JPS5942683B2 - 必須金属イオン複合体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロン
酸の必須金属イオン複合体、その製造方法及びこれを含
有する医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は一般式（Ｉ）（式中ｎは１０ない
し１４５の整数であり、Ｍは鉄（）、銅（）、マグネシ
ウム（）、カリウム（ハ、コバルト（）、マンガン（）
、亜鉛（ｋクロム（）、モリブデン（Ｖ）、バナジウム
（ＩＶ）およびニツケル（）より成る群から選択される
少くとも１個の金属カチオンであり、ｚは該金属原子の
電荷数または原子価数に該当する整数である。

）を有する。「必須元素」すなわちカルシウム、マグネ
シウムおよびカリウム更には亜鉛、マンガン、銅、コバ
ルト、クロム、鉄、モリブデン、バナジウムおよびニツ
ケルは公知のように生物の通常機能に対して不可欠であ
る。

該必須元素は多数の酵素系の構成成分または賦活剤であ
り、生物中の或る種のビタミン水準およびホルモン系の
機能と密接な関係を有する。この必須元素の欠乏はタン
パク質、酵素、ホルモンおよびその他の生物の通常機能
を調整するのに必要な生吻学的活性物質の生合成を大き
く低下させる。動物性食品資源および植物性食否資源に
おける該必須元素含有量が確実な減少傾向を見せている
ことも知られている。

このことは主として、植物裁培の増大のために、植物に
より吸収され得る、土壌中の多量および微量元素の濃度
が次第に減少し、しかも現在震業に一般的に使用される
窒素、リン、カリおよび随意にはカルシウム（石こうま
たは石灰として）を含有する肥利が土壌から取り去られ
た必須元素（カリウムおよびカルシウムを除いて）を補
充することができないことに主として起因する。その後
における食品の加工処理および精製は最初から少量であ
る必須元素を更に減少させ、屡々分析的検出限界以下に
減少することもある。したがつて食品から補給すること
のできない該必須元素は他の供給源から導人しなければ
ならない。現在までのところ、該必須元素はイオン状態
（無機塩または或る場合には有機単塩として）で生物に
投与される。

これらの化合物は経口的に、特に食品に金属塩を混人す
ることによつて投与される〔ジヤーナル オブ アメリ
カン ダイエテチツク アソシエーシヨン（Ｊ．Ａｍ．
ＤｉｅｔｅｔｌｃＡｓｓＯｃ．） ５９２７（１９７１
）〕。しかしながら該金属単塩はチムス（Ｃｈｉｍｕｓ
）またはある種の食物成分もしくはその消化生成物との
相立作用によつて生体内で難溶性化合物（酸化物、水酸
化物、硫化物、フィチッ塩等）を形成するので該金属単
塩の便用によつては該必須元素の良好な吸収および生物
学的利用が保証されず、該金属類は全く生物学的に利用
価値のない難溶性化合物の形態で生物から排出される。
更にもう一つの欠点は金属単塩は昧が悪いので食品中に
混入しうる金属の量が大いに制限されるということであ
る。史にその上、該金属塩は食品中に存在する。酸化容
易なビタミン類の分解に触媒作用をする可能性がある。
該必須元素を有機キレート（例えばＥＤＴＡ、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、クエン酸などと共に形成した錯
体）として生物に投与することによつて、上記よりもわ
ずかに良好な利用が保証される。しかし、これら化合物
の適用性はかなり限定されている。何故ならばそれらの
有機キレートは非常に大きな熱力学的安定性を有するの
で該金属の利用効率を低下させ、かつこれらキレートは
重要なその他の微量金属をも生体内から排出させること
さえもあるからである。したがつて、例えば大量のク手
ン酸塩の導人は貧皿症を生じさせ、あるいは既に存在す
る貧血症を悪化させる。何如ならばクエン酸は鉄と共に
安定な錯体を形成し、それにより生物から鉄分を排出し
、しかも貧血症の治療に決定的に重要な要素である銅の
吸収をも妨げるからである。またクエン酸塩またはアス
パラギン酸塩の過剰投与は腎臓結石の増大をも生じさせ
る。従来の研究により必須元素の吸収お−１−、び利用
についての問題点は金属を適当な生体高分子一金属キレ
ート複合体の形態で生物内に導入することによつて軽減
させることができることが示された。

パンカリ一国特許第１５８，２５２号明細書はフミン酸
により形成した金属錯体の製造および生物学的効果につ
いて記載している。フミン酸金属塩は容易に生物に吸収
されるが、しかしフミン酸は広範囲に変動する組成と、
金属結合能力とを有し、化学的に特定することのできな
い物質であり、したがつて均一かつ再生産可能な品質を
有する金属錯体はフミン酸から製造することができない
という事実によつて、それらフミン酸塩の利用は強く制
限される。したがつてフミン酸金属塩は十分に特定され
、かつ予期しうる生物学的効果を与えるものではなく、
しかも生物体における予期されない、かつ望ましくない
副次的効果をも生ずる可能性がある。特に鉄の投与に好
適な生体高分子一鉄系化合物として混合複合体コントロ
ーチッサルフェート一鉄（）一鉄伺）、アルギン酸鉄（
）一鉄（）、ペクチン＋）一鉄（）および分解カゼイン
一？Ｈ）一鉄（）が文献に報告されている〔特公昭４４
−２８０２号公報、薬学雑誌９０１２０−１２６（１９
７０）；薬学雑誌９０１４８０−１４８７（１９７０）
；日本国特許第１３，０９０号明細書、ケミカル アブ
ストラクト６０５２８７ｆ；ペルキー国特許第６１９，
２６７号および第６５２５０８号各明細ク書〕。

アルギン酸一鉄（）一鉄（床、ペクチン一鉄（）一鉄（
）系および分解カゼイン一鉄（）一鉄（係化合物はフミ
ン酸金属と同様に化学的に特定されない組成物であり、
したがつて予期し、かつ再現し得る生物学的応答性を保
証しない。コントローチッ硫酸塩一鉄（）一鉄（）系複
合体は化学的にも生物学的にも、よぐ特定されるけれど
、これは出発物質として必要なコントローチッ硫酸塩の
天然資源か非常に制限され、しかもこの化合物の単離お
よび精製は複雑で、かつ長時間を要する。本発明の目的
は予期し、かつ再現し得る生物学的応答性を保証し、導
入された際には複合化された必須元素を迅速かつ定量的
に生物体のオリゴペプチドおよびポリペプチドならびに
ムコ多糖類に放出することができ、しかも容易に入手し
得る出発原例から簡単な方法によつて製造することので
きる、化学的および生物学的に十分に特定された生体高
分子一金属複合体を製造することである。

本発明者等は一般式（１）を有する化合物が上記の要求
に十分に合致することを発見した。したがつて本発明は
必須金属イオンにより形成され、一般式（Ｔ）（式中Ｎ
，Ｍおよびｚは上記に定義した通りである。

）を有する、新規なオリゴガラクツロン酸およびポリガ
ラクツロン酸の複合体に関する。本発明に於いては、ｎ
の値は１０〜１４５に限定されているが、ｎの値の上限
値を１４５に限定したのは、ｎの値がこれより大さくな
ると高分子量となるため溶解性が悪化し、医薬として生
体内に投与するのに適さなくなるからである。

更に本発明は一般式０）（式中Ｎ，Ｍおよびｚは上記に
定義した通りである）を有する新規な化合物の製造方法
に関する。

本発明は一般？）（式中ｎは上記に定義した通りである
。

）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
ン酸と、Ｍ２＋．１′オン（式中Ｍおよびｚは上記に定
義した通りである）を含有する塩の１種もしくはそれ以
上か、または該当するオリゴガラタツロン酸もしくはポ
リガラクツロン酸一金属複合体（アセテート複合体のよ
うな）よりも低い定安定度定数を有する金属ＭＯＩ）複
合体のｌ陣またはそれ以上か、とを反応させることによ
り行うことができる。該反応は水性媒体および（もしく
は）極性有機媒体中または固相中で行う。本明細書およ
び特許請求の範囲に使用される「金属イオン」の用語は
ＭＯ（０）２＋イオンのような金属と酸素原子とより成
る陽イオンを包含する。

本発明方法は１種以上の必須金属イオンを包有するオリ
ゴガラクツロン酸またはポリガラクツロン酸の複合体の
製造にも応用することができる。この場合には金属塩ま
たは金属錯体の反応物の性質および議度比は適当に選択
しなければならない。本発明者等は数種の必須金属イオ
ンが一つの分子により複合されている複合体の生物学的
効果かそれぞれ唯一陣のみの必須金属イオンを含有する
オリゴガラクツロン酸およびポリガラタツロン酸の複合
体の物理的混合物よりも、より好ましいことを発見した
。該金属塩反応物類または金属錯体反応物類の比の適当
な選択に当つては、これら［多金属複合体」または［共
沈物」における金属イオンの種類の比は広範囲に変動す
ることができる。この共沈物は特に貧皿症の治療に良好
に応用することかできる。なぜならこの場合、治療に必
要な必須要素（鉄、銅、コバルト、マンガン、亜鉛、モ
リブデン）の完全な組合わせを、単一の組成物により生
体内に導入することができるからである。また該共沈物
は、例えば糖尿病の治療、心筋梗塞症、アテローム性動
脈硬化症および腎臓結石の予防、傷の治癒の促進ならび
に老人医学用にも非常に有利に使用することかできる。
しかしながら、「単金属複合体」またはそれらの物理的
混合物も上記医薬用に同様に良好に応用できることが強
調されるべきである。単金属複合体は病気の治療が唯一
種のみの追加金属の投与を必要とする場合に使用される
。上述のように一般式（１？有する新規化合物は経口投
与用医薬組成物に転化させることができる。

医薬糺成物の製造用には一般式（１）（式中ｎは１０な
いし２０の整数であり、Ｍおよびｚは上記に定義した通
りである。）を有する化合物か好ましい。デカガラクツ
ロン酸（ｎ−１０）の必須金属イオン複合体がこの目的
に特に優れていることが証明された。経口投与用の医薬
組成物、例えば錠剤、カプセル、丸采、懸濁液等は慣用
の方法で製造することができる。一般式（１）Ｃ７）活
性薬剤は所望により他の生物学的活性物質（例えばビタ
ミン類）および（または）例えば希釈剤、指体、崩壊促
進剤（ＤｉｓｌｎｔｅｇｒａｔｉＯｎａｉｄ）、補助剤
などのような慣用の医薬賦形剤と混合することができる
。この医薬組成物は、一般式０）を有せる金属生体高分
子の１種以上をも含有することができる。一般式０）の
化合物は、その好ましい物理的特性の故に、なんらの補
助剤なしに直接に錠剤化することもできる。上述のよう
に一般式（１）を有する化合物は固相反応によつても製
造することができる。

上記の反応は出発物質の均質混合物、すなわち一般式（
Ｈ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツ
ロＺ＋ン酸とＭイオンを含有する１種もしくはそれ以上
の、金属塩または金属錯体との混合物を錠剤化する場合
に行われる。

該錠剤化に高圧を肌えた状態下においても本反応は固相
で進何して所望の金属？合体を生成する。ここに用語「
医薬絹成物」は広義にイ吏用されるものであり、例えば
幼児処方、栄養製剤などをも包含するものである。

また、上記に特定した必須金属よりも、より高度な酸化
状態にある必須金属を含有する金属塩および（または）
金属錯体も、一般司１）を有する化合物の製造に利用す
ることも注目すべきである。

このような場合、得られる酸化された中間体は一般的に
使用される方法によつて還元し、所望の目的生成物を得
る。本明細書の下記の部分は一般式（１）の化合物につ
いて行つた生物学的試験および得られた結采に関するも
のである。

ネズミに対する吸収試験 試，験動物として０ＥＴＩ系の体重２００ないし３００
９の雄白ネズミを使用した。

谷試，験は１０匹づつの群について行つた。第一の試験
系列において谷試験動物にポリガラクツロン酸の鉄一銅
−コバルト複合体（一般式（１）、Ｍ＝Ｆｅ，Ｃｕ，Ｃ
Ｏ：ｎ＝２０ないし１４５、ｚ＝２）を、体重１００９
当り鉄０．５？、体重１００９当り銅０．０５１靜およ
び体重１００９当りコバルト０．００５〜に相当する１
回の経口服用量によつて与えた。

対照動物の群にはフミン酸金属塩または無機硫酸塩混合
物の形態で妖、銅およびコバルトを上記と等量与えた。
投与後２時間、４時間および６時間後に該動物から皿液
試相を採取し、血清中の鉄分含有量を測定した。その結
果を添付第１図および第２図に示す。第１図は鉄分欠乏
動物について得られた結果であり、これに対し第２図は
通常のネジミについて得られた結果を示す。第１図から
れかるように、鉄分欠乏励物においては該新規な金属性
体高分子の投与の４時間後に採取した血清中の鉄分含有
量は、フミン酸金属塩または無機金属硫酸塩によつて治
療した動物のそれよりも有意に高かつた。血清鉄分含有
量の差異はそれぞれフミン酸金属塩と無機金属硫酸塩と
によつて治療した動物の場合の方がそれぞれ本発明の金
属生体高分子とフミン酸金属塩とによつて治療した動物
の場合よりも低い。ネズミに対する亜急毒性試験 ０ＥＴＬ系の雄および雌の白ネズミ（体重２００〜３０
０９）を前記試１験に記載の組成物で３ケ月間治療した
。

ただし１日の鉄（）、銅（）およびコバルト（）の消費
量は前記吸収試１験の約５倍であつた。次いで動物を殺
し、牌臓を取り出して、それらの鉄分含有量を測定した
。結果を第１表に総合する。巨視的組織学的試験におい
て病的症状、例えばヘマトサイデロシス（Ｈｅ［Ｎａｔ
ＯｓｙｄｅｒＯｓｉｓ）のような徴候は示されなかつた
。牌臓中の鉄分含有量（これは蓄積物のみならず、ネズ
ミの主赤皿球発育器官中におけるものである）は一般式
（１）の化合物による治療後に著しく増加した。臨床試
験 Ａ）貧血症の治療 貧皿症の女性について試験を行つた。

体重７０ｋ９当り鉄１５〜、銅５〜、コバルト１〜、亜
鉛１２即、マンガン７１ｎ９、クロム０，２〜、モリブ
デン０．１〜に該当するデカガラクツロン酸共沈物〔一
般司）において、Ｍ＝Ｆｅ，Ｃｕ，ＣＯ，Ｚｎ，Ｍｎ，
Ｃｒ，ＭＯ；ｚ＝２，３，５；ｎ＝１０〕と、更に体重
７０ｋｇ当りビタミンＣＯ．５θおよびビタミンＥｌ５
〜とを７書者に、主食後に１日１回投与した。結果を第
２表に示す。第２表のデータは患者の貧血症が治療によ
つて有意に改良されたことを示す。

Ｂ）糖尿病の治療 体重７０ｋ９当りマグネシウム１５〜、クロム２即、マ
ンガン１２即、銅５即および亜鉛１５〜に相当するデカ
ガラクツロン酸共沈物〔一般式０）、ｎ＝１０、Ｍ＝Ｍ
ｎｌｃｕ．Ｍｇｌｚｎｌｃｒ：Ｚ＝２，３〕を３ケ月間
毎日患者に投与した。

，寄者の絶食血糖水準を治療前および治療後に測定した
。結果を第３表に示す。第３表のデータは琲者の血糖水
準が治療後に平常に戻つたことを示す。

Ｃ）マグネシウム欠乏症の治療 志願者について試験を行つた。

体重７０ｋｇ当り、マグネシウム４０〜、およびカリウ
ム２０〜に相当するマグネシウムーカリウムーデカガラ
クツロネート〔一般式（１）、ｎ＝１０，．Ｍ−１Ｍｇ
およびＫｚ−２および１〕を唐者に３週間毎日投与した
。治療前および治療後に血清中のマグネシウム含有量を
測定した。結果を第４表に示す。第４表のデータは皿清
中のマグネシウム含有量が治療後にかなり増加したこと
を示す。

本発明を下記の非１辰定実施例により詳細に説明する。

出発物質として使用されるオリゴガラクツロン酸および
ポリガラクツロン酸の製造力法を実施例１および２で示
す。これら実施例は化学的加水分解法を記載しているが
酵素的加水分解法も行うことができる。実施例３ないし
１４により製造した金属デカガラクツロネートの赤外吸
収スペクトルにおけるカルボキシレート特性バンドの出
現する位置を第５表に示す。

ペクチンよりのポリガラクツロン酸の製造乳鉢中でペク
チン粉末（リンゴ、レモン、テンサイまたはひまわり）
５０９と水１０００ｍ１とを均質化した。

この懸濁液を一夜放置し、次いで蒸留水４０００ｍ１を
添加した。得られた均質ゾルを０．１規定水酸化アルカ
リ溶液でアルカリ性（ＰＨｌＯ）とし、次いで該混合物
に塩化ナトリウムまたは塩化アルミニウム５９を添力し
、分解の触媒作用をさせた。該混合物を室温（２３℃）
で２時間放置した。この間に消費されたアルカリを絶え
ず補給ｔた。２時間の放置後に該混合物を濃塩酸でＰＨ
−０．５に酸性化し、得られた部分的にエステル化され
たポリガラクツロン酸をアルコールにより沈殿させた。

得られた生成物を蒸留水で均質化し、０．１規定水酸化
ナトリウム水溶液で該混合物のＰＨを４．５±０．５に
調整して一夜放置した。上記の加水分解および沈殿の工
程を２回反復した。生成物として得られた高分子量ポリ
ガラグｙロン酸を遠心分離により分離し、水、アルコー
ルおよび工ーテルで洗浄し、次いで６０℃で乾燥した。
ポリガラクツロン酸２１〜２５９が得られた。得られた
生成物の重合度は出発ペクチンの性質により２０ないし
１４５の間であつた。実施例 ２ ポリガラクツロン酸よりのデカガラクツロン酸の製造前
記実施例１の記載のようにして製造したポリガラクツロ
ン酸２５９と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液８００
〜９００ｍ１とを混和し、完全に溶解させるためにこの
系をＰＨ値４．５で一夜放置した。

得られた均質ゾルを、０．１規定硫酸水溶液約１５０ｍ
ｉ１１１′ＰＨ３に酸性化し、次いで該混合物を１時間
沸とうさせた。該溶液を冷却し、生成物をアルコールで
沈殿させ、次いで沈殿し、かつ精製された物質を６０℃
で乾燥した。主としてデカガラクツロン酸より成り、か
つ、より高分子または、より低分子の高分子物質最大１
％を含有する生成物１８ないし２０９が得られた。この
生成物は約１５０℃で分解した。この生成物は酸水溶液
（ＰＨ：Ｏないし３）に容易に溶解した。実施例 ３ 銅（）−デカガラタツロネートの製造 ０．１モル硫酸銅（Ｈ）の蒸留水溶液１１を０．２５％
のデカガラクツロン酸蒸留水溶液（ＰＨ−３．０）１０
１に激しくかくはんしながら添カロした。

緑色のゲルが分離された。反応混合物を一夜放置し、次
いで遊離した硫酸を水酸化カリウム水溶液で中和した。
該混合物を室温で更に３日間放置し、次いで上澄液をデ
カントし、ゲル状の残留物を遠心分離した。得られた物
質を蒸留水約２１に懸濁し、次いで再び遠心分離した。
痕跡の硫酸銅（Ｈ）を除去するために上記洗浄操作を３
ないし４回くり返した。乾燥物４．７重量％を含有する
ゲル３９１９を得た。このゲルを６０℃の温度で乾燥し
て銅（Ｈ）−デカガラクツロネート２２，３９を得た。
実施例 ４ コバルト（Ｈ）−デカガラタツロネートの製造０．１モ
ル硫酸コバルト（肩液２１を０．３％デカガラクツロン
酸蒸留水溶液（ＰＨ−３）８１中に激しくかくはんしな
がら添加した。

桃色のゲルが分離された。反応混合物を一夜放置し、遊
離した硫酸を水酸化カリウム水溶液で中和した。３日間
放置後に遠心分離により該ゲルを分離し、痕跡の硫酸コ
バルト（）を除去するために水洗した。

乾燥物含有量１．５重量％のゲル１７００９が得られた
。このゲルを６『Ｃの温度で乾燥しコバルト（）−デカ
ガラクツロネート２５．５１を得た。分析イ直二 （ＣＯ（Ｃ６Ｈ７Ｏ６）。

），ｏに対する理論値：ＣＯ：１４．４％、 Ｃ：３５
．２、Ｈ：２．９５％、Ｏ：４６．９％；実測値：ＣＯ
：１４．１％、Ｃ：３２．３％、Ｈ： ３．９％、０：
４９．７％。

実施例 ５ 囮）−デカガラクツロネートの製造 ０．１モル硫酸鉄（）水溶液２１を０．３％デカガラク
ツロン酸水溶液（ＰＨ＝３）８１中に激しくかくはんし
ながら添加した。

随意に存在すると鉄（）イオンを還元するために該硫酸
鉄（熔液に、それを混合物中に導入する以前にＬ−アス
コルビン酸２Ｉまたは少量の鉄粉を添力目した。緑白色
のゲルか分離された。遊離した硫酸を水酸化カリウム水
溶液で中和し、得られた混合物を室温で３日間放置した
。遠心分離によりゲルを分離し、痕跡の硫酸鉄（）を除
去するためにＬ−アスコルビン酸希水溶液で洗浄した。
乾燥物含有量３．９重量％のゲル５７９ｙを得た。この
ゲルを６０℃の温度で乾燥し…）−デカガラクツロネー
ト２２．６９を得た。分析値：（Ｆｅ（Ｃ６Ｈ７Ｏ６）
２）１０に対する理論値：Ｆｅ：１３．８％、Ｃ：３５
．５％、Ｈ：３．０％、Ｏ：４７．３％；実測値：Ｆｅ
：１３．２％、Ｃ：３５．３％、Ｈ： ４．３％、Ｏ：
４７．２％。

実施例 ６ 鉄Ｉ）一銅（）−コバルト（）−デカガラクツロネート
共沈物の製造０．１モル硫酸囮）水溶液１１と、０．１
モル硫酸銅（）水溶液１００ｍ１と、０．１モル硫酸コ
バルト（）水溶液３０ｍ１との均質混合物を０．３％デ
カガラクツロン酸水溶液（ＰＨ二３）１０１に激しくか
くはんしながら添力目した。

随意に存在する鉄（）イオンを還元するために該硫酸塩
溶液に、それを混合物中に導入する前にＬ−アスコルビ
ン酸を添加した。１分間後に０．１モル硫酸鉄（泳溶液
（予めＬ−アスコルビン酸で還元したもの）１１と硫酸
銅（泳溶液１００ｍ１との混合物を系に添加した。

暗灰緑色の沈殿が分離された。遊離した硫酸を水酸化カ
リウム水溶液で中和した。遠心分離によりゲルを分離し
、塩を含有しなくなるまで水洗し、６０℃の温度で乾燥
して、所望の共沈物３０１が得られた。分析値：Ｆｅ：
４．８％、Ｃｕ：４．３５％、ＣＯ：０．０６％、Ｃ：
３９．０％、Ｈ：５．９５％、Ｏ： ４６．５％ｏ 生成物の組成は、沈殿物の割合を変えることにより改良
することかできた。

実施例 ７ 亜細）−デカガラクツロネートの製造 ０．１モル硫酸亜鉛（廊液２１を０．３％デカガラクツ
ロン酸水溶液（ｐ［１− ３）８１中に激しくかくはん
しながら添加した。

白色のふんわりとしたゲルが分離された。遊離した硫酸
を水酸化カリウム水溶液で中和し、次いで該混合物を室
温で３日間放置した。次いで遠心分離によりゲルを分離
し、痕跡の硫酸亜細）を除去するために水洗した。乾燥
物含有量２．６重量％のゲル７００θを得た。このゲル
を６０℃の温度で乾燥し、亜電）−デカガラクツロネー
ト１８．２１を得た。分析値： （Ｚｎ（Ｃ６Ｈ，Ｏ。

）２），ｏに対する理論値：Ｚｎ：１５．７％、Ｃ：３
４．７％、Ｈ：３．０％、Ｏ：４６．２％：実測値：Ｚ
ｎ：１６．４％、Ｃ：３３．６％、Ｈ： ４．５％、Ｏ
：４４．３％ｏ実施例 ８ マンガン（）−デカガラクツロネートの製造０．１モル
酢酸マンガン（泳溶液２１を０．３％デカガラクツロン
酸水溶液（ＰＨ−３）７１に激しくかくはんしながら添
加した。

褐色のゲルが分離された。遊離した硫酸を水酸化カリウ
ム水溶液で中和し、次いで該混合物を室温で３日間放置
した。遠心分離によりゲルを分離し、痕跡の酢酸マンガ
ン（）を除去するために水洗した。乾燥物含有量２．２
重量％のゲル１１０５ｙを得た。このゲルを６０℃の温
度で乾燥し、マンガン（）−デカガラクツロネート２４
．３１を得た。分析値： （Ｍｕ（Ｃ６Ｈ，Ｏ６）。

），。に対する理論値：Ｍｎ：１３．６％、Ｃ：３５．
６％、Ｈ：３．０％、Ｏ：４７．４％：実測値：Ｍｎ：
１２．７％、Ｃ ：３４．１％、Ｈ：４．７％、Ｏ：
４８．５％。

実施例 ９ マグネシウム（）一カリウム（１）−デカガラクツロネ
ート共沈物の製造１モル硫酸マグネシウム水溶液４００
ｍ１を０．３％デカガラクツロン酸水溶液（ＰＨ−３）
７１に激しくかくはんしながら添加した。

白色のゲルが分離された。該混合物を室温で１日間放置
し、次いで水酸化カリウム水溶液でアルカリ性とし、更
に室温で３日間放置した。遠心分離によりゲルを分離し
、１０％エタノール水浴液で３回洗浄した。乾燥物含有
量２．５重量％のゲル８７０９を得た。このゲルを６０
℃の温度で乾燥し、マグネシウム（…）一カリウム（１
）−デカガラクツロネート共沈物２１．７９を得た。実
施例 １０ ニツケル（）−デカガラタツロネートの製造０．２モル
塩化ニツケル（泳溶液１１を０．３％デカガラクツロン
酸水溶液（ＰＨ＝３）６１に、ゆるやかにかくはんしな
がら添加した。

明るい緑褐色のゲルが分離された。該混合物を室温でｌ
日放置し、次いで遊離した塩酸を水酸化カリウム水溶液
で中和した。該混合物を室温で１週間放置した。分離し
たゲルを遠心分離により取り出し、痕跡の塩化ニツケル
（）を除去するために洗浄した。乾燥物含有量２．６重
量％のゲル７００９を得た。このゲルを６０℃の温度で
乾燥し、ニツケル（）−デカガラクツロネート１７．５
９を得た。実施例 １１ クロム（）−デカガラクツロネートの製造０．０６モル
硫酸クロム（路液１１を０．３Ｃｆｂデカガラクツロン
酸水溶液（ＰＨ−３）７１にかくはんしながら添加した
。

すみれ色のゲルが分離された。該混合物を一夜放置し、
次いで遊離した硫酸を水酸化ナトリウム溶液で中和した
。乾燥物含有量１％の、実験式（Ｃｒ（Ｈ２Ｏ）６（Ｃ
６Ｈ７Ｏ６）３），０に相当するゲル１８６０９を得た
。８０℃に加熱した時、該ゲルは水を失つて、実，験式
（Ｃｒ（Ｃ６Ｈ７Ｏ６）３）１０に相当する緑色の物質
に変化した。

Ｖ７υ ＶＩＶＯ 上記の方法により得られたゲルは外部球形アクオ錯体で
あつた。

内部球形錯体は次のようにして製造することができる。
希硫酸でｐ＝３に酸性化した０．０３３モル重クロム酸
カリウム水溶液１１を０．２５％デカガラクツロン酸水
溶液（Ｐｈ＝３）１０１に添加した。

得られた混合物を５分間激しくかくはんし、次いで６０
０Ｃに加熱し、予め６０かＣに加熱した１モルヒドラジ
ンサルフエート水溶液１００ｍ１を激しくかくはんしな
がら該混合物に添加した。該混合物は最初にオレンジ色
に変色し、次いで黄褐色に、その後に褐緑色に変色し最
後に緑色のゲルが窒素の発生下に分離された。この混合
物を一夜放置し、遊離した硫酸を水酸化カリウム水溶液
で中和した。得られた混合物を３日間放置した。遠心分
離によりゲルを分離し、痕跡のヒドラジンサルフエート
を除去するために４回水洗した。このゲルを１０５℃の
温度で乾燥してクロム（）−デカガラクツロネート２３
Ｖを得た。実施例 １２ モリブデニルーデカガラクツロネートの製造０，３％デ
カガラクツロン酸水溶液（ＰＨ−３）７／を加熱して沸
とうさせ、１モルモリブデン酸カリウム熱水溶液（ＰＨ
−７）２００ｍ１を添加した。

得られた高温均質混合物（ＰＨ＝５）を激しくかくはん
し、次いで大過剰（２００ｍ１）の１モル ヒドラジン
ジクロリド水溶液を添加した。暗青色溶液が生じ、これ
から暗青色沈殿が分離された。遠心分離により該沈殿を
分離し、１回水洗し、６０℃の温度で乾燥してモリブデ
ニルーデカガラクツ口ネート３０９を得た。ＥＳＲ試験
に基いて、該生成物はモリブデニル（１）イオンとして
の５価状態のモリブデンを含有した。

したがつて該生成物の実１験式は（ＭＯ（０）２（Ｃ６
Ｈ７Ｏ６））１０であつた。

同様な反応によりバナジル デカガラクツロネートを製
造することができる。この後者の化合物のＲデータを前
掲第５表に示した。実施例 １３ クロム（トマンガン（）一亜鉛（）一銅（Ｈ）−マグネ
シウム（）一カリウム（１）−デカガラクツロネート共
沈物の製造０．１モル硫酸マンガン（Ｈ述溶液１１と、
０，１モル硫酸亜釧述浴液３００ｍ１と、０．１モル硫
？同（）水溶液６０ｍ１と、０．０６モル硫酸クロム（
１１１１）水溶液１０ｍｊと、１モル硫酸マグネシウム
水溶液１００ｍ１と、１モル塩化カリ水溶液１０１１１
との均質混合物を０．３％デカガラクツロン酸水溶液（
ＰＨ３）１０１に激しくかくはんしながら添加した。

かくはん後１分間に該混合物のＰｈを０．１規定水酸化
カリウム水溶液で４，５に調節した。緑褐色沈殿を含有
する該混合物を３日間放置し、次いで遠心分離によりゲ
ルを分離し、洗浄し、６０℃の温度で乾燥した。共沈物
２５９が得られた。実施例 １４ 鉄（４）一銅（）−コバルト（）一亜鉛（）−マンガン
（Ｈ）−マグネシウム（）−クロム（）一カリウム（Ｔ
）−デカガラクツロネート共沈物の製造０．１モル硫酸
鉄（泳溶液５００ｍ１と、０．１モル硫酸銅（）水浴液
５０ｍ１と、０．１モル硫酸コバルト（泳溶液１５ｍｅ
と、０．１モル傭酸マツカリ（Ｈ）水溶液５００ｍ１と
、０．１モル硫酸亜鉛（Ｈ泳溶液１５０ｍ．ｅと、０．
０６モル硫酸クロム（述溶液５ｍ１と、１モル硫酸マグ
ネシウム水溶液５０ｍ７と、１モル塩化カリウム水溶液
１０ｍ１との均質混合物を、０．３ながら添加し、該混
合物のＰＨを水酸化カリウム水溶液で４．５に調整した
。

分離された黒色沈殿を遠心分離により取り出し、水洗し
、６『Ｃで乾燥して、所望の共沈物２６ｇを得た。分析
値：実施例 １５ 鉄（）一カリウム（１）−ポリガラクツロネートの製造
前記実施例１に記載のようにして製造したポリガラクツ
ロン酸２５０９を蒸留水２０１に懸濁し、該懸濁液のＰ
Ｈを、２規定水酸化カリウム水溶液約６００ないし７０
０ｍ１で５．５に調整した。

溶解を完了させるために該混合物を一夜放置した。得ら
れた均質ゾルを激しくかくはんしなから０．１モル硫酸
鉄（４）水溶液１０１と混和した。緑白色のゲルが分離
した。遊離した硫酸を水酸化カリウム水溶液で中和し、
得られた混合物を室温で３日間放置した。遠心分離によ
りゲルを分離し、痕跡の硫酸鉄（？除去するために蒸留
水で３回洗浄した。このゲルを６０℃で乾燥し、鉄（Ｈ
）一カリウム（１）−ポリガラクツロネート２７５９を
得た。分析値：実施例 １６銅（）一カリウム（１）−
ポリガラクツロネートの製造前記実施例１に記載のよう
にして製造したポリガラクツロン酸２５０ｆ１を蒸留水
２０１に懸濁し、該懸濁液のＰＨを２規定水酸化カリウ
ム水溶液約５００ｍ１で５に調整した。

溶解を完了させるために該混合物を一夜放置した。得ら
れた均質ゾルに０．１モル硫酸銅（体溶液１０１を添加
した。緑色のゲルが分離された。このゲルを遠心分離に
より分離し、痕跡の硫？陣）を除去するために蒸留水で
３回洗浄した。このゲルを６０℃で乾燥して、缶同（…
）一カリウム（１）−ポリガラクツロネート２８６９を
得た。分析値：Ｃｕ：１１．４％、Ｋ：３．９％、実施
例 １７コバルト（）一カリウム（１）−ポリガラクツ
ロネートの隼旨貴前記実施例１に記載のようにして製造
したポリガラクツロン酸２５０９を蒸留水２０１に懸濁
し、該懸濁液のＰｈを２規定水酸化カリウム水冶液約８
００ｍ１で６．５に調整した。

溶解を完了させるために該混合物を一夜放置した。得ら
れた均質ゾルに０．１モル硫酸コバルト（）水溶液１０
１を激しくかくはんしながら添加した。桃色のゲルが分
離された。遊離した硫酸を水酸化カリウム水溶液で中和
し、得られた混合物を室温で３日間放置した。遠心分離
ゲルを分離し、痕跡の？酸コバルト（Ｈ）を除去するた
めに蒸留水で３回洗浄した。このゲルを６０℃で乾燥し
てコバルト（）一カリウム（｝）−ポリガラクツロネー
ト２８０９を得た。実施例 １８ 鉄（）一銅（）−コバルト（）一カリウム（１）−ポリ
ガラクツロネート共沈物の製造前記実施例１に記載のよ
うにして製造したポリガラクツロン酸２５０９を蒸留水
２０１に懸濁し、該懸濁液のＰＨを２規定水酸化カリウ
ム水溶液約５００ｍ１で４．５に調整した。

溶解を完了させるために該混合物を一夜放置した。得ら
れた均質ゾルに、硫酸鉄（Ｈ）に対し０．１モル、硫酸
銅（Ｈ）に対し０．０１モル、および硫酸コバルト（）
に対し０．００１モルの金属塩水酸液１０１を激しくか
くはんしなから添加した。暗緑色のゲルが分離された。
遊離した硫酸を水酸化カリウム水溶液で中和し、得られ
た混合物を室温で３日間放置した。遠心分離によりゲル
を分離し、蒸留水で３回洗浄し、６『Ｃで乾燥して所望
の共沈物２４７９を得た。実施例 １９ 錠斉１１の製造 前記実施例９に記載のようにして製造したマグネシウム
ーカリウムーデカガラクツロネート４００ηと、前記実
施例６に記載のようにして製造した鉄（）一銅（）−コ
バルト（）−デカガラクツロネート１００即との混合物
を微粉末に粉砕し、次いでこの粉末を各０．５９の重量
の錠剤に圧縮した。

貧血症の治療のために想者に毎日１ないし３錠を投与し
た。実施例 ２０ 微粉砕したデカガラクツロン酸１０００ｍ９と、微粉砕
した硫酸鉄１）７水和物６９５〜と、微粉砕した硫酸銅
（）７水和物６２．４２ｍ９と、蝋酸コバルト（Ｈ）７
水和物７０２５ηとを完全に混和した。

結合剤としてペクチン２３５．５〜を該混合物に添カロ
した。該混合吻を再び均質化し、次いで非常に高い圧力
下（１０トン／〜）において谷０．５９の重量の錠剤に
圧縮した。高圧の効果により反応が始まり、固相におい
てデカガラクツロン酸の金属複合体が生成された。実施
例 ２１ バナジウム（）一カリウム（１）−ポリガラタツロネー
トの製造メタバナジン酸ナトリウム（ＮａＶＯ３・２Ｈ
２０）１モル（１５７９６９）を、６０℃の温度で蒸留
水１５０ｍ１に溶解ｔ１室温に冷却した。

この溶液に、亜硝酸ナトリウム３４．５９（０．５モル
）を蒸留水４３１ｍ７に溶解した溶液（８％溶液）を加
え均質化したのち、水で１：１の割合で希釈した硫酸５
０ｍ１を加えた。僅かに加熱すると、亜硝酸ガスを発生
しながら、溶液は直ちに青色になつた。これは下記反応
が生起したことを意味する。２０３−＋ＮＯ２′＋６Ｈ
＋→２Ｖ０２＋＋ＮＯ３−＋３Ｈ２０反応を完結（１０
分）させる為、反応液を約１／ 時間放置させた４゛
０ この強酸性溶液（ｐ［１＝０．５）を１規定水酸化カリ
ウムによつてＰ［１＝２に調整し、それから１０００ｍ
１に増量した。

この０．１Ｍオキシ硫酸バナジウム水溶液を、デカガラ
クツロン酸の０．３％水溶液（ｐ１］−３）約１０００
ｍ１に激しく攪拌しながら注いだ。この系は強い青色の
ゲルに凝固した。この系を１０倍に希釈（Ｐ′．１＝３
．０）するため、激しく攪拌しながら２規定水酸化カリ
ウム３０，０００〜５０，０００ｍ１を注意深く加えた
。この系を一夜放置したのち、溶液を遠心分離してテリ
レンフイルタ一上にゲルを分離した。遠心分離したゲル
を、バナジル一、硝酸−、亜硝酸イオンがなくなるよう
に、蒸留水谷１０００ｍ１を用いて３回洗浄した。それ
から洗浄したゲルを６０゜Ｃで乾燥し、磨砕した。収量
はほぼ定量的（２０．５９）である。式〔０２＋（Ｃ６
Ｈ７Ｏ６）２〕１０（０Ｈ２）３としての計算値：式Ｋ
ＣＣ６Ｈ７Ｏ６〕１０（０Ｈ２）としての計算値：Ｋ＝
１８．１Ｃｋ）、Ｃ＝３３．４？、Ｈ＝３．４％、Ｏ＝
４５．２％実測値：Ｖ＝１０．１％、Ｃ＝３３．１％、
Ｈ４．６％、Ｏ＝５２．３％、Ｋ＝２．５％実施例 ２
２ バナジウム（）一カリウム（１）−ポリガラクツロネー
トの製造前記実施例に記載したようにして得た０．１モ
ルオキシ硫酸バナジウム溶液（Ｐｈ＝２）１０００ｍ１
を用意し、これを実施例１により製造したポリガラクツ
ロン酸２５０９を室温の蒸留水２０１に溶かして得た溶
液に注ぎ、激しく攪拌しながら２規定ＫＯＨ４５Ｏｍｌ
を肌えてＰＨ４．Ｏに調整した。

形成されたあざやかな青色のゲルを１０倍に希釈し、２
規定ＫＯＨ３ＯＯｍｌと混合した。この系（Ｐｈ３．Ｏ
）を一夜放直したのち、遠心処理によつてゲルを溶液か
らテリレンフイルタ一上に分離した。洗浄したゲルを６
０℃で乾燥し、殆んど定量的収量（２８０９）で目的物
を得た。

式Ｏ（Ｃ６Ｈ７Ｏ６）２としての 計算値：１２．２？、Ｃ二３４．６％、Ｈ＝２．９％、
０４９．９％実測値：＝１１．２５％、Ｃ＝３１．０％
、Ｈ３，４？、Ｏ＝５４．４？、Ｋ＝２．１％図面の簡
卑な説明 第１図は鉄分欠乏動物に対する本発明複合体の吸収試５
験の結果を示すグラフ図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｎは
   １０ないし１４５の整数であり、Ｍは鉄（II）、銅（I
   I）、マグネシウム（II）、カリウム（ I ）、コバルト
   （II）、マンガン（II）、亜鉛（II）、クロム（III）
   、モリブデン（Ｖ）、バナジウム（IV）およびニッケル
   （II）より成る群から選択される少くとも１種の金属カ
   チオンであり、かつｚは該金属原子の電荷数または原子
   価数に該当する整数である。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
   ン酸の必須金属イオン複合体。２ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｎは
   １０ないし１４５の整数であり、Ｍは鉄（II）、銅（I
   I）、マグネシウム（II）、カリウム（ I ）、コバルト
   （II）、マンガン（II）、亜鉛（II）、クロム（III）
   、モリブデン（Ｖ）、バナジウム（IV）およびニッケル
   （II）より成る群から選択される少くとも１種の金属カ
   チオンであり、かつｚは該金属原子の電荷数または原子
   価数に該当する整数である。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラツクロ
   ン酸必須金属イオン複合体の製造方法において、一般式
   （II）：▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式
   中ｎは上記に定義した通りである。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
   ン酸を固相中、または水性および（または）極性有機溶
   液中において、１種もしくはそれ以上のＭ＾ｚ＾＋イオ
   ン（式中Ｍ＾ｚ＾＋は上記に定義した通りである。）を
   含有する塩か、目的生成物のそれよりも低い安定度定数
   を有する１種もしくはそれ以上のＭ＾ｚ＾＋イオンの複
   合体か、またはこれら反応物の酸化された形態のものか
   、と反応させ、しかも、もし該金属イオンが上記に定義
   した酸化状態よりも高い酸化状態で系に導入される場合
   には得られた複合体を還元することを特徴とする前記方
   法。３ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｎは
   １０ないし１４５の整数であり、Ｍは鉄（II）、銅（I
   I）、マグネシウム（II）、カリウム（ I ）、コバルト
   （II）、マンガン（II）、亜鉛（II）、クロム（III）
   、モリブデン（Ｖ）、バナジウム（IV）およびニッケル
   （II）より成る群から選択される少くとも１種の金属カ
   チオンであり、かつｚは該金属原子の電荷数または原子
   価数に該当する整数である。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
   ン酸の必須金属イオン複合体の少くとも１種を活性薬剤
   として含有することを特徴とする貧血治療用組成物。４
   一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｎは
   １０ないし１４５の整数であり、Ｍは鉄（II）、銅（I
   I）、マグネシウム（II）、カリウム（ I ）、コバルト
   （II）、マンガン（II）、亜鉛（II）、クロム（III）
   、モリブデン（Ｖ）、バナジウム（IV）およびニッケル
   （II）より成る群から選択される少くとも１種の金属カ
   チオンであり、かつｚは該金属原子の電荷数または原子
   価数に該当する整数である。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
   ン酸の必須金属イオン複合体の少くとも１種を活性薬剤
   として含有することを特徴とする糖尿病治療用組成物。
   ５ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｎは
   １０ないし１４５の整数であり、Ｍはマグネシウム（I
   I）である。 ）を有するオリゴガラクツロン酸またはポリガラクツロ
   ン酸の金属イオン複合体を活性薬剤として含有すること
   を特徴とするマグネシウム欠乏症治療用組成物。