の物質を調製する。

３．保護基の脱離 Ｍｅｔ一同族体（実施例１の２）について述べたのと同
じ方法で上記１および２で調製したテトラペブチド同族
体を脱保護基処理し、次のペブチドの酢酸エステルを得
る。

実施例 ５ Ａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−０Ｈ・酢酸
エステル１．Ｂ０ｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ｝
−Ｈｉｓ−Ｄ−ーＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−０ＨＢ０
ｃ−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ
３（１．０５７）を実施例１の１で述べた方法でアジド
に転化する。

このアジドをＨ一Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−０Ｈ
（実施例３の１を参照）の冷溶液に加え、そののちこの
反応混合物のＰＨをトリエチルアミンで７．０に調整す
る。この反応混合物をＯ℃で７４時間かきまぜ、そのの
ち実施例３の１で述べた方法でさらに処理する。収量；
０．８５ｒ二 Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）に
おけるＲｆ＝０．８７（ＳｉＯ２）２．保護基の脱離 上記１で得たペンタペプチド（０．５７）を前記（実施
例１の２）で述べたようにしてトリフルオル酢酸に溶解
する。

得られたトリフルオル酢酸塩をｔ−ブタノール／水に溶
解し、次にダウエツクスＸ−８（酢酸エステル）で処理
する。得られたろ液を凍結真空乾燥する。収量：０．３
５ｙ Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）に
おけるＲｆ＝ＳｉＯ２上０．１７３．同じ方法で次のペ
プチドの酢酸エステルを調製する。

実施例 ６ Ａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−０Ｈ１．Ｈ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−０Ｈ酢酸エステルＤＭＦ２ＯＯ
ｄ中Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）一０Ｍｅ−１１Ｃ１１２．８
７の溶液を４℃に冷却し、そののちＴＡＡ４．８ｆを加
える。

生成したＴＡＡ塩酸塩をろ別し、そののちＺ−Ｐｈｅ−
０ＮＰ２０７を加える。２０℃で４日間かきまぜ後、Ｄ
ＭＦｌＯＯｄを減圧下で留去し、その残渣を酢酸エチル
６００ｄ気釈する。

その有機相をクエン酸（５％）、水酸化アンモニウムお
よび水で洗浄し、続いて乾燥する。

次に、溶媒を蒸発する。淡黄色の残渣を酢酸エチル／石
油エーテルから再結晶する。このエステル２０ｆをジオ
キサンに溶解し、次にかきまぜながら１．１当量の水酸
化ナトリウムで２時間けん化する。

ＰＨ２まで酸性にしてからジオキサンを１０倍量の水で
希釈してジペプチドを沈澱させる。生成した沈殿をＯ℃
で３時間かきまぜ、次いでろ別する。

このジペプチドの酸１０ｒを９０％酢酸 ２００ｄに溶解し、そののち木炭担体上１０％２パラジ
ウム１Ｖを加える。

この混合物を通して水素を２日間泡立たせる。触媒をろ
別後、そのろ液を蒸発乾固すると、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−０Ｈ・酢酸エステル２ｆが得られる。常法（実施
例１の１）で調製したＢＯｃ一Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢ
ｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ３にＨ−Ｄ一Ｐｈｅ−Ａｒｇ−０Ｈ・
酢酸エステル（１）４ミリモルを加え、そののちＰＨを
トリエチルアミンで７．１に調整する。

この混合物を０℃で７０時間かきまぜ、次いでろ過する
。そのろ液を蒸発する。その残渣を酢酸エチルとともに
かきまぜ、そしてろ過する。

次に、その残渣をＤＭＦに溶解し、そして乾燥酢酸エチ
ルに滴下する。この混合物を２０℃で２時間かきまぜ、
そののち無定形の沈殿をろ別する。収率：６０％ ３．同じ方法で次の物質を調製する。

４．保護基の脱離 保護基の脱離は常法（実施例１の２を参照）で行なう。

次のペプチドの酢酸エステルが収率６０〜６５％で得ら
れる。

実施例 ７ Ａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）５一
ＮＨ２ｌ．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）５−ＮＨＢ
ＯｃＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ＮＰ（９．２４ｙ）をＤＭＦ４
Ｏａに溶解する。

ＤＭＦ′６０ａ中Ｂ−ＮＨ（ＣＨ２）５−ＮＨ２のＨＣ
ｌ塩４．７７ｆ７およびＴＡＡ２．８８ｄを添加後、そ
の混合物を２０℃で２０時間かきまぜる。

生成した沈殿をろ過して除いたのち、そのろ液を蒸発乾
固する。

その油状残渣を乾燥酢酸エチルから結晶化する。沈殿を
ろ過すると、収率９０％（８．６６Ｖ）である。ＴＯ：
ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ−ＳｉＯ２上０．８０
この保護アミノ酸アミド４，８ｙを乾燥メタノール１０
０ＷＬ！，に溶解する。

木炭担体上１０％パラジウム０．９ｆ７を添加後、この
混合物を通して水素を２．５時間泡立たせ、そののちこ
の混合物をろ過する。そのろ液を蒸発乾固する。Ｂｕ：
Ａｃ：Ｗａ（４：１：５）におけるＲｆ一ＳｉＯ２上０
．２５２．Ｂ０ｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉ
ｓ−Ｄ一Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＢＯｃ実
施例１の１に従つてＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ
）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３から調製したアジド（５．８５ｒ
）に上記１で調製した誘導体３．４７７およびＮ−エチ
ルモルホリン３．７６ｄを加える。

ＰＨを７．０に調整し、そののちその混合牧を０℃で７
０時間かきまぜる。

生成した沈殿をろ別し、そののちそのろ液を減圧下で蒸
発する。

得られた残渣を水性酢酸エチルに溶解し、そののち水で
洗浄する。次に、その有機相を乾燥および蒸発する。そ
の残渣を石油エーテルから結晶化する。Ｂｕ：Ｐｙ：Ａ
ｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）におけるＲｆ−Ｓ
ｉＯ２上０．７６３．対応するヒドラジンから出発して
、同じ方法で次のペプチドを調製する。

４． 保護基の脱離 上記２および３で調製したペプチドを実施例？１の２で
述べた方法で処理して次のペプチドの酢酸エステルを得
る。

実施例 ８ Ａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−０
Ｈおよび誘導体１．Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）
−Ｐｈｅ−０Ｂｚ１Ｈ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈｅ−０
Ｂｚ１（９．６８７）をＤＭＦ５Ｏｄに溶解し、そのの
ちＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ＮＰ９．６７（２２．８ミリモル
）を加える。

この混合物を２０℃で２４時時かきまぜ、そののち溶媒
を減圧下で留去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解
する。この相を０．１Ｎ−ＨＣｌ、水、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液および水で順次洗浄し、次いで乾燥および
減圧下で蒸発する。

得られた残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶す
る。Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８；２）におけるＲｆ＝ＳｉＯ２
上０．７０２．Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐ
ｈｅ−０ＭｅＨ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈｅ−０Ｍｅ（
４．２４ｙ）をＤＭＦ２５ｄに溶解し、そののちＺ−Ｄ
−Ｐｈｅ−０ＮＰ４．７７７を加える。

この混合物を上記１で述べたようにしてさらに処理する
。Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８：２）におけるＲｆ＝ＳｉＯ２上
０．７５３．Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２上記２で得たエステル５００ｍｙをメタノー
ルに溶解する。

この溶液をＯ℃に冷却し、そののちこの溶液をアンモニ
アで飽和する。２４時間かきまぜ後、生成した沈殿をろ
別し、そしてただちにさらに処理する。

Ｊ．Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈｅ一０Ｃ
１！Ｈ２３上記１からのエステルをけん化することによ
つて得られたＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈ
ｅ−０Ｈ３ｔをＤＭＦ４５ＷＬｔに溶解し、そののち臭
化ウンデシル１．１当量およびシンクロヘキシルアミン
１．１当量を加える。

この混合物を室温で２日間かきまぜ、そののちこの懸濁
液を０℃に冷却する。次いで沈殿をろ別する。そのろ液
を蒸発乾固し、その残渣を水性酢酸エチルに溶解する。
その有機相を０．１Ｎ−ＨＣｌｌ水、５％炭酸水素ナト
リウム溶液および水で順次洗浄し、そののち酢酸エチル
相を乾燥および減圧下で留去する。

この残渣をただちにさらに転化するために用いる。５．
Ｚ一保護基の脱離 上記１、２、３または４で得たトリペプチド誘導体５ｆ
をメタノール５０Ｔ１Ｌｔに溶解し、そののち木炭担体
上１０％パラジウム０．５ｒを加える。

この混合物を通して水素を４時間泡立たせ、そののち触
媒をろ別する。そのろ液を蒸発し、その残渣をただちに
さらに処理する。ごの方法で次のペプチド誘導体が得ら
れる。６．Ｂ０ｃ−（α−Ｍｅ）Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔ
Ｂｕ）−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−Ｐｈ
ｅ−０ＨＢ０ｃ−（α−Ｍｅ）Ａｌａ−Ｇｌｕ（０ｔＢ
ｕ）−ＨｉＳ−Ｎ２Ｈ３（０．９６７）を常法で１ＮＨ
Ｃ１／ＴＨＦ３ｄおよび亜硝酸イソアミル０．１３ＷＬ
ｔによりアジドに転化する。

このアジドを冷ＤＭＦｌＯＷＬｔｌ］Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−
ＬｙＳ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−０Ｈ１ミリモルの溶液に加
え、そののちＰＨをＮ−エチルモルホリンで６．９に調
整する。この混合物を０℃で７０時間放置し、そののち
沈殿をろ別し、次いでそのＤＭＦ溶液（ろ液）を１０倍
量の水に摘下する。

２時間かきまぜ後、生成する沈殿をろ別する。

収量：１．２ｒ Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）に
おけるＲｆ−ＳｉＯ２上０．５３７．上記６で述べたの
と同じ方法で次の保護ペプチドを得る。

８．保護基の脱離 上記６および７で得たペプチドを前記のようにして９０
％ＴＦＡで処理し、そして得られるトリフルオル酢酸エ
ステルを酢酸エステル用に置換することによつて次のペ
プチドの酢酸エステルを得る。

Ｔｒａ３．ｌ９ｔを実施例８の５で述べたようにしてメ
タノール中で水素化する。

（１．５７）を前記の方法で２．５１Ｎ ＨＣ１／Ｔ母゛３．８４ｄおよび亜硝酸イソアミル０．
４４ｄによりアジドに転化する。

ＴＡＡｌ．３６ＴｌｌｔおよびＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ
（ＢＯｃ）−Ｔｒａｌ．４８ｆを添加後、ＤＭＦ２ＯＴ
ｌＬｔおよびＴＡＡＯ．３２ｄに溶解し、そしてＰＨを
７．７に調整する。Ｏ℃で７０時間かきまぜ後、この混
合物をろ過し、そしてＤＭＦを減圧下で留去する。その
油状残渣を水性酢酸エチルに溶解し、次いで水、含塩水
および０．１ＮＨＣ１で洗浄し、そしてふたたび含塩水
で洗浄する。乾燥後、酢酸エチルを約４５ｄになるまで
蒸発し、沈殿を得る。

収率：５５％ ３．Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ
一Ｔｒａ上記の２で調整したペプチド１７を実施例１の
２で述べたのと同じ方法で脱保護基処理をし、そして酢
酸エステル用に置換した。

凍結真空乾燥後の収量：０．６ｒ Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗａ（２：３／４：１／４：１）に
おけるＲｆ＝ＳｉＯ２上０．３５４．酸化 実施例２、ａおよび２、ｂのそれぞれで述べた方法で過
酸化水素により酸化してメチオニン−スルホキシド同族
体およびスルホメ誘導体をそれぞれ得る。

スルホキシド誘導体Ｒｆ＊＝ＳｉＯ粧０．２７スルホン
誘導体Ｒｆ＊＝ＳｉＯ２上０．２９＊Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ
：Ｗａ（４：３／４：１／４：１）におけるＲｆ５．上
記２および３で述べたのと同じ方法で次のベプチド酢酸
エステルを得る。

実施例 １０ Ｈ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ一Ｔ
ｒａ実施例９で述べたのと同じ方法でペプチドＢ。

ｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３を
アジドに転化し、次いでＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ａに結合し、保護ペプチドＢＯｃ−Ｍｅｔ｛１ｕ（０ｔ
Ｂｕ）−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒａを得る。
後者のペブチドを前記した方法でトリフルオル酢酸によ
り処理し、そののちペプチドのトリフルオル酢酸エステ
ル塩を酢酸エステルに転化する。Ｂｕ：Ｐｙ：Ａｃ：Ｗ
ａ（４：３／４：１／４：１）におけるＲｆ＝０．１８
実施例 １１ Ａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｒ（Ｒ＝ア
ミノアルキルアミド）１．Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｂ
Ｏｃ）−ＰＰＡＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−０ＮＰ（７．６１ｙ）
を対応するＺ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）−ＰＰＡ（融点７８〜
７９℃）から水素化によつて得たＨ−Ｌｙｓ（ＢＯｃ）
一ＰＰＡ６．３９ｆのＤＭＦ７Ｏｄ溶液に加える。

この淡黄色の溶液を室温で１夜かきまぜ、そののちＤＭ
Ｆを減圧下で留去する。その残渣を酢酸エチルに溶解し
、この溶液を５％炭酸カリウム溶液、水、０．１Ｎ塩酸
および水で洗浄する。その有機相を乾燥し、そののち酢
酸エチルを留去し、その残渣を温酢酸エチルから結晶化
する。収量：１１．４７Ｂｚ：ＥｔＯＨ（８：２）にお
けるＲｆ＝ＳｉＯ，上０．６８２．Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｙｓ（ＢＯｃ）−ＰＰＡ−ＨＣｌ上記１で調製したジペ
プチドアミド９．０７ｔを精製したＤＭＦ′１００ｄお
よび４ＮＨＣ１４ｄに溶解する。

木炭担体上１０％パラジウム０．９Ｖの添加後、この混
合物を通して水素を４時間泡立たせ、そののちろ過し、
そのろ液を蒸発乾固する。Ｂｕ：Ａｃ：Ｗａ（４：１：
１）におけるＲｆ＝ＳｉＯ，上０．６０３．Ｂ０ｃ−Ｍ
ｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢｕ）−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ（ＢＯｃ）−ＰＰＡＢＯｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（０ｔＢ
ｕ）−Ｈｉｓ−Ｎ２Ｈ３（２．３４ｆ）を前記（実施例
１の１）の方法でアジドに転化する。

次に、溶量が正確に４０ｄ（アジドを４ミリモル含有す
る溶液）のアジド溶液に多量の溶媒を加える。アジド溶
液１０１Ｌｔに上記２で調製したペプチド誘導体１ミリ
モルのＤＭＦｌＯｌ！Ｌｔ溶液を加え、そののちＰＨを
Ｎ−エチルモルホリンで６．９〜７．０に調整する。７
０時間のかきまぜ後、生成した沈殿をろ別し、そのろ液
を減圧下で蒸発乾固する。

その残渣を水とともにかきまぜ、そして乾燥する。得ら
れたペプチド誘導体を温酢酸エチルから結晶化する。ペ
プチド誘導体（上記３で調製）０．５Ｖを常法（実施例
１の２）で脱保護基処理する。

トリフルオル酢酸エステルをダウエツクスＸ−８（酢酸
エステル）で対応する酢酸エステルに転化する。実施例
２で述べた方法でメチオニンスルホキシドおよびスルホ
ン同族体を得る。

再生成物をグレーグの向流分配（Ｃｒａｒｇ″ＳｃＯｕ
ｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉＯｎ）に
よつて、系Ｂｕ：Ａｃ：Ｗａ（４：１：１）で精製する
。

６． 類似の方法で次の酢酸エステルを調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ａ−Ｌ−Ｇｌｕ（Ｑ）−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｘ〔式中、Ｌ
   およびＤは関係する残基の配置を示し、ＡはＨ−Ｌ−Ｍ
   ｅｔ、Ｈ−Ｌ−Ｍｅｔ（→Ｏ）、Ｈ−Ｌ−Ｍｅｔ（→Ｏ
   ＿２）、Ｄａｍ、、Ｄａｍ（→Ｏ）、Ｄａｍ（→Ｏ＿２
   ）、Ｈ−Ｇｌｙ、Ｈ−Ａｌａ、Ｈ−β−Ａｌａ、Ｈ−（
   α−Ｍｅ）ＡｌａおよびＨ−Ｖａｌから選ばれる基であ
   り、Ｑはヒドロキシ又はアミノ基であり、 そして ＸはＡｍｆ又はＰｈｅ−Ｙ｛Ｙはヒドロキシ、（Ｎ−ア
   ミノペンチル）アミノ基、基Ｌ−Ｌｙｓ−Ｚ又はＬ−Ａ
   ｒｇ−Ｚ、〔ここにＺはヒドロキシ、基Ｌ−Ｐｈｅ−Ｏ
   Ｈ、アルキル基が１〜６個の炭素を有する（Ｎ−β−イ
   ンドリルアルキル）アミノ基又は（Ｎ−フェニルアルキ
   ル）アミノ基である〕であるを有するペプチド又はその
   酸付加塩Ｃ−末端アミドおよびＣ−末端エステルの製造
   において、必要なペプチドフラグメントまたはアミノ酸
   残基を正しい順序で相互に結合し、その後その保護基を
   脱離することができ、かくして得られたペプチドを酸付
   加塩に転化することができ、および（または）対応する
   ペプチドスレホキシドまたはスルホンに酸化することが
   できることを特徴とする、上記化合物の製造方法。