JPS5936656A - 新規包接化合物及びそれを活性成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な包接化合物及びそれを活性成分として含
有する薬剤に関する。

更ＫＮＬ＜は、１α−ヒドロキシコレカルシフェロール
などの活性型ビタミン）誘導体とヘプタキス−（２，６
−ジー０−メチル）−β−シクロデキストリンなどのメ
チル化シクロデキストリノとからなる新規包接化合物で
あって、活性型ビタミンＤ３誘導体の化学的安定性が改
善され、かつ水溶ｔｒの高められた包接化合物及びそれ
を活性成分として含有する薬剤に関する。

ビタミンＤ３は肝においてその２５位の炭素が水酸化さ
れて２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（以下、２
５−０ＨＤ３と略称する。）となり血清カルシウム濃度
の低下時、あるいは血清シん酸濃度の低下時に、野原細
管細胞のミトコンドリアに局在する１位水酸化酵素によ
り、１．２５−　ジヒドロキシコレカルシフェロール（
以下、１．２５−　（Ｏ）ｉ）、Ｄｓと略称する。）と
なり、生理活性を再現するといわれている。

この１．２５−　（ＯＨ）、Ｄ３　　は現在知られてい
る最も高い生理活性をもつ代謝産物であり、小腸でのカ
ルシウムの吸収、輸送を促進し、骨カルシウムを溶出し
て血清カルシウム濃度を高め、また野原細管細胞での無
機りん酸の再吸収を促進して血清無機シん酸濃度を高め
、副甲状腺ホルモン分泌とのフィードバック機構とも関
連して慢性腎疾患あるいは副甲状腺機能障害などのビタ
ミンＤ３代謝系統に起因するくる病あるいは骨軟化症な
どに対して、大きな効果があるものと期待されている。

また、この１．２５−（ＯＨ）、Ｄ３　　の類似化合物
として、１α位に水酸基をもつ化合物、例えば１α−ヒ
ドロキシコレカルシフェロール（以下、１α−０ＨＤ３
と略記する。）、１．２４−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロ−＃　（以下、１．２４−（０Ｈ）２　Ｄ３　　と
略記する。Ｌ　　１，２４．２５−　）ジヒドロキシコ
レカルシフェロール（以下、ｉ　ｌ　２４１２５−（Ｏ
Ｈ）８Ｄ、　　と略記する。）などが合成され、１．２
　ｓ　−（ＯＨ）ｇＤｓ　　と同様な生理活性をもつも
の゛として臨床への応用がなされつつある。

しかし、これらの化合物は、いずれも熱、光。

に対して不安定であり、かつ酸化されやすいため、保存
時には冷凍、遮光、不活性気体置換などの手段をとる必
要があり、実際の製剤操作中のことを考えればこれらの
熱、光、酸化による影響は避けられず、製剤後の保存安
定性の低下にも著しい影響がある。

従って、これら一連の活性型ビタミンへ化合物を安定が
形で製剤に供することは極めて有用である。

従来、これらの活性型ビタミンＤ、誘導体の安定化方法
として、サイクロデキストリンとの包接化合物を形成さ
せる方法（特開昭５１−１２８４１７号公報）、胆汁酸
類との包接化合物を形成させる方法（特開昭５６−６９
５６２号公報）、あるいはコレステロール類と複合体を
形成させる方法（特開昭５７−４０４６１号公報）など
が知られている。

これらの方法によれば、活性型ビタミンＤ３誘導体は化
学的に安定化されるが、何れの包接化合物あるいは複合
体も水溶性が低く、そのために注射用製剤、液剤あるい
はシロップ剤への適用は困難であった。

他方、特開昭５７−４９１４号公報には、ビタミンＤ３
とヘプタキス−（２，６−ジー０−メチル）−β−シク
ロデキストリンとの包接複合体を形　５− 成させ水に不溶性のビタミンＤ３を水溶液とし安定化せ
しめる方法が記載されている。

しかしながら、１．２５−（ＯＨ）、Ｄ８．１　ｔｒ　
−０ＨＤ３などの活性型ビタミンＤ３誘導体をヘプタキ
ス−（２，６−ジー０−メチル）−β−シクロデキスト
リンとともに用いることに関しては、具体的には何ら記
載されてい々い。

そとで、本晃明者らは、活性型ビタミンＤ３誘導体の安
定化及び水溶性向上を図るため鋭意研究した結果、１α
−０ＨＤ３．１．２５−　（ＯＨ）、Ｄ、などの活性型
ビタミンＤ３誘導体をヘプタキス−（２，６−ジー０−
メチル）−β−シクロデキストリン々どのメチル化シク
ロデキストリンと包接化合物を形成せしめる場合には、
活性型ビタミンＤ。

誘導体の水溶性が増大すること、また熱、光。

酸化等に対して極めて安定すること、更に驚くべきこと
にその安定性をビタミンＤ３とへブタキス−（２，６−
ジー０−メチル）−β−シクロデキストリンとの包接複
合体の安定性と比較すると、活性型ビタミンＤ３誘導体
はビタミンＤ、よシ　６− も不安定であるといわれているにもかかわらず、ビタミ
ンＤ３とへブタキス−（２，６−ジー０−メチル）−β
−シクロデキストリンとの包接複合体よりも著しく安定
であることを、また水溶性も増大することを見い出し、
本発明に到達１〜たものである。

すなわち本発明は活性型ビタミンＤ、誘導体とメチル化
シクロデキストリンからなる新規包接化合物及びそれを
活性成分とする薬剤である。

本発明において用いられる活性型ビタミンＤ３鰐導体と
しては、如何なる活性型ビタミンＤ、誘導体も用いるこ
とができ、々かでも下記式〔■〕で表わされる活性型ビ
タミンＤ３誘導体が好ましいものとして挙げることがで
きる。

かかる活性型ビタミンＤ３誘導体は一ヒ記式ＣＩ）の馬
の定義より次の化合物に分類される。

すなわち、下記式ＣＩ−ｊ） で表わされる活性型ビタミン−誘導体、下記式で表わさ
れる活性型ビタミンＤｓｖｊ導体、下記式（Ｉ−３） 〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基を表わす。）で表わ
される活性型ビタミンＤ３鰐導体、及び下記式Ｃｌ−４
１ ９− 〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基を表わす。〕で表わ
される活性型ビタミンＤ９誘導体である。

これらの活性型ビタミンＤ３誘導体の具体例と、して紘
以下のものが挙げられる。

上記式Ｃｌ−１）の活性型ビタミンＤｓＦｆ導体として
、例えば１　ａ−ＯＨＤ３．２５−ＯＴ（Ｄ！、　　２
４−ヒドロキシコレカルシフェロール（１１下、２４＝
ＯＨＤ、と略記する）　、　　１．２５−　（ＯＨ）、
Ｄ、、　１．２４−（ＯＨ）ｍＤｓ　＋　１　＋　２４
　＋　２５　　（ＯＨ）嵩Ｄｓなど；上記式Ｃｌ−２）
の活性型ビタミンＤ３誘導体としては、例えば２４−オ
キソコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２４−
オキソコレカルシフェロール、２５−ヒドロキシ−２４
−オキンコレヵルシフエｐ−ル、１α、２５−ジヒドロ
キシ−２４−オキソコレカルシフェルールなど；上記１
０− 式Ｃｌ−３）の活性型ビタミンＤ、誘導体として、例、
ｊｔｆ２ｓ−ヒドロキシコレカルシフェロール−２６，
２３−ラクトン、１α、２５−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール−２６，２３−ラクトンなど；−ヒ記式Ｃｌ
−４：］の活性型ビタミンＤ３誘導体としてハ、例工Ｉ
ｄ　２　ｓ−ヒドロキシコレカルシフェロール−２６，
２３−パーオキシラクトン、１α、２５−ジヒドロキシ
コレカルシフェロール−２６，２３−パーオキシラクト
ンなどが挙げられる。

本発明において用いられるメチル化シクロデキストリン
は、α−シクロテキストリン、β−シクロデキストリン
あるいはγ−シクロデキストリンの分子中の水酸基をメ
チルエーテル化したものである。ここでα−シクロデキ
ストリンとは、デンプンおよびデンプン加水分解物にシ
クロデキストリングリコシルトランスフエラーゼを作用
させデンプンのらせん構造を分解、切断末端を結合した
もので６個のブドウ糖がα−１，４結合で環状に結合し
てなる物質である。β−シクロデキストリンは同様に７
個のブドウ糖がα−１，４結合で環状に結合してなる物
質であり、γ−シクロデキストリンは８個のブドウ糖が
α−１，４結合で環状に結合してなる物質である。これ
らのなかでもメチル化−β−シクロデキストリンが好ま
しく、特にヘプタキス−（２゜６−ジー０−メチル）−
β−シクロデキストリンが好ましい。ここでヘプタキス
−（２，６−ジ−６−メチル）−β−シクロデキストリ
ンとはβ−シクロデキストリンの７個のグルコース単位
の各々の２位及び６位が選択的にメチル化され、β−シ
クロデキストリン１分子につき１４個のメチル基をもつ
β−シクロデキストリンのジメチル誘導体である。この
ヘプタキス−（２゜６−ジー０−メチル）−β−シクロ
デキストリンはジメチルホルムアミドとジメチルスルホ
キシドの１：１混合物中、酸化バリウムの存在下にジメ
チル硫酸をβ−シクロデキストリンに作用させることに
より得られる（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　２４゜
８０３（１９６８）　）。

このようなメチル化シクロデキストリンと活性型ビタミ
ンへ誘導体より包接化合物を得るには、メチル化シクロ
デキストリンを活性型ビタミンＤ、誘導体の好ましくは
１〜１　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ倍量（重量）、更に好まし
くは１０〜１０，０００倍量（重量）、特に好ましくは
１０〜１，０００倍量（重Ｍｋ）の範囲で用い、メチル
化シクロデキストリンと活性型ビタミンＤ３誘導体とを
水の存在下に接触せしめることによって行なわれる。か
かる方法を具体的に示せば以下のようにして好適に行な
われる。

すなわち、メチル化シクロデキストリンの水溶液を作成
し、これに活性型ビタミンＤ！誘導体を添加混合、撹拌
し、必要に応じて加温しであるいはアセトン、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ジク四ルメタン等の溶
媒を加えて包接化合物を沈澱せしめて得る共沈法；ある
いは、メチル化シクロデキストリンの水溶液に、例えば
エチルエーテルなどの有機溶媒に溶解せしめた活性型ビ
タミンＤ３誘導体を添加混合、撹１３− 拌し、しかる後に有機溶媒を留去することにより包接化
合物を得る溶媒留去法；あるいは、メチル化シクロデキ
ストリンの水スラリーを作成し、これに活性型ビタミン
Ｄ３誘導体もしくは有機溶媒に溶解せしめた活性型ビタ
ミンＤｓｌＥＩ導体を加え、ボールミル、捕潰機等で良
く混線させて包接化合物を得る混線法；あるいは活性型
ビタミンＤ３誘導体およびメチル化シクロデキストリン
を水に加え、必要に応じてエチルエーテルなどの有機溶
媒を加えこれをドライアイス−メタノール冷媒中で凍結
せしめたのち、減圧下で乾燥し、活性型ビタミンＤ３誘
導体とメチル化シクロデキストリンとの反応物を得、こ
のものをエチルエーテルなどで洗浄することにより、活
性型ビタミンＤ８誘導体とメチル化シクロデキストリン
との包接化合物を得る練結乾燥法などが挙げられる。

このようにして包接化合物が得られ、かかる包接化合物
としては以下の形態にあるものが包含される。すなわち
、メチル化シクｇデキスト１４− リンの空隙のなかに活性型ビタミンＤ、誘導体もしくは
その一部が包接せしめられたもの、あるいはメチル化シ
クロデキストリンが複数偏集まシ、それによって形成さ
れる空隙中に活性型ビタミンＤ３誘導体もしくはその一
部が包接されたもの浸どである。

このようにして得られた活性型ビタミンＤａｍ導体とメ
チル化シクロデキストリンからなる包接化合物は必要に
応じて他の成分、例えば公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤
、抗酸化剤及びその共働体２着色剤、矯味矯臭剤、渭沢
剤、乳化剤。

懸濁化剤、界７ｆｉ活性剤等を混合して薬剤とすること
ができる。上記式〔Ｉ〕の活性型ビタミンＤ３誘導体は
生体内のカルシウムレベルをＷＩ４ｔｍｆる作用を有し
、骨粗虐症、骨軟化症等に有効であること（Ｕ　、　Ｓ
　、　Ｐａｔｅｎｔ５４，０２２，８９１　　；　　ビ
タミンＤ　（Ｖｌｔａｍｌｎ　Ｄ　　）　：ベイシック
リサーチアンドイッツクリニヵルアプリケーション（Ｂ
ａａｌｃＲｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎ
ｉｃＲＩ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　、）（１９７９）
１０９９〜１１０６］から、本発明によれば上記式Ｃｌ
１ｌで表わされる活性型ビタミン）誘導体とメチル化シ
クロデキストリンとからなる包接化合物を活性成分とし
て含有するカルシウム調節剤が提供される。かかる製剤
は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロ
ップ剤の他、水系あるいけ非水系溶媒に溶解あるいは懸
濁させて液剤とするか、あるいは軟カプセル剤、あるい
は注射剤、シロップ剤とすることができる。

これらの製剤を製造する際に必要に応じて用いられる賦
形剤としては、例えばデンプン、結晶セルロース、デキ
ストリン、ａｍ、　　マンニトール、ソルビトール、無
水リン酸カルシウム。

白糖、タルク（天然含水ケイ酸マグネシウム）＃カオリ
ン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン
、軽質無水ケイ酸等が；結合剤としては例えばデ／プン
、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、アラビアゴム等カニ崩壊剤としては例えばデ
ンプン、結晶セルロース。

カルボキシメチルセルロースカルシウム、カンテン末等
が；抗酸化剤としては例えばブチルヒドロキシトルエン
（ＢＩ（Ｔ　）　、没食子酸プロピル。

ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ　）　、　　レシ
チン、α−トコフェロ−ルウヒドロキノン、アスコルビ
ン酸、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸
イソアミル、ノルジヒドログアイアレテ・ｆツク酸、グ
アヤク脂、α−ナフチルアミン、プロトカテキュ酸エチ
ル（ＥＰＧ）ｌアスコルビン酸ステアリン酸エステル、
アスコルビン酸バルミチン酸エステル、チオジプロピオ
ン酸。

チオジラウリルジプロピオン酸、亜硫酸水素すトリウム
、システィン塩酸塩、インアスコルビン酸、クエン酸、
アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、メタ亜硫酸す）！ＪつＡ、　　エリソルビ／酸、
エリソルビン酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグ
リコール酸、チオソルビトール、チオ乳酸などが；抗酸
１７− 化剤の共働体としては例えばマレイン酸、マロン酸、ピ
ルビン酸、アコニチン酸、コハク酸。

フマル酸、酒石酸、ジヒドロキシエチルグリシン、エチ
レンジアミン四酢酸、グリセリン、フェニルアラニン、
リン酸、ソルヒトール、トリプトファン等が；着色剤と
しては例えば厚生省令で定めた医薬品等に使用すること
ができるタール色素等が；矯味矯臭剤としては例えばク
エン酸、フマール酸、′ａ石酸、メントール、カンキツ
香料等が；滑沢剤としては例えばタルク。

デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム
、ホウ酸、パラフィン、ココアバター。

マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナトリウム郷が；乳
化剤、懸濁化剤としては例えばアラビアゴム、トラガン
ト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム等が；界面活性剤とし
ては例えばポリソルベート類、ラウロマクロゴール、モ
ノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、
トリエタノールアミン等があげられる。

１８− これらの成分を用いて、錠剤、カプセル剤。

顆粒剤、注射剤、シロップ剤等を製造するにね公知の方
法が眼用される。かくして本発明によれば安定化された
活性型ビタミン１）３誘導体の包接化物及びその薬剤が
提供されその意義は太きい。

以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするため、実施
例を用いて説明するが、本発明妓もちろんこれによって
限定されるものではない。

実施例１ 中　ヘプタキス−（２，６−ジー０−メチル）−β−シ
クロデキストリン１ｖを水１００ｆｎｅに溶解して溶液
とし、これに１α−０）Ｉ−Ｄ３１ｍｇを加えて十分に
撹拌して溶液とした。この１α−ＯＨ＝　Ｄ３水溶液を
凍結乾燥して反応生成物（包接化合物）　９９０　ｍｇ
を得た。この反応生成物中の１α−ＯＲ−Ｄ、の含量は
０．１重量％であった。

この本発明の包接化合物を６０％に保存し、時間の経過
とともに１α−ＯＨ−Ｄ３の残存率を調べた。対照物と
しては、１α−ＯＨ−Ｄ３のとうもろこしでん粉ｉ、ｏ
ｏｏ倍散を用いた。

この対照物は１α−０ＨＤ３１　ｍｇをエタノール１０
ｍ／！に溶解した溶液にとうもろこしでん粉１ｖを加え
エタノールを減圧留去し乾燥して得た。本発明の包接化
合物と対照物中のｌα−０ＨＤ３の残存率の経時変化を
第１表に記載したが、第１表より明らかな通り本発明の
包接化合物では、１α−０ＨＩ）８は長時間にわたり殆
ど低下しないのに対し、対照物では、ｓ、檄に１α−０
ＨＤ３０分解が起ることがわかる。

（１１）　　”また、本発明の包接化合物中のｌα−０
ＨＤｓの光安定性を第】表に記載した。該包接化合物と
上記した対照物とを各々別々に透明ガラス瓶に入れ室内
の窓際に放置し時間の経過とともに１α−０ＨＤ３の残
存率を調べた。光に対し−Ｃも本発明の包接化合物の方
がはるかに安定でおることがわかる。

ｔた、本発明の包接化合物中の１α−０ＨＤ３の酸素に
対する安定性を第１表に記載した。

該包接化合物と上記対照物を各々別々にガラス管中につ
め両端をガラスウールで閉じた所へ酸°素ガスを１５　
ｍｌ／―の流速で通じ時間の経過とともに１α−０１−
ＩＤｇの残存率を調べた。酸素に対しても本発明の包接
化合物の方が安定であることがわかる。

第１表 ２１一 実施例２ 実施例１に記載した本発明の包接化合物の熱に対する安
定性を対照のビタミンＤ、とヘプタキス−（２，６−ジ
ー０−メチル）−β−シクロデキス）　ＩＪンとの包接
化合物の熱に対する安定性と比較した。対照であるビタ
ミンＤ３とへブタキス−（２，６−ジー０−メチル）−
β−シクロデキストリンとの包接化合物は、実施例１と
同様の方法で製造した。すなわち、ヘプタキス−（２，
６−ジ−メチル）−β−シクロ、デキストリン１１を水
１００　ｍｌに溶解して溶液とし、これにビタミンＤａ
１７ｖを加えて十分に撹拌して溶液とした。このビタミ
ンＤ３′水溶液を凍結乾燥して包接化合物を得た。

との包接化合物中のビタミンＤ３の含量は０．１１１量
−であった。

本発明の包接化合物と対照物を６０℃に保存し、時間の
経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ３　とビタミンＤ３の残存
率を調べた。

第２表に、本発明の包接化合物中の１α−０Ｈ−ｐ。

２２− と対照物中のビタミンＤ３の残存率の経時変化を記載し
たが、第２表より明らかガ通り、本発明の包接化合物中
では、１α−０）Ｔ　−Ｄ３１ｔ’ｒ　長時間にわたり
、ｔｌとんど低下しないのに対し、対照物中ではビタミ
ンＤ３は急激に分解することがわかる。

第　　２　　表 実施例３ 実施例１に記載した本発明の包接化合物の水に対する溶
解度を、１α−ＯＨ−Ｄｓとβ−シクロデキストリンと
の包接化合物の水に対する溶解度と比較した。１α−Ｏ
Ｈ−Ｄ、とβ−シクロデキストリンとの包接化合物は実
施例１と同様の方法で製造した。すなわち、β−シクロ
デキストリン１！Ｐを水１００ｍ１に溶解して溶液とし
、これに１α−０Ｈ−ｒ）、１７７１７を加えて十分に
撹拌して溶液とした。この１α−ＯＨ−Ｔ）、水溶液を
凍結乾燥して反応生成物を得た。この反応生成物（包接
化合物）中の１α−ＯＨ−Ｄｓの含量は０．１重量％で
あった。

本発明の包接化合物と、１α−ＯＨ−Ｄｓ　とβ−シク
ロデキストリンとの反応生成物（包接化合物）の水に対
する溶解度を第３表に示した。

Ｍ３表より明らかなように、本発明の包接化合物の溶解
度は１α−ＯＨ−Ｄｓ　とβ−シクロデキス）　ＩＪン
との包接化合物の溶解度より太きい。

第３表 実施例４ （ｉ）　　へブタキス−（２，６−ジーＯ−メチル）−
β−シクロデキストリンＩＩＦを水１００艷に溶解して
溶液とし、これに１．２４−　（ＯＨ）、−Ｄ。

１■を加えて十分に撹拌して溶液とした。この”＋２’
　　（ＯＨ）！　ＤＩ水溶液を凍結乾燥して包接化合物
９９０ｔＩＩ？を得た。この反応生成物中の１．２４−
　（ＯＨ）、−Ｄｓの含量は０．１重：ｌＥ％であった
。

この本発明の包接化合物を６０℃に保存し、時間の経過
とともに１．２４−　（ＯＨ）ｓ−Ｄｓの残存率を調べ
た。対照物としては１．２４−　（ｏＨ）ｒ−Ｄ、のと
うもろこしでん粉１．．１，０００倍散を用いた。この
対照物は１α、２４−　（ＯＨ）、Ｄ３１■をエタノー
ル１０−に溶解した溶液にとうもろこしでん粉、　１ｆ
を加えエタノールを減圧留去し乾燥して得た。本発明の
包接化合物と対照物中の１α、Ｑ−４＋；　（ＯＨ）、
Ｄｓ　　の残存率の経時変化を第４表に記載したが、第
４表より明らかな通シ本発明の包接化合物中では、ｌ２
５− α、２４−　（ＯＨ）ｔＤｍ　　は長時間にわたり殆ど
低下しないのに対し、対照物でれ急激に１α、２４−　
（ＯＨ）ｔＤｍ　　の分解が起ることがわかる。

（１１）　　また、本発明の包接化合物中の１　ａ、２
４−（ＯＨ）＊　Ｄｓ　　の光安定性を第４表に記載し
た。該包接化合物と上記した対照物とを各々別々に透明
ガラス瓶に入れ室内窓際に放置し時間の経過とともに１
α、２４−　（ＯＨ）＊Ｄ３　　の残存率を調べた。光
に対しても本発明の包接化合物の方がはるかに安定であ
ることがわかる。

また、本発明の包接化合物中の１α、２４−（ＯＨ）、
Ｄ、の酸素に対する安定性を第４表に記載した。該包接
化合物と上記対照物を各々別々にガラス管中につめ両端
をガラスウールで閉じた所へ酸素ガスを１５　ｍｌ／ｍ
　の流速で通じ時間の経過とともに１α、２４　　（Ｏ
Ｈ）！ＤＩ　　の残存率を調べた。酸素に対しても本発
明の包接化合物の方が安定であることがわかる。

２６− 第４表 実施例５ 中　ヘプタキス−（２，６−ジー０−メチル）−β−シ
クロデキストリン１ｖを水１００−に溶解して溶液とし
、とれに２４−０Ｈ−Ｄ３１■を加えて十分に撹拌して
溶液とした。この２４−　ＯＨ−Ｄ、水溶液を凍結乾燥
して反応生成物９９０■を得た。この反応生成物（包接
化合物）中の２４−　ＯＨ−Ｄ３の含量は０．１重量％
であった。

この本発明の包接化合物を６０℃に保存し、時間の経過
とともに２４−０Ｈ−Ｄ３の残存率を調べた。対照物と
しては２４−　ＯＨ−Ｄ、のとうもろこしでん粉、ａ、
ｏ、’ｏ・ＯＩ倍散を用いた。

この対照物は２４−０ＨＤ３１７ｑをエタノール１０−
に溶解した溶液にとうもろこしでん粉ｉｆを加えエタノ
ールを減圧留去し乾燥して得た。本発明の包接化合物と
対照物中の２４−　ＯＨＤ、　　の残存率の経時変化を
第５表に記載したが、第５表より明らかな通り本発明の
包接化合物中では、２４−０ＨＤ、は長時間にわたシ殆
ど低下しないのに対し、対照物では急激に２４−０ＨＤ
ｓの分解が起ることがわかる。

また、本発明の包接化物中の２４−　ＯＨＤ、の光安定
性を第５表に記載した。核包接化合物と上記した対照物
とを各々別々に透明ガラス瓶へ入れ室内窓際に放置し時
間の経過とともＫ　２４−０ＨＤ３の残存率を調べた。

光に対しても本発明の包接化合物の方がけるかに安定で
あることがわかる。

また、本発明の包接化合物中の２４−０ＨＤ３の酸素に
対する安定性を第５衷に記載した。

該包接化合物と上記対照物を各々別々にガラス管中につ
め両端をガラスウールで閉じた所へ酸素ガスを１５渭ｌ
／−の流速で通じ時間の経過とともに２４−０ＨＤ３の
残存率を調べた。

酸素に対しても本発明の包接化合物の方が安定であるこ
とがわかった。

第　　５　　我 ２９一 実施例６ 実施例１で得た本発明の包接化合物を含有する下記の゛
如き組成の粉体を調整し、エルウエカ製単発打錠機を用
いて製錠し、直径７ｍｍ、厚さ約２１１１ｉ１の錠剤と
した。

本発明の包接化合物・　　　　１．０２重量部乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　１５０．０　　　重量部
とうもろこしでん粉　　　　２７．５　重量部ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１．ｏ　　、を置部タ　
ルク　　　　　　　　　　０．５　　重量部この錠剤は
、１錠中に１α−ＯＨ−Ｄ、を約１．０μＶ含有するも
のである。

実施例フ 実施例１で得た本発明の包接化合物を精製白糖と混合し
た後、とう本ろこしでん粉を結合剤として線式製粒機に
より造粒し下記の如き組成のドライシロップ用顆粒剤と
した。

本発明の包接化合物　　　　　１．６．ｇ重量部とうも
ろこしでん粉　　　　、　２．０．・重量部３０− 精製白糖　　　　　　　　　９９７．０重量部このドラ
イシロップ用顆粒剤は１１中に１α−ＯＲ−Ｄ、を約１
゜０μ？含有するものである。

３１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　活性型ビタミンＩｎ導体とメチル化シクロデキス
   ）　ＩＪンからなる新規包接化合物。 ２、　活性型ビタミンＤ３誘導体が下記式〔Ｉ〕ｊ　ｒ
   ｆｉは水素原子又拡水酸基を表わす）。　ノで表わされ
   る活性型ビタミンＤ３誘導体である特許請求の範囲第１
   項記載の新規包接化合物。 ３、　メチル化シクロデキストリンがメチル化−β−シ
   クロデキストリンである特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の新規包接化合物。 ４、　メチル化−β−シクロデキストリンがヘプタキス
   −（２，６−ジーｄ−メチル）−β−シクロデキス）　
   ＩＪンである特許請求の範囲第３項記載の新規包接化合
   物。 翫　活性型ビタミンＤ３誘導体とメチル化シクロデキス
   ）　ＩＪンからなる新規包接化合物を活性成分として含
   有するカルシュラム調節剤。