JPS5936617B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。

本発明のカルボスチリル誘導体は下記一般式（１）で表
わされる。〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又は
フエニル低級アルキル基、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ３及びＲ４はおのおの独立に水素原子又は低
級アルキル基、Ｘは酸素原子、Ｙは水酸基、低級アルコ
キシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、シアノ基、窒素原子に１個の低級アルキル基が置換し
たカルバモイル基、フエニル基又は１〜２個の同一置換
基を有するフエニル基（該置換基は低級アルコキシ基又
はカルバモイル基である）、ｌはＯ若しくは１、ｍ及び
ｎはおのおの独立にＯ若しくは１〜３の整数を示す。

ただしＹがフエニル基の場合、ｌ−０及びｎ＋ｍ−０〜
３の場合を除く。またＲ１及びＲ２が共に水素原子であ
り、側鎖一（ＣＨ２）２０４）−ＣＯＮＨ２であつては
ならない。

〕本発明で低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖又は
分枝状のアルキル基をいい、たとえばメチル、エチル、
プルピル、ＩｓＯ−プロピル、ブチル、ＩｓＯ−ブチル
、Ｔｅｒｔ−７゛チル、ペンチル、ヘキシル基等を含み
、低級アルコキシ基とは上記アルキル基に対応するアル
コキシ基をいう。

本発明の化合物はβ−アドレナリン作動神経遮断作用を
有し特にβ，一受容体に選択的に作用し且つ作用時間が
長く並びに血小板凝集阻止能が強く例えば狭心症、不整
脈、高血圧の治療薬として有用である。

又本発明化合物は末梢血管拡張作用をも有している。本
発明の代表的な化合物としてた、たとえば５一〔３−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）−２一ヒドロキシ〕プロ
ポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、５−〔３−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、５〔３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルア
ミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒド
ロカルボスチリル、５−〔３−（４−カルバモイルフエ
ネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４
−ジヒドロカルボスチリル、１−メチル−５−〔３−（
３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ３・４−ジヒドロカルボスチリル、５−
〔３一（２−フエノキシ一１−メチルエチルアミノ−２
−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリル、５−〔３−（２−フエノキシエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、８−〔３−（３・４−ジメトキシフエネチル
アミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、５−〔３−（２−カルポキシエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル、５−〔３−（３−カルボキシプ
ロピルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ３・４−
ジヒドロカルボスチリル、１−メチル−５−〔３−（２
−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
〕プロポキシ一３・４一ジヒドロカルボスチリル、５−
（３−メトキシカルボニルメチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、１
−メチル−５−〔３−（２−シアノエチルアミノ）一２
−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリノレ、５−（３−シアノメチルアミノ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、
１−メチル−５−〔３−（３エトキシ−プロピルアミノ
）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル、１−ベンジル−５−（３−メトキシメチ
ルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、５−〔３−（４−メトキシカルボ
ニルアミノブチル）−２ニヒドロキシ〕プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル、６一〔３−（３・４−
ジメトキシフエネチルアミノ）２−ヒドロキシ〕プロポ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔３−（
３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一１−メチル−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−〔３−（３・４−ジメトキシフエネチル
アミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１ーベンジル
−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６一〔３−（１−
メチル−２−フエノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、６
−〔３−（１−メチル−２−フエノキシエチルアミノ）
−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−ベンジル−３・４
−ジヒドロカルボスチリル、６−〔３−（１・１−ジメ
チル−２−フエノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−
〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一１−メチル−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−〔３（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ルアミノ）一２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−ベンジ
ル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔３−（２
ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−２ヒドロキ
シ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、６
−〔３−（４′一カルバモイルフエネチルアミノ）−２
−ヒドロキシ〕プロポキシ３・４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−〔３（４′一カルバモイルフエネチルアミノ
）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−メチル−３・４
−ジヒドロカルボスチリル、６−〔３−（４′一カルバ
モイルフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕フロポキ
シ一１−ベンジル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、
６−〔３−（２−フエノキシエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル
、６−〔３−（２−カルボキシエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、６−〔３−（３−カルボキシプロピルアミノ）一２
−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−メチル−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、６−〔３−（２エトキシカルボニ
ルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−
メチル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−〔３−
（２−シアノエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポ
キシ一１メチル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６
〔３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル、７
一〔３−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２
−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリル、７一〔３−（２−フエノキシエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボ
スチリル、７一〔３−（４！一カルバモイルフエネチル
アミノ）２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒド
ロカルボスチリル、８−〔３−（２−フエノキシエチル
アミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル、８−〔３−（４′−カルバモイル
フエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル、８−〔３−（４′一カ
ルバモイルフエネチルアミノ）−２−ドロキシ〕プロポ
キシ一１−メチル−３・４−ジヒドロカルボスチリル、
８−〔３（１−メチル−２−フエノキシエチルアミノ）
２−ヒドロキシ〕プロポキシ一１−ベンジル−３・４−
ジヒドロカルボスチリル、５−〔３−（４′一エトキシ
カルボニルフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル等が挙げられ、
更に本発明においては、これ等の化合物の薬理的に許容
される無機又は有機の酸付加塩も包含される。

斯かる無機酸としては、たとえばハロゲン化水素酸すな
わち塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、チ
オシアン酸、リン酸等を、有機酸としては、たとえば酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、
シユウ酸、マロン酸、コノ゛ク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サ
リチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フエノキシ安息
香酸、２−アセトキシ安息香酸等を例示できる。本発明
の化合物は、例えば一般式 （式中Ｒ１は前記に同じ）で表わされるエポキシカルボ
スチリル誘導体と一般式（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ．
Ｙ．ｎ．ｍ及びｌは前記に同じ）で表わされるアミン類
とを反応させることにより製造される。

本発明の原料の１つである一般式（１１）のエポキシカ
ルボスチリル誘導体は公知の化合物であり、式中のＲ，
としては水素原子、低級アルキル基及びフエニル低級ア
ルキル基を挙げることができる。

又式中、２・３−エポキシプロポキシ基の位置は５位、
６位、７位又は８位のいづれでも良い。本発明のもう一
方の原料である一般式（ホ）のアミン類も公知の化合物
である。式中のＲ２としては水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ３およびＲ４としてはおのおの独立に水素原子
又は低級アルキル基を、Ｘとしては酸素原子を、またＹ
としては水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、窒素原子に１
個の低級アルキル基が置換したカルバモイル基、フエニ
ル基又は１〜２個の同一置換基を有するフエニル基（該
置換基は低級アルコキシ基又はカルバモイル基である）
等を挙げることができる。ｌはＯ若しくは１、ｍおよび
ｎはおのおの独立にＯ若しくは１〜３の整数を示す。一
般噌のアミン類の代表的なものとしては例えばヒドロキ
シメチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチルアミン、３−ヒドロキシブ
チルアミン、メトキシメチルアミン、２−エトキシエチ
ルアミン、３エトキシプロピルアミン、２−エトキシ−
１−メチルエチルアミン、４−メトキシ−ブチルアミン
、２−カルボキシエチルアミン、４−カルボキシブチル
アミン、２−エトキシカルボニルエチルアミン、４−メ
トキシカルボニルブチルアミン、３ーイソプロポキシプ
ロピルアミン、２−シアノエチルアミン、３−シアノブ
チルアミン、５−シアノペンチルアミン、３・４−ジメ
トキシフエネチルアミン、ｐ−カルバモイルフエネチル
アミン、２−（４−メトキシフエノキシ）エチルアミン
、フエノキシメチルアミン、２−フエノキシエチルアミ
ン、２−（３・５−ジメトキシフエノキシ）エチルアミ
ン、２−（ｐ−カルバモイルフエノキシ）エチルアミン
、１−メチル−２−フエノキシエチルアミン、１・１−
ジメチル−２−フエノキシエチルアミン、２−（３・４
−ジメトキシフエノキシ）エチルアミン、１−メチル−
３−（４−メトキシフエノキシ）−プロピルアミン等が
挙げられる。

一般式０１′Ｐ）エポキシカルボスチリル誘導体と一般
式頭◇アミン類との反応は無溶媒でも行なわれるが、溶
媒中で有利に行なうこともできる。

用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｉｓ
Ｏ−プロパノール、ブタノール、Ｔｅｒｔ−ブタノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジ
エチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリん酸りん酸トリアミド等の通常用いられる
極性溶媒を挙げることができる。本発明の反応において
、アミン類の使用はエポキシカルボスチリル誘導体に対
して等モルないし大過剰量が用いられるが、一般には等
モル〜２倍モル用いるのが好ましい。

反応は、室温から溶媒の沸点附近の温度範囲に円滑に進
行するが一般には５０〜８０℃で行なうのが有利である
。本発明化合物は反応系より通常公知の方法により容易
に単離される。

例えば反応終了物に、減圧下に濃縮、抽出等の操作を施
こし、得られた残渣から通常公知の再結晶、カラムクロ
マトグラフイ一等により容易に目的物を得ることができ
る。尚本発明においては一般式（０で表わされる化合物
の光学異性体、幾何異性体をも当然に包含する。又一般
式０わエポキシカルボスチリル誘導体の３・４一位の水
素が脱水素された真性のカルボスチリル誘導体を原料と
することにより、或いは得られた一般式（１）７）化合
物を脱水素することにより、容易に一般式０′）ｆ）化
合物において３・４一位の水素が脱水素された真性のカ
ルボスチリル誘導体を得ることができる。以下に本発明
を更に詳細に説明するために実施例を記載するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

参考例 １ ５−（２・３−エポキシ）プロポキシ一３・４−ジヒド
ロカルボスチリル２．２７と、３・４−ジメトキシフエ
ネチルアミン２．２ｆ！をエタノール１００ｍ１に加え
て還流下攪拌を４．５時間行う。

反イＸｒ応終了後減圧下に溶媒を留去し、残渣にベンゼ
ン２００ｍ１を加えて熱時不溶物を沢去する。

沢液を冷却後、析出晶を沢取し、ベンゼンから再結晶し
て無色針状晶の５−〔３−（３・４−ジメトキシーフエ
ネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４
−ジヒドロカルボスチリル３．２７を得る。Ｍｐ７８−
８０℃実施例 １ ５−（２・３−エポキシ）プロポキシ一３・４ジヒドロ
カルボスチリル８．８ｙと２−ヒドロキシエチルアミン
２．６７をエタノール４００ｍ１に加えて還流３．５時
間撹拌を行う。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去したのち、残渣に１−
Ｎ塩酸水溶液１００ｍｅを加えて、不溶物を沢去する。
沢液に５％カセイソーダ水溶液を加えて、ＰＨを９とし
たのち析出晶を▲取し、エタノールから再結晶して無色
針状晶の５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボ
スチリル７．５７を得る。Ｍｐｌ４６−１４７℃実施例
２〜１１ 下記第１表により特定されるエポキシカルボスチリル？
誘導体及びアミン類を原料とする以外は参考例１と同様
にして相当する目的化合物を得た。

得られた化合物の結晶形と融点を同様第１表に示す。実
施例 １２ ５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）一２−ヒド
ロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチ１ノ
ル０．５７をメタノール５ｍ１に加え、次いで蓚酸０．
３７をメタノール５ｍｅにとかした溶液を加えて１０分
間放置する。

反応液にアセトン２００ｍ１を加えて析出晶を沢取し、
メタノール−アセトンから再結晶して無色針状晶の５−
〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル蓚酸
塩０．５７を得る。Ｍｐｌ９ｌ−１９３℃（分解）実施
例 １３ １−メチル−５−（２・３−エポキシ）プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル４．６７と２−シアノエ
チルアミン１．５７をエタノール１００ｍ１に加えて、
還流下に４．５時間攪拌を行う。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一（ワコウＣ−２０
０、溶出液クロロホルム）で精製する。溶出部分の溶媒
を留去して得られたシロツプをアセトン４０ｍ１に溶解
させ、次いで蓚酸２．０７をアセトン２００ｍ１に溶解
した溶液を加えて析出晶を沢取する。粗結晶をメタノー
ルから再結晶して無色針状晶の１−メチル−５−〔３−
（２−シアノエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル蓚酸塩４．０７
を得る。Ｍｐｌ９ｌ−１９３℃（分解）実施例 １４ ８−（２・３−エポキシ）プロポキシ一３・４−ジヒド
ロカルボスチリル２．２７と３・４−ジメトキシフエネ
チルアミン２．１７をエタノール１００ｍ１に加えて還
流下攪拌しながら５時間反応する。

反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残渣にベンゼン２０
０ｍｅを加えて、熱時不溶物を▲去する。沢液を冷却後
析出物を沢取し、ベンゼンから再結晶する。析出物をエ
タノールに溶解し、塩酸ガスを導入して析出物を沢集し
てエタノールで再結晶すると無色無定形晶の８−〔３−
（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩を得る。Ｍｐｌｌ８−１２「Ｃ実施例 １５〜３２ 下記第２表により特定されるエポキシカルボスチリル誘
導体及びアミン類を原料とし、付加塩を製造するために
塩酸ガス若しくは蓚酸を用いた以外は実施例１４と同様
にして相当する目的化合物を得た。

得られた化合物の結晶形と融点を同様第２表に示す。以
下、本発明化合物の薬理試験について述べる。

〔薬理試験−１〕雄成犬（体重１０〜１６ｋ９）に、ペ
ントバルビタールナトリウム塩の３０Ｗ１ｆ７／Ｋｇを
静脈内投与して麻酔し、気管にカヌユーレを挿入する。

血液凝固をさけるために、１０００単位のレベルでヘパ
リンを静脈内投与する。その後、カヌユーレを右大腿動
脈に挿入する。実験中、２０ｍ１／Ｋ９、１８ｒ．ｐ．
ｍ．の速度で、人工呼吸をした。

血圧は、プレジャ一 トランジユーサ一（Ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅｔｒａｎｄｕｃｅｒ，．ＭＤＵ−０．５タイプ、Ｎ
ｉｐｐＯｎＫＯｄｅｎＣＯ．製）を用いて測定し、心拍
数は、瞬間心拍数タコメーター（２１３０タイプ、Ｓａ
ｎｅｉＳＯｋｋｉＣＯ．製）を用いて、血圧の脈波より
決定した。空気抵抗（ＡＲ）はコンツエツトーレスラ一
（ＫＯｎｊｅｔｔ−Ｒ′６ｓｓ１ｅｒ）法（Ｋ６ｎｚｅ
ｌｌＨ．＆ＲδＳｓｌｅｒＲ．、ゝゞＶｅｒｓｕｃｈｓ
ａｎＯｒｄｎｕｇｚｕＵｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎａｎｄｅ
ｒＢｒＯｎｃｈｉａｌＭＯｓｋＯｌａｔｕｒ″Ａａｃｈ
．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．、Ｐｈａｒｍａｋ、 １９５、７
１−７４、２７一４０（１９４０）に従つて、低圧タイ
プ プレジヤ一 トランジユーサ一（ＬＰ−０．１、Ｎ
ｉｐｐＯｎＫＯｄｅｎＣＯ．製）を用いて決定した。上
述の血圧及び心拍数は、ポリグラフ上に記録した（８Ｓ
２８タイプ、ＳａｎｅｉＳＯｋｋｉ製）。

実験中、空気抵抗変動をさけるためガラミンを１時間お
きに３η／Ｋｇ静脈内投与した。供試化合物のβ−アド
レナリン作働・遮断作用はイソプレナリン１μ７／Ｋ９
の静脈内投与により誘発される拡張期血圧の抑制及び心
拍数の増加に対する拮抗作用（阻害％）及びヒスタミン
（５μ７／Ｉ＜９）静脈内投与により誘発される空気抵
抗の増加を抑制するイソプレナリンに対する拮抗作用（
阻害％）により表わした。この場合、ヒスタミンは、イ
ソプレナリン投与後４５秒後に投与した。供試化合物は
、３００μ７／Ｋｇを静脈内投与し、１０分後にβ−ア
ドレナリン作働遮断作用を測定した。結果を表３表に示
す。 ゜〔薬理試験−２〕 ネイチヤ一第９２７〜９２９頁（１９６２年）の記載の
原理に準じて薬理試験を行なつた。

即ち血小板凝集阻止作用を二光バイオサイエンス株式会
社製の血小板凝集測定計〔ＰｌａｔｅｌｅｔＡ廚Ｒｅｇ
ａｔｉＯｎＴｒａｃｅｒＭＯｄｅｌＰＴＡ−６Ｍ〕を用
いて測定した。ウサギから採血した血液に３．８％クエ
ン酸３ナトリウム溶液〔クエン酸３ナトリウム溶液と血
液の混合比率は１：９（容量比）である〕を加えた血液
試料をスイング型ローターをそなえた遠心分離機で室温
にて２００ｆ、１０分間遠心分離した。

分離された血液の上澄部分の血小板を多く含んだ血漿を
分取した後、その沈渣部分をさらに２０００７、１５分
間遠心分離し、その上澄部分を分取して血小板を含まな
い血漿（ＰｌａｔｅｌｅｔＰＯＯｒＰｌａｓｍａ以下こ
れを「ＰＰＰ」と略す）を得た。前記血小板を多く含ん
だ血漿３．３μｌを市販生理食塩水（大塚製薬（株）製
、日本薬局方 生理食塩液）１０ｍ１で希釈し、この混
合液中の血小板数をコールターカウンタ一（ＣＯｕｔｔ
ｅｒＥｌｅｃｔｒＯｎｉｃｓｌＩｎｃＨｉｅｌｅａｈ．
ＦｌＯｒｉｄａ）にて測定し、同血漿の血小板濃度を算
出し、同血漿をＰＰＰで適宜希釈する事で血小板数一定
（５０００００／Ｍ７ｉ）の多血小板血漿（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔｒｉｃｈＰｌａｓｍａ以下これを「ＰＲＰ」と略
す）を得た。以上のようにして調製したＰＲＰとＰＰＰ
を以下の試験の材料とした。試験すべき化合物を予め定
めた濃度で含有する溶液（溶媒については別記）又は空
試験としてその溶媒のみの２０μｌとＰＲＰ（：！）０
．２ｍ２を血小板凝集計のガラスキユベツトに入れ充分
混合し鉄製回転子を入れた後、このキユベツトを血小板
凝集計のキユベツト挿入部分に挿入した（かかるキユベ
ツトは３７℃に保たれ加えた鉄製回転子は電磁誘導によ
り一定速度の回転を与えられるようになつている）。挿
入３分後にアデノシン２リン酸（以下「ＡＤＰ」と略記
する）溶液又はコラーゲン懸濁液の２０μｌをキユベツ
ト内容液ヘマイクロシリンジを用いて注入し血小板の凝
集を惹起せしめた。ＡＤＰはシグマ社製を用い７５μＭ
の生理食塩水溶液となし、−２０℃にて冷凍保存し用時
解凍して試験に供した（一度解凍したＡＤＰ溶液は再使
用をさけた）。コラーゲン懸濁液はＣＯｌｌａｇｅｎｒ
ｅａｇｅｎｔＨＯｌｍ（ＨＯＲＭＯＮ一ＣＨＥＭＩＥＭ
ＵＮＣＨＥＮＧＭＢＨ）を使用し、用時生理食塩水にて
２００ｔｔ７／ｍｌに希釈して試験に供した。血小板凝
集阻止作用は空試験の血小板凝集の凝集率に対する阻止
率とし・て表わした。

ここで凝集率及び阻止率は下式に従い計算した。ａ一試
験化合物溶液（又はその溶媒のみ）を含むＰＲＰの透過
度ｂ−ＰＰＰの透過度 ｃ＝試験化合物溶液（又はその溶媒のみ）を含むＰＲＰ
にＡＤＰ溶液又はコラーゲン懸濁液を添加後、その混合
液が示す最大透過度Ａ＝空試験の凝集率 Ｂ一試験化合物を含むＰＲＰについて得られた凝集率結
果を第４表に示す。

尚供試化合物としては以下の各化合物を使用した。〈供
試化合物磨〉 １１−メチル−６−｛３−〔（１−メチル−２ーフエノ
キシエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ｝プロポキシ一
３・４−ジヒドロカルボスチリル５−｛３−〔２−（４
−メトキシフエノキシ）エチル〕−２−ヒドロキシ｝プ
ロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル１−メチル
−５−｛３−〔２−（４−カルバモイルフエノキシ）エ
チル〕−２−ヒドロキシ｝プロポキシ一３・４−ジヒド
ロカルボスチリル５−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−ヒドロキシ｝プロポ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル５−〔３−（２
−カルボキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル１−メチ）レ一
５−〔３−（２−シアノエチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル蓚酸
塩１−ベンジル−５−〔３−（３・４−ジメトキシ−β
−フエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一
３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１−メチル−５
−〔３−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−ヒドロ
キシ〕プロポキシー３・４−ジヒドロカルボスチリル蓚
酸塩５−〔３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ
）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル蓚酸塩５−〔３−（２−Ｎ−エチルアミノ
カルボニルエチル）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩（比較） ５−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ）プロ
ポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩（比較
） ５−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキ
シ一３・４−ジヒドロカルボスチリノレ尚表中ＨＲｌは
心拍数を、ＤＢＰ２は拡張期血圧を及びＡＲ３は空気抵
抗を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
   低級アルキル基、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基
   、Ｒ＿３及びＲ＿４はおのおの独立に水素原子又は低級
   アルキル基、Ｘは酸素原子、Ｙは水酸基、低級アルコキ
   シ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
   シアノ基、窒素原子に１個の低級アルキル基が置換した
   カルバモイル基、フェニル基又は１〜２個の同一置換基
   を有するフェニル基（該置換基は低級アルコキシ基又は
   カルバモイル基である）、ｌは０若しくは１、ｍ及びｎ
   はおのおの独立に０若しくは１〜３の整数を示す。 ただしＹがフェニル基の場合、ｌ＝０及びｎ＋ｍ＝０〜
   ３の場合を除く。またＲ＿１及びＲ＿２が共に水素原子
   であり、側鎖▲数式、化学式、表等があります▼ が５位に置換している場合、該側鎖中の ▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼であつてはならない
   。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。