JPS5941999B2 - セフエムまたはベナム化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 と結合している置換されていてもよい炭化水素基、Ｒ３
は炭化水素基、Ｑは３一置換−２または３一セフエム一
４−カルボン酸または２・２−ジメチルペナム一３−カ
ルボン酸を構成する基、ｎはＯまたは１を示す］で表わ
される新規なセフエムまたはペナム化合物またはその塩
、エステルの製造法に関する。

上記化合物またはその塩、エステルは、式〔式中、Ｒ３
は炭化水素基、Ｒ４は有機残基、Ｙは水素、それぞれ保
護されていてもよいアミノ基、水酸基、カルボキシル基
、スルホ基、Ｑは３一置換−２または３−セフエム一４
−カルボン酸または２・２−ジメチルペナム一３−カル
ボン酸を構成する基、ｎはＯまたは１を示す〕で表わさ
れるセフエムまたはペナム化合物α〕またはその塩、エ
ステル、すなわち７位または６位に炭化水素オキシ基を
有するセフアロスポリン類またはペニシリン類の製造原
料として有用である。

従来、セフアロスポリン分子中の７位の炭素原子にメト
キシ基を有するセフアロスポリン抗生物質は知られてい
る。

たとえば、７α−メトキシセフアロスポリンＣおよび７
β一（５−アミノ−５カルボキシバレルアミド）−７α
−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム４−カルボン酸はストレプトミセス・リプマニイ（
Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓｌｉｐｍａｎｉｉ）およびスト
レプトミセス・クラブリゲルス（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅ
ｓｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ）の醗酵処理によつて得ら
れる〔Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、 ９３、２３０８（１９７１）〕
ｏまた、従来、７β−アシルアミノー７α−メトキシセ
J■■分子中７位の炭素原子に直接メトキシ基を結合さ
せることによつて製造されている〔公開特許公報４８−
６２７９１．公開特許公報４８−８５５９５］。後者の
方法によれば、７ーアシルアミノセフアロスポリンを塩
基の存在下・・ロゲン化剤ついでメタノールと反応させ
ると７β−アシルアミノ７α−メトキシセフアロスポリ
ンが製造される。しかしながらこの方法でかならずしも
７ーアシルアミノセフアロスポリンのすべてをメトキシ
化することはできない。たとえば、アシル部分にハロゲ
ン化を受けやすい部位を有する７ーアシルアミノセフア
ロスポリンには適用されない。また、従来セフアロスポ
リンＣのアシル切断にもちいられるＰＣｌ５／ピリジン
／メタノールの処理方法で７β−アシルアミノー７α−
メトキシセフアロスポリンをアシル切断して、７β−ア
ミノー７αメトキシセフアロスポラン酸を得る方法が知
られているが、このものは不安定で容易に７β−メトキ
シー７α−アミノセフアロスポラン酸に異性化すること
が知られている〔Ｗ．Ｈ．Ｗ．Ｌｕｎｅｔａｌ．Ｔｅｔ
ｒａｌｌｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓｌｌ３Ｏ７（１９７
４）］本発明は、このような現状に鑑み種々検討の結果
完成されたものであつて、（１）式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフエムま
たはペナム化合物ｖまたはその塩、エステルを、塩基の
存在下に・・ロゲン化剤および式〔式中の記号は前記と
同意義〕で表わされる化合物と反応させることを特徴と
するセフエムまたはペナム化合物川またはその塩、エス
テルの製造法、（２）式 〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物を式〔式中、Ｘ
は・・ロゲン、他の記号は前記と同意義をそれぞれ示す
］で表わされる化合物と反応させ、得られる化合物ｖま
たはその塩、エステルを、塩基の存在下にハロゲン化剤
及び化合物〔と反応させることを特徴とするセフエムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法、で
ある。

上記化合物ｖまたはその塩、エステルにおいて、Ｒ１、
Ｒ２は酸素を介しまたは介さずにＰと結合して（・る置
換されていてもよい炭化水素基を示し、炭化水素基とし
ては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
、ｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル等のアルキル基、ベ
ンジル、フエネチル等のアラルキル基、フエニル、ナフ
チル等のアリール基を示す。

このような炭化水素基には、メチル エチル、イソプロ
ピル等の低級アルキル基、ニトロ、メトキシ、エトキシ
、ｔ−ブトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、プロム
等のハロゲン等で置換されていてもよい。また、化合物
ｙまたはその塩、エステルがペナム化合物である場合に
八＼ は、６位に Ｐ−ＮＨ士基を有する２・２−ジ／メ
チルペナム一３−カルボン酸またはその塩、エステルを
意味する。

また、化合物ｙまたはその塩、エステルがセフエム化合
物である場合には、７位＼に Ｐ−ＮＨ一基を有する
３一置換−２または／３−セフエム一４−カルボン酸ま
たはその塩、エステルを意味する。

セフエム化合物の３位の置換基は、本発明の反応を阻害
しない限りどのようなものでもよいが、一般に発酵によ
つて得られるものもしくはこれから容易に導びかれるも
のが用いられ、たとえば−ＣＨ２Ｘで表わされる基など
が用いられる。ここに、Ｘは、水素原子、水酸基、アル
キルオキシ（メトキシ、エトキシなど）、メルカプト基
、アルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオなど）、カ
ルバモイル基、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイル
オキシ、カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、
あるいはこれらにアルキル（メチル、エチル、プロピル
など）、アシルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−クロ
ロベンゾイルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシなど
）で置換されていてもよく、あるいは第４級アンモニウ
ム基であつてもよく、さらにはヒドロキシフエニル、ス
ルフアモイルオキシ、アルキルスルフオニルオキシ、（
シス一１・２−エポキシプロピル）フオスフオノなどで
あつてもよい。また、ＸはＳを介して結合したヘテロ環
をも表わす。ここにヘテロ環とは、０，．ＳまたはＮか
ら選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５〜６員環で
あつて、たとえばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピ
リミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、
ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、１・２・３−チ
アゾリル、１・２・４−チアジアゾリル、１・３・４−
チアジアゾリル、１・２・５−チアジアゾリル、１・２
・３−オキサジアゾリル、１・２・４−オキサジアゾリ
ル、１・３・４−オキサジアゾリル、１・２・５−オキ
サジアゾリル、１・２・３−トリアゾリル、１・２・４
−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リル等が繁用される。また、これらヘテロ環上には、た
とえばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、ブ
ロム等のハロゲン、トリフロロメチル、トリクロロエチ
ルなどのハロゲノ置換アルキル、水酸基、メルカプト基
、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基等の置換
基を有していてもよい。第４級アンモニウム基としては
、例えばピリジニウム、３−メチルピリジニウへ ４−
メチルピリジニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブ
ロモピリジニウム ３〜ヨードピリジニウム、４−カル
バモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメチルカ
ルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシ
カルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカルバ
モイル）ピリジニウム ４−（カルボキシメチル）ピリ
ジニウム、４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４
−（トリフルオルメチル）ピリジニウム、キノリニウム
、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが繁用される。
また、これらのセフエムまたはペナム環の硫黄原子はオ
キシド化されていてもよい。

さらに、これらセフエムまたはペナム化合物の４位また
は３位カルボキシル基のエステルとしては、たとえばベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、アルカノイロキシメチル
、ジまたはトリアルキルシリル、アルコキシシリル、ベ
ンズヒドリル、・アルコキシアルキル、アルケニル、ト
リクロロエチル、メチルスルフオニルエチル、ベンゾイ
ルメチル、ｔ−ブチル、メトキシベンジル、トリチル、
メチルチオメチル、ビバロイルオキシメチル α−アセ
トキシブチル等のアシルオキシメチル、α−アシルオキ
シ−α置換メチル−エステルなどが用いられる。なお、
本明細書において用いられる構造式で示した化合物にお
いて、各工程の前後において脱塩、塩交換、エステル化
、脱エステル、オキシド化、脱オキシド化、セフエム化
合物の３位変換反応、官能基の保護、脱保護等適宜の処
理をしてもよいことはいうまでもない。

つぎに、本発明の方法を化合物ｖまたはその塩、エステ
ルの製造から順を追つて詳述する。

すなわち、化合物ｖまたはその塩、エステルは、たとえ
ば式〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物〔またはその塩
、エステルを式〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義
、Ｘはハロゲンを示す〕で表わされる化合物、たとえば
ジメチルホスフイニルクロリド、ジエチルホスフィニル
ククロリド、ジフエニルホスフイニルクロリド、ジ（β
・β・β−トリクロルエチル）ホスフイニルクロリド、
ジベンジルホスフイニルクロリド、ジメチルホスホロク
ロリデート、ジエチルホスホロクロリデート、ジフエニ
ルホスホロクロリデート、ジベンジルホスホロクロリデ
ート、ジ（β・β・β−トリクロルエチノ（ハ）ホスホ
ロクロリデート、ジ（β−シアノエチル）ホスホロクロ
リデート、ジ（ｐ−ニトロフエニル）ホスホロクロリデ
ートと反応させ、セフエムまたはペナム化合物ｖまたは
その塩、エステルを製造することができる。

上記反応は、塩基存在下たとえばトリエチルアミン、ピ
リジン、ジエチルアニリンなどの３級アミン、炭酸水素
ナトリウム、リン酸２水素カリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基の存在下に行なうのがよい。本反応には
、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど反応を阻害
しない溶媒を用いることができる。上記のようにして得
られた化合物Ｍまたはその塩、エステルを塩基の存在下
にハロゲン化剤およびアルコール〔と反応させてセフエ
ムまたはペナム化合物川またはその塩、エステルを得る
。

本反応でもちいられる塩基としては、たとえば式〔式中
、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアル
カリ金属、アルカリ土類金属などを示し、Ｒ３は前記と
同意義］で表わされるアルコールの金属塩、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ナトリ
ウムヒドリド、カリウムヒドリド、カリウム一ｔ−ブト
キシドが便宜にもちいられる。

本反応は、不活性溶媒中、たとえばテトラハイドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドの如き溶
媒中、たとえば−８０℃〜０℃の間の温度で行なうのが
よい。

この際、少くとも１モル当量以上の・・ロゲン化剤たと
えば、塩素、臭素、Ｎ−ハロアミド類およびＮ−ハロイ
ミド類、たとえばＮ−クロルサクシンイミド、Ｎ−プロ
ムサクシンイミド、Ｎ−クロルアセトアミド、Ｎハロス
ルホンアミド類、Ｎ−クロルーベンゼンスルホンアミド
、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−ハロ
ベンゾトリアゾール類、たとえば１−ブロムベンゾトリ
アゾール、またハロトリアジン類、有機ハイポクロライ
ト類、たとえばｔ−ブチルハイポクロライト、ｔ−ブチ
ルハイポヨウダイトなど、および化合物〔と反応させる
。かくして得られる化合物またはその塩、エステルは、
塩基の存在下、式〔式中の記号は前記と同意義］で表わ
される化合物の反応性誘導体と反応させて、式〔式中の
記号は前記と同意義〕で表わされる構造を有するセフエ
ムまたはペナム化合物（５）またはその塩、エステルに
導びくことができる。

本反応に用いられる塩基としては、たとえばアルキルリ
チウム−３級アミンーコンプレツクスたとえばｎ−ブチ
ルリチウム−トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン−１
・４−ジアザビシクロ〔２・２・２］オクタン、ナトリ
ウムヒドリド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、
フエニルリチウムなどがもちいられる。

反応は一般に反応に関与しない不活性溶媒中で行なわれ
、このような不活性溶媒としては、たとえばテトラハイ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホルアミドなどが繁用される。反応
は一般にＯ℃から−８０℃の間で行なわれる。化合物〔
仙で表わされるカルボン酸によるアシル化には、後述す
るようなアシル基を有するカルボン酸が、遊離のままあ
るいはその反応性誘導体として用（・られる。すなわち
、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、
トリメチルアミン、ピリジン等との塩として、ある（・
はその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に供
される。活性化エステルとしては、たとえばｐニトロフ
エニルエステル、２・４−ジニトロフエニルエステル、
ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ノイミドエステルまたはＮヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭酸モノ
メチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭
酸モノエステルとの混合無水物やピバリン酸やトリクロ
ル酢酸などのハロゲン置換されていてもよい低級アルカ
ン酸との混合無水物が用いられる。カルボン酸を遊離酸
または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
、縮合剤としてはたとえばＮ・Ｎ７−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなＮ・Ｎ′−ジ置換カルボジイミ
ド類、Ｎ−Ｎ／−カルボニルイミダゾール、Ｎ−Ｎ′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾラード化合物、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒド
ロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレンなど
の脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場
合反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。カルボン酸〔仙中のアシル基の具体例として
は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオノィル、ヘ
キサノイル、ブタノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、シクロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、
フエニルアセチル、フエノキシアセチル、２−チエニル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、テトラゾリルア
セチル、シアノアセチル、フエノキシアセチル、アセト
アセチル、ωハロゲノアセトアセチル、４−メチルチオ
−３オキソブチリル、４−カルバモイルメチルチオ３−
オキソブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フ
エノキシブチロイル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、α
−（２−ピリジルオキシ）アセチル、α−（３−ピリジ
ルオキシ）アセチル、α一（４−ピリジルオキシ）アセ
チル、２−（２ヒドロキシ−チアゾール−４−イノ（ハ
）アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセチル、４−ピリジルチオアセチル、２−（３−シド
ノン）アセチル、１−ピラゾリルアセチル、２フリルア
セチル、６−（２′−オキソ一３′−メチルピリダジニ
ル）チオアセチル等のモノ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、α一カルボキシフエニルアセチル、α−アミノフエ
ニルアセチル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチ
ル、α−スルホ（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエ
ニルグリシル、１−シクロヘキセニルグリシル、チエニ
ルグリシル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルグ
リシル、α−（β−メチルスルホニルエトキシカルボニ
ル）−アミノフエニルアセチル、５アミノ−５−カノレ
ボキシブチリノレなどのジ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基、５−メチル３−フエニル一４−イソキサゾリルカ
ルボニル、３−（２・６−ジクロロフエニル）−５−メ
チル４−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル基
などであつてもよい。

また、これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されてい
るものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基としてぱ
、たとえばプタロール、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、トルオイル、ナフトール、ｐ−Ｔｅｒｔブチルベ
ンゾイル、ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、
フエニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキシア
セチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳
香族アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−
デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ガンファスル
ホニル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂肪族
アシル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のエステ
ル化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル
基もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。
また、カルボキシル基の保護基としては、たとえばメチ
ル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、
ｐニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒト
リール、１−インダニル、フエナシル、フエニル、ｐ−
ニトロフエニル、メトキ・イメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、β−メチルスルホニルエチル、メチルチ
オメチル、トリチル、β・β・β一トリクロロエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、たとえば
ホルミル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチルなど
のアシル基、テトラハイドロピラニル、β・β・β−ト
リクロルエトキシカルボニル、ベンジルなどが繁用され
る。スルホ基の保護基としてはメチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、β・β・β−トリクロ
ルエチルが用いられる。カルボン酸〔中のＲ４としては
、このようなアシル基から−ＣＨ−ＣＯ−を除いた部分
を意味する。

特に望ましいＲ４は、フエニルまたは硫黄、酸素または
窒素から選択された１〜４個の異種原子を有する５〜６
員環ヘテロ環、またはこれらが酸素または硫黄を介して
β位の炭素に置換した基などである。かくして得られる
ケテンイミノ体〔Ｍまたはその塩、エステルは、きわめ
て反応性に富む化合物であつて、たとえば水和反応によ
つて容易に化合物〔１〕またはその塩、エステルに導び
くことができる。

本反応は、たとえばアセトン、酢酸エチル、テトラ・・
イドロフランなど反応を阻害しない溶媒中、水の存在下
、好ましくは酸の存在下行なわれる。

酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、シヨウ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などが便宜にもちいられる。また、
上記で述べたケテンイミノ体〔］またはその塩、エステ
ルを生成した反応液をそのまま放置またはたとえばシリ
カゲルクロマト処理、酸処理することなどにより化合物
（１）またはその塩、エステルに導びくことができる。
かくして得られる目的化合物〔０またはその塩、エステ
ルは、必要に応じ常法により保護基を除去する。

たとえば目的化合物印またはその塩、エステルの３位ま
たは４位がエステルである場合には、公知の加水分解ま
たは水素分解方法などによつてエステル基を除去して遊
離酸形の生成物が提供される。たとえばベンジル、ジフ
ヱニルメチル、ｐニトロベンジルおよび３・５−ジメト
キシベンジルエステルは、水素分解たとえば、エステル
を不活性溶媒中１０％パラジウム炭素触媒の存在下にお
いて水素と反応させることにより除去できる。２・２・
２−トリクロロエチル基はエステルを亜鉛とギ酸または
氷酢酸と反応させることによつて除去できる。

ｔ−ブチル基はトリフロロ酢酸一アニソールで除去され
る。使用しうる他の公知のカルボン酸保護基は公知の方
法によつて除去される。必要ならば遊離酸形の生成物は
、処理してナトリウム又はカリウム塩にすることができ
る。また，、アミノ基がアシル基で保護されでいる場合
には、そのアシル基に適した公知の脱アシル化処理、例
えばホルミル、アミルオキシカルボニル、ｔ−フトキシ
カルボニル基には酸処理、２・２・２−トリクロルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラニト
ロベンジルオキシカルボニル基には還元処理、２−メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基にはアルカリ処理を
それぞれ実施すれば（１）またはその塩、エステルにお
ける遊離のアミノ体が得られる。また、目的化合物〔０
またはその塩、エステルのセフエム環またはペナム環の
硫黄がオキシド化されている場合にぱ、常法により脱オ
キシド化できるし、また２−セフエム体である場合にも
常法により３−セフエム体に変換することができる。ま
た、目的化合物（１）またはその塩、エステルが３位に
アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル基を有す
るセフアロスポリン化合物である場合には、常法により
チオール類、第３級アミン類と反応させて、対応する３
位置換体に導びくこともできる。

かくして得られる目的化合物（１）またはその塩、エス
テルは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対し
活性でかつβ−ラクタメースに抵抗性の抗菌剤あるいは
その中間体として有用である。

以上に詳述したごとく化合物〔０またはその塩、エステ
ルは本発明方法により得られる化合物またはその塩、エ
ステルから収率良く製造することができる。実施例 １ ７β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｔ−ブチルエステル７β−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（８．１０
７）をジクロルメタン（４０ｍ０に溶解する。

これにピリジン（２．８４７）とジメチルホスホロクロ
リデート（５．１８ｙ）を加えて室温で２時間攪拌する
。反応液を１規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物が得
られる。この油状物をエーテルで結晶化し、沢取して乾
燥すると８．２０７（収率９３％）の７β−ジメチルホ
スホロアミドデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステルが得られる。本品の融点は７７〜７８℃を
示し、元素分析値は実施例 ２ 実施例１と同様にして以下のものを製造し、その物理定
数を示す。

７β−ジフエニルホスフイニルアミノデスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（収率７５％）７
β−ジフエニルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｔ−ブチルエステル（収率８４％）７β−ジ
（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロアミドデス
アセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（収
率９３％）７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）
ホスホロアミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエス
テル（収率７５％）スホロアミドペニシラン酸ベンジル
エステル（収率７６％）実施例 ３ ７β−ジメチルホスホロアミドー７α−メトキ・シデス
アセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル７β
−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｔ）をテトラハイ
ドロフラン（１００ｍ０に溶解し、窒素気流下、−７８
℃に冷却し攪拌する。

これにメタノール（３０ｍ０と金属リチウム（３２０η
）から調製されたリチウムメトキシドーメタノール溶液
を−７８℃に冷却した後、一度に加える。反応液を５分
間攪拌した後これにｔ−ブチルハイポクロライト（１．
４８０？）を一度に加える。−７８℃で３０分間反応し
、これに酢酸（３ｍ１）を加え、反応液を飽和重曹水に
注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり水で洗い
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物
が得られる。この油状物をエーテルで結晶化し、これを
▲取すると７β−ジメチルホスホロアミドー７α−メト
キシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエス
テル４．１５ｆ（収率７７％）を得る。本品の融点は１
２５〜１２６℃を示し、元素分析値は実施例 ４ 実施例２で示した化合物をそれぞれ実施例３と同様にし
て、７α−メトキシ体に導びきそれらの物理定数を以下
まとめて示す。

７β−ジフエニルホスフイニルアミノー７α−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル
（収率７５％）７β−ジフエニルホスホロアミドー７α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチ
ルエステル（収率８４％）７β−ジ（β・β・β一トリ
クロルエチル）ホスホロアミドー７α−メトキシデスア
セトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（収率
９３％）７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホ
スホロアミドー７α−メトキシセフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステル（収率７５％）リ一０−′ ６β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロア
ミド一６α−メトキシペニシラン酸ベンジルエステル（
収率７６％）参考例 １ ７β−フエニルケテンイミノー７α−メトキシデスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル方法（自
） ７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロア
ミドー７α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸ｔ−ブチルエステル（３０５ｍｆ７）をジメチルホル
ムアミド（１０１１１）に溶解し、窒素気流下、攪拌し
−２０℃に冷却する。

これにナトリウムヒドリド（１３ワ）を加え、３０分間
反応する。これにフエニルアセチルクロリド（８０ヮ）
を加えさらに３０分間反応する。反応液を水に注加し酢
酸エチルで抽出する。有機層をとり硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去すると油状物が得られる。これをシリ
カゲルクロマトですばやく分離すると７β−フエニルケ
テンイミノー７α一メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｔブチルエステルの結晶３０ｍ９（収率１５％
）を得る。本品の融点は１２１−１２３℃を示し、元素
分析値はＣ２ｌＨ２４Ｎ２Ｏ４ＳとしてＵ−Ｖ＼υ）
Ｖら秦） ＶＶ卜轟０ノ 方渕Ｂ） ７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロア
ミドー７α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸ｔ−ブチルエステル（３０５ｍ９）をテトラハイドロ
フラン（１０ｍ１）に溶解し、窒素気流下、攪拌し、−
７８℃に冷却する。

これにｎ−ブチルリチウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の
０．４５ｍ１）を加えて５分間反応し、ついでこれにフ
エニルアセチルクロリド（８０〜）を加え３０分間反応
する。反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有
機層をとり水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトですば
やく分離精製すると７β−フエニルケテンイミノー７α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチ
ルエステル２０η（収率１０％）が得られる。方法（６
） ７β−ジフエニルホスホロアミドー７α−メトキシデス
アセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（２
６６ｍク）をテトラハイドロフラン（５ｍ１）に溶解し
、窒素気流下−７８℃に冷却し攪拌する。

これにトリエチルアミン（５０ｍ９）とｎ−ブチルリチ
ウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の０．２５ｍ０を加えて
１５分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド（７７〜）を加えて−７８℃で３０分間反応する。
反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をと
り水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると油状物が得られる。この油状物をすばやくシリカゲ
ルクロマトで分離精製すると７β−フエニルケテンイミ
ノー７α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸
ｔ−ブチルエステル（７７η）および７β−フエニルア
セトアミドー７α−メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｔ−ブチルエステル４７即（収率２２％）が得
られる。参考例 ２７β−フエニルアセトアミドー７α
−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル
７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロア
ミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル（８１
１ワ）をテトラハイドロフラン（１０ｍ０に溶解し窒素
気流下−７８℃に冷却し撹拌する。

これにトリエチルアミン（１００〜）とｎ−ブチルリチ
ウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の０．５ｍ０を加えて１
５分間反応する。ついでフエニルアセチルクロリド（１
５４７ｎ９）を加え、７８℃で３０分間反応する。反応
液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物が
得られる。この油状物をすばやくシリカゲルクロマトで
分離精製すると２０〜（収率３．６％）の７β−フエニ
ルケテンイミノー７α−メトキシセフアロスポラン酸ベ
ンズヒドリルエステルを粉末として得る。本品はＩＲ（
ＫＢｒ）：２０００？−１１７８５？−１、１７４０Ｃ
ＴＩＬ−１を示す。さらに粉末として２７０ワ（収率４
８％）の７β−フエニルアセトアミドー７α−メトキシ
セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステルを得る。参
考例 ３７β−フエニルアセトアミドー７α−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステノ
レ方法（Ａ） ７β−フエニルケテンイミノデスアセトキシセＺＺフア
ロスポラン酸ｔ−ブチルエステル（１０η）をアセトン
（１ｍ０に溶解し、１規定塩酸（０．１ｍ０を加え室温
で２時間攪拌する。

反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をと
り飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると７β−フエニルアセトアミドー７α−
メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチル
エステルを結晶として８η（収率７６．８％）得る。方
法（８） ７β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｔ−ブチルエステル（４０８η）をテトラハ
イドロフラン（１０ｍ０に溶解し窒素気流下−７８℃に
冷却し撹拌する。

これにトリエチルアミン（１００Ｗ９）とｎ−ブチルリ
チウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の０．５ｍ０を加え、
１５分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド（１５４Ｗ９）を加え−７８℃で３０分間反応する
。反応液に酢酸（０．２ｍ１）を加え５分間反応し、水
に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をとり飽和重曹
水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトで
分離精製すると１８４ワ（収率４４％）の７β−フエニ
ルアセトアミドー７α−メトキシデスアセトキシセフア
ロスポラン酸ｔ−ブチルエステルが結晶として得られる
。参考例 ４ ６β−フエニルアセトアミド一６α−メトキシペニシラ
ン酸ベンジルエステル６β−ジ（β・β・β一トリクロ
ルエチル）ホスホロアミド一６α−メトキシペニシラン
酸ベンジルエステル（６７９Ｗ１ｆ！！）をテトラハイ
ドロフラン（１０ｍ０に溶解し窒素気流下−７８℃に冷
却し攪拌する。

これにトリエチルアミン（１００Ｗ９）とｎ−ブチルリ
チウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の０．５ｍｅ）を加え
て１５分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルク
ロリド（１５４ｍｆ）を加え、−７８℃で３０分間反応
する。ついで酢酸（０．５ｍ０を加え５分間反応した後
、反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層を
とり飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマト
で精製すると１８４即（収率４５％）の６βーフエニル
アセトアミド一６α−メトキシペニシラン酸ベンジルエ
ステルを粉末として得る。参考例 ５ ７β−〔２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イルアセトアミド〕−７
α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステ
ル７β−ジ（β・β・β一トリクロルエチル）ホスホロ
アミドー７α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒド
リルエステル（３８８ワ）をテトラハイドロフラン（５
ｍ１）に溶解し窒素気流下、ー７８℃に冷却し攪拌する
。

これにトリエチルアミン（１００Ｗ９）とｎ−ブチルリ
チウム（９％のｎ−ヘキサン溶液の０．５ｍ０を加えて
１５分間反応する。ついでこれに２−（β・β・β一ト
リクカルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４ー
イルアセチルクロリド（３５２Ｗ９）を加えて３０分間
反応する。ついでこれに酢酸（０．５ｍ１）を加えて５
分間反応し、飽和重曹水に注加する。酢酸エチルでこれ
を抽出し、有機層をとり水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は酸素を介しまたは介さずにＰ
   と結合している置換されていてもよい炭化水素基、Ｑは
   ３−置換−２または３−セフェム−４−カルボン酸また
   は２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸を構成する
   基、ｎは０または１を示す〕で表わされるセフェムまた
   はペナム化合物またはその塩、エステルを、塩基の存在
   下にハロゲン化剤および式〔式中、Ｒ＾３は炭化水素基
   を示す〕で表わされる化合物と反応させることを特徴と
   する式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
   たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｑは３−置換−２または３−セフェム−４−カ
   ルボン酸または２・２−ジメチルペナム−３−カルボン
   酸を構成する基、ｎは０または１を示す〕で表わされる
   セフェムまたはペナム化合物またはその塩、エステルと
   式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は酸素を介しまたは介さずにＰ
   と結合している置換されていてもよい炭化水素基、Ｘは
   ハロゲンを示す〕で表わされる化合物とを反応させ、得
   られる式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
   たはペナム化合物またはその塩、エステルを、塩基の存
   在下にハロゲン化剤および式Ｒ＾３ＯＨ 〔式中、Ｒ＾３は炭化水素基を示す〕で表わされる化合
   物と反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
   たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法。