JPS594434B2 - チアプロスタグランジンユウドウタイオヨビソノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はチアプロスタグランジン誘導体つまり１３−
チアプロスタＡ唆誘導体並びにその生理学的に許容し得
る塩およびその製造方法に関する。

この発明に係る１３−チアプロスタン酸誘導体は一般式
Ｉ：（式中、Ａは一１一又は−Ｃ−であり、Ｂは− Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−又は一国＝ＣＨ−であり、Ｒ１は水素又は
炭素原子数１〜 ４個のアルキル基であり、ｍは０〜５
の整数であり、ｎは０〜３の整数であるかまたはＢが−
ＣＨ＝ ＣＨ−の楊合には、更に４〜９の整数であつ
てもよく、Ｒ２は炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、
フエノキシ基、ピリジル基、チエニル基、ナフチル基で
あるか又は弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシま
たはトリフルオロメチルにて置換されているフエニル基
又は弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル
またはトリフルオロメチルにて置換されているフエノキ
シ基であるか又はＢが−ＣＨ＝ＣＨ一の場合には、また
水素、フエニル基又はトリル基であつてもよく、Ｒ３は
水素、メチル基又はエチル基であり、そして波線（〜Ｍ
、）はα結合又はβ結合でありうることを示す）で示さ
れる。

この発明の課題は新規な医薬を提供することであり、こ
の課題は、その性質に基づいて、新規な医薬の製造に使
用される一般式Ｉで示される新規な化合物の発見によつ
て解決された。

本発明者は、一般式Ｉで示される１３−チアプロスタン
酸誘導体が価値ある薬理学的性質を有することを見出し
た。

即ち、たとえば、血圧低下作用があることがたとえばバ
ルビツレートにて麻酔をかけた猫に継続して注入した場
合に観察された。この試験では、動脈血圧をキモグラフ
によつて記録した。試験物質はプロピレングリコール水
溶液に溶解して１０分間かかつて注入した。更に、この
発明に係る一般式Ｉで示される１３−チアプロスタン酸
誘導体＆ち血管拡張、消炎、利尿、気管支弛緩、胃液分
泌抑制、血／」、板凝集抑制、脂質分解抑制、ノルアド
レナリン遊離抑制並びに鼻粘膜充血除去作用を有し、こ
れら作用はこのために使用される常法によつて調べるこ
とができる。

一般式Ｉで示されるチオプロスタ０唆誘導体はまた黄体
、フアロピオ管中の卵子移送、卵着床および受精機能に
影響を及ぼし、たとえば黄体溶解活性、発情期同期化活
性および排卵期同期化活性を示す。本発明の新規化合物
の黄体溶解活性はコールドハムスターの妊娠初期におい
て、被験物質を一回、皮下投与する妊娠中絶試験により
証明することができる。

この試験でＺＬ活性が処置した妊娠動物の数に対する妊
娠中絶率により表わされる。この試験で本発明による９
α・１１α・１５α一トリヒドロキシ一１６−ｍ−クロ
ルフエノキシ一１３−チア一 １７・ １８・ １９・
２０−テトラノル一５−シスープロステン酸は、既知
のＰＧＦ２ａ（９α・１１α・ １５α一トリヒドロキ
シ一５ーシス一１３−トランスープロスタジエン酸）に
比べ少なくとも１０倍の活性があることを示した。若〜
ヰにおける黄体溶解、発情期同期化および排卵同期化に
関する別の試験によると、被験化合物を発情周期の７日
目と１２日目との間に筋肉内投与して動物を処置するこ
の試験で、（黄体溶解活性の評価に次の尺度を使用：注
射後２日間以内における黄体の減少および３〜５日間に
おける発情の発現、並びに２１日以後における発情の再
現）本発明による化合物はＰＧＦ２ａに比し、４倍の効
力があることを示した。従つて、一般式Ｉで示される化
合物およびその生理学的に許容し得る塩は医薬として使
用され、また、他の医薬製造のための中間体としても使
用される。

この発明の対象は式１（式中、Ａ．Ｂ．Ｒｌ、Ｒ２、ｍ
およびｎは前記と同じ意味を有する）で示される化合物
である。

式１で示される化合物は、その五員環上に少くとも３個
の不斉炭素原子を含有している。

Ａがヒドロキシメチレン基の場合には、その環上に４個
の不斉中心が存在することになる。更に、不斉中心はそ
のチオエーテル側鎖にも存在することができる。従つて
、式１の化合物は種々の立体異性体の形にて存在するこ
とになり、一般にはラセミ混合物として存在している。
その個々のラセミ体およびラセミ混合物の他に、この発
明の対象は式１で示される光学活性異性体をも含むもの
である。

この発明のもう一つの対象は、一般式 （式中、Ａ．Ｂ．Ｒｌおよび波線（−ー一）は前記と同
じ意味を有する）で示される化合物を一般式（式中、Ｒ
２、Ｒ３、Ｍ．ｎおよび波線（−／ｖ）は前記と同じ意
味を有する）で示される化合物と反応させるか、又は、
一般式：（式中、ａは１又はＯであり、ｂはＯ又は１で
あり、Ｂ，．Ｒｌ、Ｒ２、Ｍ．．ｎおよび波線（〜リ）
は前と同じ意味を有する）で不される化合物を一般式Ｖ
：（式中、Ｒ２、ＭはＬｉ．ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭ
ｇＩであり、ｃはＯ又は１であり、ｄは１又はｏであり
、かつａ−ｆ−ｂ＝１、ａ＋ＣＯｌそしてＣ＋ｄ＝１で
あり、ｍおよびｎは前記と同じ意味を有する）で示され
る化合物と反応させるか、又は他の点では式に相当する
がそのうちで少くとも１個のヒドロキシ基および／又は
カルボニル基および／又は基ＣＯＯＲｌが官能性に変え
られた形態で存在している化合物を加溶媒分解剤ど反応
させるか、そして／又は一般式１（Ａ＝カルボニル基）
の化合物を還元剤と反応させて一般式１（Ａ＝ヒドロキ
シメチレン基）の別の化合物に変換するか、そして／又
は一般式１（Ｒ１ 一水素）の化合物をエステル化剤と
反応させて一般式１（Ｒ１＝炭素原子数１〜４個のアル
キル基）の別の化合物に変換するか、そして／又は一般
式１の化合物をそのラセミ体および／又はエナンシオマ
一に分割するか、そして／又は＝般式１（Ｒ１＝水素）
の酸を塩基と処理してその生理学的に許容し得る塩に変
換するか又はその塩を酸と処理して遊離させることを特
徴とする式１で示される化合物並びにその生理学的に許
容し得る塩を製造する方法である。

この発明のまた別の対象は、少くとも一般式１で示され
る化合物の一つおよび／又はその生理学的に許容し得る
塩の一つを含有する医薬製剤並びに一般式１の化合物を
固体、液体又は半液体の助剤又は賦形物質の少くとも一
つと所望により別の活性物質の一つと共に適当な投薬形
にすることを特徴とする医薬製剤の製法である。基Ａが
ヒドロキシメチレン基の場合には、そのヒドロキシ基は
α又はβ位に存在することができる。

基Ｂが１・２−ビニレン基の場合には、この基はシス位
であるのが好ましい。

上式において、基Ｒ１は殊に水素であるが、炭素原子数
４個までのアルキル基であつてもよく、この場合にはメ
チル、エチル、プロピル又はｎ一ブチルの直鎖状のもの
が好ましいが、イソプロピル又は第三級ブチル等の分枝
状のものも含まれる。

ｍは０、１又は２が好ましいが、ｎが５でありそしてＲ
２が水素の場合には５であることも好ましい。従つて、
ＣｎｌＨ２ｍ＋１は、水素（ｍ−０）である他に、炭素
原子数１〜５個のアルキル基、好ましくは直鎖状のもの
で、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルで
あり、そして分枝したもので、たとえばイソプロピル又
はイソブチル等である。

Ｂが１・２−ビニレン基でありそしてＲ２が水素である
場合には、ｎは５、６又は７であるのが好まし〜ΣＲ２
が水素でない場合には、ｎはＯ又は１であることが好ま
しい。

式１で示される化合物でそのＣｎＨ２ｎが分枝アルキレ
ン基である場合には、ＣｍＨ２ｎｌ＋１は、その立体障
害が起りうることから、一般には直鎖状のアルキル基、
好ましくはメチル又はエチルであるのがよく、そのＣｎ
Ｈ２ｎの分枝がその１位に存在する場合には殊にそうで
ある。

ＣｎＨ２ｎが分枝状のアルキレン基である場合に、然し
乍ら、一般にはＣＴｎＨ２ｒｎ＋１中の分枝がある場合
にはその第１位より出来るだけ遠くにあるようにするの
がよい。ＣｎＨ２ｎは、炭素一炭素の単結合もしくは炭
素一酸素の単結合（ｎ＝０、Ｒ２は水素でない）の他に
、炭素原子数１〜３個のアルキレン基、好ましくはメチ
レン、エチリデン又はインプロピリデンを意味する。Ｂ
が１・２−ビニレンの場合には、ＣｎＨ２ｎは、更に、
炭素原子数４〜９個のアルキレン基、好ましくは直鎖状
のもの、たとえばテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン又はヘプタメチレンを意味するが、分枝状
のもの、たとえば１−メチルプロピレン、２−メチルプ
ロピレン、１゜１−ジメチルエチレン、１・２−ジメチ
ルエチレン、１−エチルエチレン、１−メチルテトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、１・１−ジメチル
プロピレン、１・２−ジメチルプロピレン、１−エチル
プロピレン、１−メチルペンタメチレン １−メチルテ
トラメチレン、１・２−ジメチルテトラメチレン、１−
メチルヘキサメチレン、１・２−ジメチルペンタメチレ
ン、１・２−ジメチルペンタメチレン、５・５−ジメチ
ルペンタメチレン １−メチルヘプタメチレン又は１・
１−ジメチルヘプタメチレンをも意味する。従つて、Ｒ
２が水素である場合の基ＣｎＨ２ｎＲ２は、水素の他に
は、好ましくは炭素原子数１〜９個のアルキル基、更に
好ましくは直鎖状のアルキル基であるメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オ
クチル又はノニルであるが、殊にその１位において分枝
しているアルキル基で３個から９個までの炭素原子を含
有しているもの、たとえばインプロピル、第二級ブチル
、第３級ブチル １−メチルブチル、１−メチルペンチ
ル １・１−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１・
２・２−トリメチルプロピル、１・１・２−トリメチル
プロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチ
ル−１−メチルプロピル−１−メチルヘキシル、１・１
−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、１・１ジメ
チルヘキシル、１・１−ジメチルヘプチル、１・３・３
−トリメチルブチル又は１・１・２・２−テトラメチル
プロピル等であることもできるが、またたとえば３・３
−ジメチルブチル又は４・４−ジメチルペンチル等であ
つてもよい。Ｒ１はメトキシ、エトキシ、フエノキシ、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエ
ニル、３−チエニル、１−ナフチル、２−ナフチル又は
弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシもしくはトリ
フルオロメチルにてモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換
されているフエニル又は弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ
、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルにてモ
ノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されているフエノキシ
等を意味している。

Ｂが１・２−ビニレ２基である場合には、Ｒ２はまた水
素、フエニル又はトリルを意味してもよい。Ｒ２が置換
フエニル基又は置換フエノキシ基である場合には、それ
はモノ置換されていることが好ましく、その置換基はオ
ルト位に存在していてもよいが、殊にメタ位又はパラ位
にあるのがよい。従つて、Ｒ２はｍ−フルオロフエニル
、ｐ−フルオロフエニノレ、ｍ−クロロフエニル、ｐ−
クロロフエニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ヒドロキシ
フエニル、ｐ−メトキシフエニル、ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル、ｐ−トリフルオロメチルフエニル、フエ
ノキシ、ｍ−フルオロフエノキシ、ｐ−フルオロフエノ
キシ、ｍ−クロロフエノキシ、ｐ−クロロフエノキシ、
ｐ−プロモフエノキシ、ｐ−ヒドロキシフエノキシ、ｐ
−メトキシフエノキシ、ｐ−メチルフエノキシ、ｍ−ト
リフルオロメチルフエノキシ又はｐ−トリフルオロメチ
ルフエノキシであるのが好ましいが、またたとえば２・
４−ジクロロフエニル、３・４−ジクロロフエニル、２
・４−ジプロモフエニル、２・４−ジメトキシフエニル
、２・３−ジメトキシフエニノレ、３・４・５−トリメ
トキシフエニル、２・４−ジクロロフエノキシ、３・４
−ジクロロフエノキシ、２・４−ジプロモフエノキシ、
２・４−ジメチルフエノキシ、３・４−ジメチルフエノ
キシ、２・４−ジメトキシフエノキシ、２・３−ジメト
キシフエノキシ、２・４・６−トリメチルフエノキシ又
は３・４・５−トリメトキシ又は３・４・５−トリメト
キシフエノキシ等である。

Ｒ３はメチル又はエチルの他に水素が好ましい。

殊に好ましい化合物は式１で示される化合物で、そのう
ちでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ．ｍおよびｎの少くとも一つ
が上記した意味の一つを有するものである。これらの好
ましい化合物群は、以下に示す部分式ａからＩｍまでの
うちの一つによつて特徴づけることができ、これら部分
式では他の点では式Ｉに相当していて、より特定して示
されていない記号は式１にて示した意味を有するもので
ある。

以下に部分式を示す。１ａにおいては、Ｒ１は水素であ
る。

Ｉｂにおいては、Ｒ１はメチルまたはエチルである。

Ｃにおいては、Ａはカルボニル基である。

Ｉｄにおいては、Ａはヒドロキシメチレン基である。

Ｉｅにおいては、Ｂは１．２−ビニレン基である。

Ｉｆにおいては、ｎはＯまたは１である。

ｇにおいては、ｍは１である。

Ｉｈにおいては、Ｒ２はｍ−フルオロフエニルｐ−フル
オロフエニル、ｍ−クロロフエニル、ｐクロロフエニル
、ｍ−フルオロフエノキシ、ｐフルオロフエノキシ、ｍ
−クロロフエノキシ又はｐ−クロロフエノキシである。

１１においては、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は水素であり
、Ａはカルボニル基であり、Ｂはエチレン基であり、そ
してＲ２はｍ−フルオロフエニル、ｐ−フルオロフエニ
ル、ｍ−クロロフエニル、ｐクロロフエニル、ｍ−フル
オロフエノキシ、ｐーフルオロフエノキシ、ｍ−クロロ
フエノキシ又はｐ−クロロフエノキシである。

Ｉｊにおいては、Ｒ１はメチル又はエチルであり、Ｒ３
は水素であり、Ａはカルボニル基であり、Ｂはエチレン
基であり、そしてＲ２はｍ−フルオロフエニル、ｐ−フ
ルオロフエニル、ｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエ
ニル、ｍ−フルオロフエノキシ、ｐ−フルオロフエノキ
シ、ｍ−クロロフエノキシ又はｐ−クロロフエノキシで
ある。

Ｉｋにおいては、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は水素であり
、Ａはヒドロキシメチル基であり、Ｂはエチレン基であ
り、そしてＲ２はｍ−フルオロフエニル、ｐ−フルオロ
フエニル、ｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエニル、
ｍ−フルオロフエノキシ、ｐ−フルオロフエノキシ、ｍ
−クロロフエノキシ又はｐ−クロロフエノキシである。
１１においては、Ｒ１はメチル又はエチルであり、Ｒ３
は水素であり、Ａはヒドロキシメチレン基であり、Ｂは
エチレン基であり、そしてＲ２はｍ−フルオロフエニル
、ｐ−フルオロフエニル、ｍ−クロロフエニル、ｐ−ク
ロロフエニル、ｍフルオロフエノキシ、ｐ−フルオロフ
エノキシ、ｍ−クロロフエノキシ又はｐ−クロロフエノ
キシである。

Ｉｍにおいては、Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり
、Ｒ３は水素であり、Ａはカルボニル基又はヒドロキシ
メチレン基であり、Ｂは１・２ービニレン基であり、Ｃ
ｎＨ２ｎ−Ｒ２はペンチル、ヘキシル、ヘプチル、１−
メチルペンチル又は１・１−ジメチルペンチルであり、
そしてＣｍＨ２ｍ＋１は水素又はメチルである。

式１で示される化合物は構造的には７一（２オクチルシ
クロペンチル）ヘプタノ股（プロスタン酸）の誘導体で
あるプロスタグランジン類に類似している。

式１の化合物は１３−チアプロスタン酸の誘導体である
。ＭはＭｇＣｌ又はＭｇＢｒであるのが好まし（・ｏ以
下に記載する出発物質および化合物１を製造するための
反応条件は、有機製造化学の標準的著作、たとえば、ホ
イベンーヴアイル著、メトーデン・デノいオルガニツシ
エン・ヘミ一（ＨＯｕｂｅｎ一Ｗｅｙｌ：ＭｅｔｈＯｄ
ｅｎｄｅｒＯｒ屏ＮｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ）ＧｅＯ
ｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）
又はオーガニツク・ジンセシズ（０ｒ１ｐｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ） ＮｅｗＹＯｒｋ−
ＬＯｎｄＯｎ−Ｓｙｄｎｅｙ）等から取ることができる
。

式からＶまでの化合物は既知であるか、あるいは、既知
物質を使用し既知方法の類似方法により得ることができ
る。

つまり、たとえば、７一（３−ヒドロキシ−５−オキソ
一１−シクロペンテニル）− ５ −ヘプテン酸メチル
エステルはテトラヘドロン．レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５巻、第２３１３−２
３１６頁（１９７３）に記載されている。７ −（ ３
−ヒドロキシ−５−オオキソ一１−シクロペンテニル
）へプタン酸はたとえばＲｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．
、第８７巻、第１４２１−１４３４頁（１９６８）に記
載されている。

７ −（ ３ ・ ５ −ジヒドロキシ−１−シクロペ
ンテニル）ヘプタン酸はそれらから適当な還元剤、好ま
しくは金属水素化物錯体を用いてそのカルボニル基を還
元して得ることができる。

式で示されるチオール類は、対応する２−（ＣｎＨ２ｎ
−Ｒ１ ）−２−ＣｍＨ２ｍ＋１＝オキシラン類を硫化
水素と反応させるごとによつて得られる。式で示される
化合物ＩＩＡたとえば、式のシクロベンゼン誘導体を用
いて、エチレンケタールを式で示される化合物に付加し
、加水分解することによつて得られる。式Ｉにおいて、
その少くとも１個のヒドロキシ基および／又はカルボニ
ル基および／又はＣＯＯＲＩ基が官能性に変えられ、他
は式Ｉに相当する化合物は、好ましく｛よ、式Ｉで示さ
れる化合物を生成しうる方法によつて製造されるが、そ
のヒドロキ／埜および／又はカルボニル基および／又は
ＣＯＯＲ”基が官能性に変えられている前駆物質から出
発するのが好ましい。

上述した基を官能性に変えている残基は容易に脱離する
ものであるが、原則として式Ｖで示される化合物に対し
ては安定なものである。官能性に変えられたヒドロキ／
埜の場合には、たとえば、飽和の若しくは不飽和の脂肪
族、脂環式若しくは芳香族の置換若しくは非置換カルボ
ン酸若しくはスルホン酸にて、又は無機酸にてエステル
化されたヒドロキシ基が好ましい。

好ましいカルボン酸エステルは１乃至１８個、好ましく
は１乃至６個の炭素原子を有する脂肪酸、たとえば蟻酸
、酢酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、トリクロロ酢酸
、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸又はオレイン酸等から誘導されたものである。
好ましいスルホン酸エステルとは、炭素原子数１乃至６
個のアルキルスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸又
はエタンスルホン酸等から、又は炭素原子数６乃至１０
個のアリールスルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、１−又は２−ナフタレンス
ルホン酸等から、又は置換スルホン酸、たとえば２−ヒ
ドロキシエタンスルホ０唆又は４−ブロモベンゼンスル
ホン酸等から誘導されるものである。好ましい無機酸エ
ステルとしては、硫酸又はリン酸等がある。官能性に変
えられたヒドロキシ基としては、またエーテル型のもの
であつてもよく、たとえば、好ましくは７乃至１９個の
炭素原子を有するアラルコキシ底、たとえばベンジルオ
キシ、ｐ−メチルベンジルオキシ、１−フエニルエトキ
シ、２−フエニルエトキシ、ジフエニルメトキシ、トリ
フエニルメトキシ、１−ナフチルメトキシ又は２一ナフ
チルメトキシ等、好ましくは炭素原子数６個までのアル
キル基、殊にメトキシ、エトキシ又は第三級ブトキシ等
、テトラヒドロピラニルオキシ基又はトリアルキルシリ
ルオキシ基、好ましくはトリメチルシリルオキシカ洋げ
られる。

ケト基は、好ましくは、−Ｃ（０Ｈ）（０Ｒ４）一の如
きへミケタールとして、又は− Ｃ（０Ｒ４）２の如き
ケタールとして、たとえばエチレン等の環式のケタール
として官能性に変えられる。

この場合において、Ｒ３は同一又は異なつていてもよく
、一般には炭素原子数１乃至６個の低級アルキル基を意
味している。このＲ４基はこの発明における最終物質に
おいてはもはや存在しない保護基であるにすぎないので
、その基自体の性質は特定化されない。官能性に変えら
れたＣＯＯＲｌ基の好ましいものは、緩和な条件下にお
いて、殊に塩基性の、中性の又はほんの弱い酸性の媒体
中にて、ＣＯＯＲｌ基に変換されるものである。

官能性に変えられた基ＣＯＯＲｌとしては、アジドカル
ボニノレ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）０Ｒ５、−Ｃ（−Ｎ
Ｒ５）０Ｒ６Ｃ０ＳＫ５、−ＣＳＯＲ５、−ＣＳＳＲ５
、一Ｃ（０Ｒ５）３又は−ＣＯＯＲ６が挙げられる。こ
の場合、Ｒ５およびＲ６は同一又は異なつて、水素以外
に低分子の有機残基、たとえば６個までの炭素原子を有
するアルキル基を意味する。そして、これらの基の性質
は、その基が、この発明に係る最終物質には存在しない
ので、特定されなくてよい。Ｒ７は、Ｒ５およびＲ６に
対して定義した意味を有している（ただし、Ｒ１に示さ
れているものは除く）。特に、Ｒ７は有機シリコン残基
を意味し、好ましくはトリアルキルシリル基、たとえば
トリメチルシリル又はジメチル−第三級ブチルシリル等
を意味する。式で示される化合物と式で示されるチオー
ル類との反応は、一般には、塩基性の触媒の存在下およ
び不活囲な溶媒の存在又は不存在下において−２０℃乃
至５０℃、好ましくはＯ乃至３０℃の温度にて行なわれ
る。

溶媒としては、好ましくは、メタノール又はエタノール
等の適当なアルコール類、更には、ベンゼン又はトルエ
ン等の炭化水素、又は水もしくは液体アンモニアが挙げ
られる。適当な塩基性の触媒としては、たとえば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等
の水酸化アルカリ金属又はアルカリ土類金属、ナトリウ
ムメチレート、ナトリウムエチレート又はカリウム第三
級ブチレート等のアルカリ金属アルコレート、好ましく
は炭酸塩又は酢酸塩、たとえば炭酸カリウム又は酢酸ナ
トリウム等の塩基性塩、アンモニア、トリエチルアミン
、第三級ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、シンク
ロヘキシルアミン、ジメチルアニリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、ピリジン、キノリン、ジァザビシクロ〔２・
２・２〕オクタン又はジアザビシクロ〔３・４・０〕ノ
ネン等のアミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシ
ド又はベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキジド等
の第四級アンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。式
で示されるケトン類と式で示される有機金属化合物との
反応は、かかる反応に使用される通常の溶媒、好ましく
はエーテル類、たとえばジエチルエーテル、１・２−ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、炭化
水素類、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン等又
はこれら溶媒の混合物中にて好ましくは約−２５℃乃至
２０℃の温度にて行なわれる。

式１において、その少くとも一個のヒドロキシ基および
／又はカルボニル基および／又はＣＯＯＲｌ基が官能性
に変えられ、他の点では式１に相当する化合物と加溶媒
分解剤との反応は、たとえば、−２０℃乃至４０℃の温
度にて行なわれる。

一般に、酸性の触媒、好ましくは塩基性の触媒の存在下
において不活性な溶媒を用いて反応させることができる
。加溶媒分解剤は加水分解剤であるのが好ましく、たと
えば純水又は水と有機溶媒との混合物であり、ほとんど
の場合酸性の又は塩基性の触媒の存在下において使用さ
れる。

その有機溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノ
ーノレ、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
、第三級ブチルアルコール、アミルアルコール、２−メ
トキシエタノーノレ又は２−エトキシエタノール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦｌジオキサン又
はエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類
、蟻酸、酢酸、プロピオ湾又は酪酸等の酸類、酢酸エチ
ル又は酢酸ブチル等のエステル類、アセトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等のスルホキシド類、テトラヒドロチオフエン一Ｓ
−Ｓ−ジオキシド等のスルホン類等並びにこれら溶媒の
混合物が挙げられる。酸性触媒として、加溶媒分解の場
合には、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸
等の無機の酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸又はトリフ
ルオロ酢酸等の有機の酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホ滑又はｐ−トルエンスルホン
酸等のスルホン酸等が適している。

加溶媒分解の場合の塩基性触媒として、好ましくは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等
の水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属又は
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基性の塩等が使
用される。また、塩基性の触媒としては、たとえば、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イン
プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン又はトリ−ｎ−ブチ
ルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、
シクロヘキシルアミン、ジメチルアニリン、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン ピリジン、α−ピコリン又
はキノリン等のアミン、又は、たとえばテトラメチルア
ンモニウムヒドロキシド又はベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド等の第四級アンモニウムヒドロキシ
ド等の有機塩も使用される。過剰量の触媒をまた溶媒の
代りに使用することもできる。加溶媒分解に要する時間
は約１時間乃至約４８時間であり、また温度は約−５乃
至８０℃、好ましくは室温である。

式１（Ａ＝カルボニル基）で示される化合物は、たとえ
ば金属ヒドリド、殊に錯金属ヒドリドを用いて、対応す
るアルコールに還元できる。

この水素化物の還元電位はＣＯＯＲｌ基が変化するほど
大であつてはならない。この水素化物としては、たとえ
ば、ナトリウムボロヒドリド（場合により、臭化リチウ
ムの存在下にて）、更に、リチウムボロヒドリドが使用
できるが、殊に、たとえばリチウムヘキシルリモニルボ
ラン等のトリアルキルボロヒドリド錯体又はリチウムパ
ーヒドロ一９ｂーボラフエナリルヒドリド等のボロンヒ
ドリド類、カルシウムボロヒドリド、マグネシウムボロ
ヒドリド、たとえばリチウムトリ第三級プトキシアルミ
ニウムヒドリド等のリチウムアルコキシアルミニウムヒ
ドリド又はナトリウムアルコキシアルミニウムヒドリド
、又はたとえばナトリウムトリメトキシボロヒドリド等
のナトリウムトリアルコキシボロヒドリド等が使用され
る。この還元反応は不活性溶媒中において、たとえば、
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール等の
アルコール、ジエチルエーテノレ、テトラヒドロフラン
もしくはジオキサン等のエーテルまたは水またはこれら
溶媒の混合物中において、−２０乃至４０℃、好ましく
は室温にて行なうのが適当である。

反応時間はほとんどの場合１５分間乃至６時間である。
式１（Ｒ１＝炭素原子数１乃至４のアルキル基）で示さ
れるエステルは、式１（Ｒ１＝水素）で示される酸をエ
ステル化剤と反応させて得ることができる。

このエステル化剤としては、たとえば、炭素原子４個ま
でのアルコール類（好ましくは無機のもしくは有機の酸
、たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−ト
ルエンスルホン酸等のスルホン酸等もしくは酸性のイオ
７交換体の存在下で使用）：炭素原子４個までを有する
ジアゾアルカン、好ましくはジアゾメタン：たとえばイ
ソブチレン等のオレフイン類（好ましくはたとえば塩化
亜鉛、弗化硼素、硫酸、アリールスルホン酸類、ピロリ
ン酸、硼酸もしくは蓚酸等の酸性の触媒の存在下にて使
用）；４個までの炭素原子を有するアルキルハライド、
好ましくはたとえばエチルブロマイド、プロピルブロマ
イド、イソプロピルブロマイド又はブチルブロマイド等
のブロマイド類もしくは対応するクロライド類もしくは
ヨーダイド類：カルボン酸アルキルエステルもしくはス
ルホン酸アルキルエステル（所望のアシル基を有しかつ
４個までの炭素原子を含有するアルキル基を有するもの
）、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチル等もしくは対
応する蟻酸アルキルエステル、メチルスルホン酸の対応
するアルキルエステル、エチルスルホン酸の対応するア
ルキルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸の対応するア
ルキルエステル；そして殊に４個までの炭素原子を含有
する、たとえばジメチル硫酸もしくはジエチル硫酸等の
ジアルキル疏酸エステル等が挙げられる。前記のエステ
ル化反応は不活性の、好ましくは無水の溶媒、たとえば
、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦ等のエーテル、好ま
しくは４個までの炭素原子を含有する上述したアルコー
ル類もしくはたとえば石油エーテル、ヘキサン、ベンゼ
ンもしくはトルエン等の炭化水素又はこれら溶媒の混合
物中において、−１０乃至４０′Ｃ、好ましくは室温で
起こる。

一般に、反応時間は３６分乃至２０時間である。式１（
Ｒ１一炭素原子１乃至４個のアルキル基）で示されるエ
ステル類は加溶媒分解をして式１（好ましくはＲ１が水
素である）で示される別の化合物に変換することができ
る。

塩基性にて加水分解して式１で示される酸もしくはその
塩に変換するのが好ましい。この反応は水性媒体、たと
えば、水とアルコール、好ましくはたとえばメタノール
もしくはエタノール等の低級アルコールとの、もしくは
たとえばエチレングリコール、メチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦもしくはジオキ
サン等のエーテルとの混合物中において、Ｏ乃至４０℃
、好ましくは室温にて行なうのが好ましい。反応時間は
約１時間乃至１２時間である。式１（Ｒ１ 一水素）で
示される遊離のカルボン酸は塩基と反応させてその生理
学的に許容し得る金属塩もしくはアンモニウム塩に変換
できる。

塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩およびたとえばジメチルアンモニウム
、ジエチルアンモニウム、モノエタノールアンモニウム
、ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニ
ウム、シクロヘキシルアンモニウム、シンクロヘキシル
アンモニウム又はジベンジルエチレンジアンモニウム等
のアンモニウム塩が顧慮される。他方、式１の酸はその
金属塩もしくはアンモニウム塩を酸、殊に塩酸、硫酸等
の鉱酸にて処理することにより遊離させることができる
。式１で示される化合物はほとんど種々の立体異性体の
混合物として、つまり原則としてはラセミ体の混合物と
して得られる。

ラセミ体はその混合物から単離でき純粋に得られる。た
とえば、それらの化合物自体もしくはよく結晶する誘導
体を再結晶して、もしくは蒸溜して、殊にたとえば吸着
クロマトグラフイ一法並びに分配クロマトグラフイ一法
それに混合法等のクロマトグラフィ一法を使用して単離
、精製を行なうことができる。そのラセミ体は文献に記
載されているような既知の方法によつてその光学対掌体
に分離される。化学的分離方法が好ましく、つまり、光
学的に活性な塩基を式１で示される化合物のカルボキシ
ル基と反応させることができる。たとえば、光学的に活
性なアミン類、たとえばキニーネ、シンコニジン、ブル
シン、シンコニン、ヒドロキシヒドリンダミン、モルヒ
ネ、１−フエニルエチルアミン、キニジン、ストリキニ
ーネまたはリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸また
はアミノ酸のエステル類を用いてそのジアステレオマ一
の塩を形成させることができる。同様にして、エスチル
ジアステレオマ−を、式（Ｒ１ ＝水素）で示されるカ
ルボン酸をたとえばボルネオール、メントールもしくは
オクタン−２−オーノ蒔の光学的に活性なアルコール類
にてエステル化することによつて得ることができる。得
られたジアステレオマ一の塩およびエステルは結晶化す
ることによつて分離でき、そしてその混合物からその光
学的に活性な化合物を遊離させることができる。しかし
ながら、式１の化合物に存在する別の官能基もまたジア
ステレオマ一の形成に使用できる。

つまり、たとえば、ヒドロキシ基を（＋）もしくは（−
）の酒石酸もしくはガンファー酸等の光学的に活性な酸
にてエステル化するか、またはケト基をタンチルヒドラ
ジン等の光学的活性なヒドラジン類ど反応させて、そし
てこれらの誘導体から純粋なエナンチォマ一を得ること
ができる。更く前述した方法に従つて、すでに光学的に
活性な出発物質を使用して光学的活性な化合物を得るこ
とももちろん可能である。この発明に係る新規な化合物
は人間用および動物用医薬剤として固体、液体およびも
しくは半液体の医薬用賦形剤と混合して使用できる。

担体物質としては、非経口、経腸もしくは局所投与に適
し、かつ、これら新規化合物と反応しないところの有機
のもしくは無機の物質が顧慮され、たとえば水、植物性
油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類
、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ワセリン、コレステロール等が挙げられる。非
経口投与には、殊に溶液、好ましくは油性のもしくは水
性の溶液並びに懸濁液、乳化液もしくはインプラント剤
（Ｉｎｐｌａｎｔ）が使用される。経腸投与には、錠剤
、糖衣錠剤、シロツプ剤、エリキシル剤もしくは座剤が
適しており、局所投与には、軟膏、クリームもしくは粉
末剤が適している。所定の組成物は所望により滅菌され
、またはたとえば滑剤、保存化剤、安定化剤、湿潤剤、
乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝物質、着色飢調昧剤およ
び／または加香剤等の助剤と混合させることもできる。
この発明に係る化合物は単位用量当り０．０１から２０
０ｍｇまでの用量にて投与するのが好ましいけれども、
その用量は処置する種、投与形式および処置目的によつ
て変えることができるので、所定の値より多くすること
も少なくすることもできる。

以下に実施例にてこの発明を説明する。

実施例において、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は主な
吸収帯（フイルムとして）によつて測定された。また、
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はテトラメチルシラン
を用いてＣＤＣｌ３中にて測定し、そのシグナルをＰｐ
ｍにて同定した。この場合、ｍはマルチプレット、ｑは
カルゼット、ｔはトリフレット、ｄはデユプレツト及び
ｓはシングレツトを意味する。また、以下の実施例に示
す各化合物は医薬製剤のために殊に適しているものであ
る。実施例 １リチウムアルミニウムトリ第三級ブトキ
シヒドリド３．３７と無水ＴＨＦ２５ｍｌとの懸濁液に
１１・１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−１６−ｐ−
フルオロフエノキシ一９−オキソ一１３−チア一１７・
１８・１９・２０−テトラノルプロスタン酸１７と無水
ＴＨＦｌＯｄとの溶液を窒素下室温にて滴加した。

これを室温で１時間放置した後、氷冷している１Ｎ塩酸
７０ｍ１中に注入し、クロロホルムにて抽出して、集め
た有機相を水にて洗浄し、クロマトグラフイ（シリカゲ
ル／クロロホルムリメタノール一９：１）によつて精製
して油状の９・１１・１５−トリヒドロキシ−１５−メ
チル−１６−ｐ−フルオロフエノキシ一１３−チア一１
７・１８・１９・２０−テトラノルプロステン酸を得た
。ＩＲ：１２２０、１７１０、３４００ｃＩｎ−１ ；
ＮＭＲ：１．３７（ｓ）、２．３０（ｔ）、３．８５（
ｓ）、４．１４（ｍ）、６．７−７．Ｏ（ｍ）。

実施例 ２ １１・１５−ジヒドロキシ−１５−メチル１７−フエニ
ル一９−オキソ一１３−チア一１８・１９・２０−トリ
ノル一５−プロステン酸１ｙ、水素化硼素ナトリウム０
．６７およびメタノール１．５ｍ１の混合物を室温で３
時間攪拌し、この反応液を実施例１と同様にして後処理
をして、油状の９・１１・１５−トリヒドロキシ−１５
−メチル−１７−フエニル一１３−チア一１８．１９．
２０−トリノル一５−プロステン酸を得た。

１Ｒ：１６００１１７００、２９５０１３４５０１・Ｃ
ｍ，ＮＭＲ ：１．３５（ｍ）、４．１８（ｍ）、５．４２（ｍ）、
７．２２（ｍ）。

実施例 ３ 実施例２と同様にして、式の対応する９−オキソ化合物
をＮａＢＨ４と反応させると、以下の化合物が得られる
：９・１１・１５−トリヒドロキシ−１６−ｐフルオロ
フエノキシ一１３−チア一１７・１８・１９・２０−テ
トラノル一５−プロステン酸ＩＲ：１２１０１１５０５
、１７１０１２７００、２９４０、３７００ｃｆｎ−１
；ＮＭＲ：１．１−２．６（ｍ）、２．７−３．１（
ｍ）、４．０５（ｍ）、４．２（ｍ）、５．３０（ｍ）
、５．４５（ｍ）、６．８５（ｓ）、６．９５（ｄ）。

９・１１・１５−トリヒドロキシ−１６−ｍ一クロロフ
エノキシ一１３−チア一１７・１８・１９・２０−テト
ラノル一５−プロステン酸ＩＲ：１７１０１２４００、
３６５０ＣｆｆＬ−１ ：ＮＭＲ：１．１−２．６（ｍ
）、２．６−３．１（ｍ）、４．０５（ｍ）、４．２（
ｍ）、５．３（ｍ）、５．４（ｍ）、６．６−７．４（
ｍ）。

９・１１−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−１６−ｐ−
フルオロフエノキシ一１３−チア１７・１８・１９・２
０−テトラノル一５−プロステン酸ＩＲ：１２１０１１
５０５、１７１０、２７００１２９４０３７００ｃｆｎ
−１ ；ＮＭＲ：１．１−２．６（ｍ）、２．９５（ｍ
）、３．５０（ｓ）、３．７５（ｍ）、４．０（ｍ）、
４．１０（ｍ）、５．４０（ｍ）、５．６０（ｍ）、６
．８５（ｄ）、６．９５（ｄ）。

９・１１・１５−トリヒドロキシ−１５−メチル−１６
−ｍ−クロロフエノキシ一１３−チア１７・１８・１９
・２０−テトラノル一５−プロステン酸ＩＲ：１６００
１７１０、２９００１３４００１・Ｃｍ，ＮＭＲ ：１．４（ｍ）、４．２（ｍ）、４．９５（ｍ）、５．
４５（ｍ）、６．７−７．３（ｍ）。

９・１１・１５−トリヒドロキシ−１５−メチル−１７
−ｍ−クロロフエニル一１８・１９・２０−トリノル一
１３−チア一５−プロステン酸ＩＲ：１０５０１２４０
１６００１７１０）））） ２９００および３４００（Ｖ７！−１ ：ＮＭＲ：１．
３２（ｍ）、４．０−４．３（ｍ）、５．３５（ｍ）、
７．０−７．２（ｍ）。

９・１１・１５−ト１）ヒドロキシ−１５−メチル−１
７−ｍ−トリフルオロメチルフエニル一１８・１９・２
０−トリノル一１３−チア一５ープロステン酸ＩＲ：１
７２０、３４５０ｃ！ＲＬ−１ ；ＮＭＲ：１．３５（
ｍ）、５．２５（ｍ）、５．４８（ｍ）、７．４５（ｍ
）。

実施例 ４ ９・１１−ジヒドロキシ−１５−オキソ一１６−ｍ−ク
ロロフエノキシ一１３−チア一１７・１８・１９・２０
−テトラノル一５−プロステン酸〔２・２−エチレンジ
オキシ−３−ｍ−クロルフエノキシープロパン一１−チ
オールを７一（３−ヒドロキシ−５−オキン一１−シク
ロペンテニル）−５−ヘプテン酸に加えて、１１−ヒド
ロキシ−１５・１５−エチレンジオキシ−９−オキソ一
１６−ｍ−クロロフエノキシ一１７・１８・１９・２０
−テトラノル一１３−チア一５−プロステン酸を生成さ
せ、水素化硼素ナトリウムにて還元し、次いで得られた
ケタールを水性ジオキサン中の稀塩酸で分解させること
により得られる〕０．３７７を無水ジエチルエーテル１
０ｍ２に溶解した溶液を、マグネシウム削屑０．０２４
ｙと沃化メチル０．１４ｙとを無水ジエチルエーテル１
５ｍ１中にて反応させて得られたメチルマグネシウムヨ
ーダイド溶液に滴加し、この反応液を１時間攪拌し、飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍ２中に注加し、ジエチルエー
テルにて抽出し、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、その溶媒を留去すると、残留分として、９・１
１・１５−トリヒドロキシ１５−メチル−１６−ｍ−ク
ロロフエノキシ１３−チア一１７・１８・１９・２０−
テトラノル一５−プロステン酸が得られた。

ＩＲ：１６００１１７１０、２９００、３４００−１
・Ｃｍ９ＮＭＲ ：１．４（ｍ）、４．２（ｍ）、４．９５（ｍ）、５．
４５（ｍ）、６．７−７．３（ｍ）。

実施例 ５ （ａ）ジエチルエーテル１０ｍ１に溶解した粗製の９・
１１・１５−トリヒドロキシ−１６−ｍ−クロルフエノ
キシ一１３−チア一１７・１８・１９・２０−テトラノ
ル一５−プロステン酸１００〜を過剰量のエーテル性ジ
アゾメタ２容液と窒素発生がなくなるまで混合する。

溶媒を留去し、その残留分をクロマトグラフイ一（シリ
カゲノＶ酢酸エチル：酢酸＝９８：２）にて精製すると
、純粋な９・１１・１５−トリヒドロキシ−１６一ｍ−
クロルフエノキシ一１３−チア一１７・１８・１９・２
０−テトラノル一５−プロステン酸メチルエステルが得
られた。Ｒｆ＝０．６（シリカゲル／酢酸エチル：酢酸
＝９８：２）。（ｂ）上記（ａ）に従い得られた純粋エ
ステル５０〜を飽和ＮａＯＨ水溶液１ｍ１とメタノール
３ｍ１との混合物中にて９０時間攪拌する。これを塩化
ナトリウムで飽和し、クロロホルムにて抽出し、その有
機相を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、その溶媒
を留去すると、純粋な９・１１・１５−トリヒドロキシ
−１６−ｍ−クロルフエノキシ一１３−チア一１７・１
８・１９・２０ーテトラノル一５−プロステン酸が得ら
れた。ＩＲ：１７１０、２４００１３６５０Ｃ１ｆＬ−
１ ：ＮＭＲ：１．１−２．６（ｍ）、２．６−３．１
（ｍ）、４．０５（ｍ）、４．２（ｍ）、５．３（ｍ）
、５．４（ｍ）、６．６−７．４（ｍ）。以下の例１で
は式で不される化合物を得る一例を示す。

例１ パラフィン油に懸濁させた２０％水素化ナトリウム懸濁
液２０７を無水ｎ−ヘプタン３０ｍ１にて３回洗浄し、
その溶媒を除去し、これにトリメチルスルホニウムヨー
ダイド３３Ｖを加え、これにジメチルスルホキシド１０
０ｄを滴加し、ガス発生が終了するまで室温にて２０分
間攪拌し、これにヘプタン一２−オン１４．２ｙとジメ
チルスルホキシド１５ｍ１との溶液を滴加し、氷冷下に
おいてこれに水５００ｍ１を加え、２５０ｍ１量のエー
テルにて３回抽出し、そのエーテル抽出液を合して水洗
し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、その溶媒を留去し、得
られた残渣を分別すると、沸点５５℃（２０ｕ１Ｈｇ）
の２−メチル−２−ペンチルオキシランが無色液体とし
て得られた。

メタノール１５０ｍ１に氷冷下にてその重量が３．２ｙ
になるまで硫化水素を通し、これにジ手チルアミン３７
０ηとメタノール１１ｍ１との溶液を加えた後、更に２
−メチル−２−ペンチルオキシラン４．８ｙとメタノー
ル１８ｍ１との混合物を加え、再び硫化水素を１５分間
通し、室温にて１２時間放置し、その溶媒を留去後、そ
の残渣を石油エ一テル（沸点５０−７０℃）５０ｍ１に
溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、その溶媒
を留去すると、残渣として、２−ヒドロキシ−２−メチ
ルヘプタンチオールが無色液体として得られた。

ＩＲ：９２０１１１４０、１３８０１１４６５、２５７
０、３４５００−１。ＮＭＲ：０．９６ｐｐｍ１１．２
６ｐｐｍ１２．２７ｐｐｍ１２．６７ｐｐｍにシグナル
があつた。

以下の例は一般式１の化合物又はその生理学的に許容し
得る塩を含有する医薬組成物に係るものである。

例Ａ 錠剤 １１・１５−ジヒドロキシ−１５−メチル１６−ｐ−フ
ルオロフエノキシ一９−オキン一１３−チア一１７・１
８・１９・２０−テトラノルプロスタン酸ナトリウム塩
３０７、乳糖５０Ｖ１とうもろこし澱粉１６７、セルロ
ース粉末２ｙおよびステアリン酸マグネシウム２ｙの混
合物を、各剤が３０〜の活性物質を含有するように常法
に従つて打錠した。

例Ｂ 糖衣剤 例Ａと同陳にして打錠し、得られた錠剤を、糖、とうも
ろこし澱粉、タルクおよびトラガカントからなるコーテ
ングにて常法にて被覆して糖衣錠剤を得た。

同様にして、式１で示される別の活性物質もしくはその
生理学的に許容しうる酸僧口塩の一つもしくはそれ以上
を含有する錠剤並びに糖衣錠剤を得ることができる。

以下に、この発明の要旨並びに態様例を列記するが、こ
れらは各れも特許法第６５条の３にいうこの発明の実施
に包含されるものである。

１．一般式・： （式中、Ａは−ＣＯ一又は−ＣＨＯＨ−であり、Ｂは−
ＣＨ２ＣＨ２一又は−ＣＨ−ＣＨ−であり、Ｒ１は水素
又は炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、ｍはＯ〜
５の整数であり、ｎはＯ〜３の整数であるかまたはＢが
−ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、更に４〜９の整数であつて
もよく、Ｒ２は炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、フ
エノキシ基、ピリジノ堪、チエニル基、ナフチル基、弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフル
オロメチルにて置換されているフエニル基又は弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフ
ルオロメチルにて置換されているフエノキシ基であるか
又はＢが一α＝ＣＨ−の場合には、また水素、フエニル
基又はトリル基であつてもよく、Ｒ３は水素、メチル基
又はエチル基であり、そして波線（間Ｎ＼）はα又はβ
結合でありうることを示す）で示される１３−チアプロ
スタン酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩。

２．１１・１５−ジヒドロキシ−１６−ｐ−フルオロフ
エノキシ一１５−メチル−９−オキソ１７・１８・１９
・２０−テトラノル一１３チアプロスタン酸３．１１・
１５−ジヒドロキシ−１５−ｐ−フルオロフエニル一９
−オキソ一１７．１８・１９・２０−テトラノル一１３
−チアプロスタン酸４．９・ １１・１５−トリヒドロ
キシ−１６−ｐフルオロフエノキシ一１５−メチル−１
７・１８・１９・２０−テトラノル一１３−チアプロス
タン酸５，丁般式１： （式中、Ａは−ＣＯ一又は−ＣＨＯＨ−であり、Ｂは−
ＣＨ２ＣＨ２一又は−ＣＨ−ＣＨ−であり、Ｒ１は水素
又は炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、ｍはＯ〜
５の整数であり、ｎはＯ〜３Ｑ整数であるかまたはＢが
−ＣＨ−ＣＨ−の場合には、更に４〜９の整数であつて
もよく、Ｒ２は炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、フ
エノキシ基、ピリジル基、チエニル基、ナフチル基、弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフル
オロメチルにて置換されているフエニノ痛又は弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリフ
ルオロメチルにて置換されているフエノキシ基であるか
又はＢが−ＣＨ−ＣＨ−の場合には、また水素、フエニ
ル基又はトリル基であつてもよく、Ｒ３は水素、メチノ
レ又はエチル基であり、そして波線（ＭＳ（へ）はα又
はβ結合でありうることを示す）で示される１３−チア
プロスタン酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩
の製造方法であつて、一般式：（式中、Ａは−ＣＯ一又
は−ＣＨＯＨ−であり、Ｂは−ＣＨ２ＣＨ２一又は−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−であり、そしてＲ１は水素又は炭素原子数１
〜４個のアルキル基である）で示される化合物を一般式
：（式中、Ｒ２は炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、
フエノキシ基、ピリジル基、チエニル基、ナフチル基、
弗素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルにて置換されているフエニル基又は弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはトリ
フルオロメチルにて置換されているフエノキシ基である
か又はＢが−ＣＨ−ＣＨ−の場合には、また水素、フエ
ニノ堪又はトリル基であつてもよく、ｍはＯ〜５の整数
であり、ｎは０〜３の整数であるかまたはＢが−ＣＨ＝
α−の場合には、更に４〜９の整数であつてもよく、Ｒ
３は水素・メチル基又はエチル基であり、そして波線（
ＭＮ→はα又はβ結合でありうることを示す）で示され
る化合物と反応させるか、又は、一般式：（式中、ａは
１又はＯであり、ｂはＯ又は１であり、そしてＢ，．Ｒ
ｌ、Ｒ２、ｍおよびｎは前記と同じ意味を有する）で示
される化合物を一般式：（式中、Ｍはリチウム、ＭｇＣ
ｌ．ＭｇＢｒ又はＭｇＩであり、ｃはＯ又は１であり、
ｄは１又はＯであり、かつａ＋ｂ＝１、ａ＋ｃ＝１そし
てｃ＋ｄ＝１であり、そしてＲ２、ｍおよびｎは前記と
同じ意味を有する）で示される化合物と反応させるか、
又は式において少くとも１個のヒドロキシ？および／又
はカルボニル基および／又は基ＣＯＯＲｌが官能性に変
えられた形態で存在し、その他は式１に相当する化合物
を加溶媒分解剤と反応させるか、そして／又は一般式１
（Ａ−カルボニル基）の化合物を還元剤と反応させて一
般式１（Ａ−ヒドロキシメチレン基）の別の化合物に変
換するか、そして／又は一般式１（Ｒ１ ＝水素）の化
合物をエステル化剤と反応させて一般式１（Ｒ１ ！尖
素原子数１〜４個のアルキル基）の別の化合物に変換す
るか、そして／又は一般式１の化合物をそのラセミ体お
よび／又はエナンチオマ一に分割するか、そして／又は
一般式（Ｒ１ 一水素）の酸を塩基と処理してその生理
学的に許容し得る塩に変換するか又はその塩を酸と処理
して遊離させて一般式１で示される１３−チアプロスタ
ン酸誘導体またはその生理学的に許容し得る塩を得るこ
とを特徴とする１３−チアプロスタン酸誘導体またはそ
の生理学的に許容し得る塩の製造方法。

６．式１で示される化合物および／またはその生理学的
に許容し得る塩の一を少くとも固体、液体または半液体
の助剤もしくは賦形剤の一つと共に、所望により別の活
性物を適当な剤形にすることからなる医薬製剤の製法。

７．少くとも式１で示される化合物および／またはその
生理学的に許容し得る塩の一つを含有する医薬用組成物
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−
   であり、Ｒ＾１は水素又は炭素原子数１〜４個のアルキ
   ル基であり、ｍは０または１であり、ｎは０〜３の整数
   であり、Ｒ＾２はフェノキシ基であるか、又は弗素、塩
   素またはトリフルオロメチルにて置換されているフェニ
   ル基又は弗素、塩素またはトリフルオロメチルにて置換
   されているフェノキシ基であるか又はＢが−ＣＨ＝ＣＨ
   −の場合には、フェニル基であつてもよく、Ｒ＾３は水
   素、メチル基又はエチル基であり、そして波線（■）は
   これらの結合がα結合又はβ結合でありうることを示す
   ）で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩
   。 ２ 化合物が９・１１・１５−トリヒドロキシ−１６−
   ｍ−クロルフエノキシ−１３−チア−１７・１８・１９
   ・２０−テトラノル−５−プロステン酸である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物またはその生理学的に許容
   し得る塩。 ３ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−
   であり、Ｒ＾１は水素又は炭素原子数１〜４個のアルキ
   ル基であり、ｍは０または１であり、ｎは０〜１３の整
   数であり、Ｒ＾２はフェノキシ基であるか又は弗素、塩
   素またはトリフルオロメチルにて置換されているフェニ
   ル基又は弗素、塩素またはトリフルオロメチルにて置換
   されているフェノキシ基であるか又はＢが−ＣＨ＝ＣＨ
   −の場合には、フェニル基であつてもよく、Ｒ＾３は水
   素、メチル基又はエチル基であり、そして波線（■）は
   これらの結合がα結合又はβ結合でありうることを示す
   ）で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩
   の製造方法であつて、一般式II：▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中Ｂ、Ｒ＾１、ｍ、ｎ、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記
   意味を有する）で示される化合物を還元するか、又は一
   般式III：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１又は０であり、ｂは０又は１であり、そ
   してＢ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍおよびｎは前記と同じ意味
   を有する）で示される化合物を一般式IV：Ｍ−（Ｃ＿ｎ
   Ｈ＿２＿ｎ＿−＿１−Ｒ＾２）＿ｃ−（Ｃ＿ｍＨ＿２＿
   ｍ）＿ｄ−Ｈ（式中、Ｍはリチウム、ＭｇＣｌ、ＭｇＢ
   ｒ又はＭｇＩであり、ｃは０又は１であり、ｄは１又は
   ０であり、かつａ＋ｂ＝１、ａ＋ｃ＝１そしてｃ＋ｄ＝
   １であり、そしてＲ＾２、ｍおよびｎは前記と同じ意味
   を有する〕で示される化合物と反応させるか、又は式
   I において少くとも１個のヒドロキシ基および／又は基
   ＣＯＯＲ＾１が官能性に変えられた形態で存在し、他は
   式 I に相当する化合物を加溶媒分解剤と反応させ、そ
   して／又は一般式 I （Ｒ＾１＝水素）の化合物をエス
   テル化剤と反応させて一般式 I （Ｒ＾１＝炭素原子数
   １〜４個のアルキル基）の別の化合物に変換するか、そ
   して／又は式 I の化合物を加溶媒分解剤との反応によ
   り式 I の別の化合物に変換するか、そして／又は一般
   式 I の化合物をそのラセミ体および／又はエナンチオ
   マーに分割するか、そして／又は一般式 I （Ｒ＾１＝
   水素）の酸を塩基で処理してその生理学的に許容し得る
   塩に変換するか又はその塩を酸で処理して遊離させるこ
   とを特徴とする前記式 I で表わされる化合物またはそ
   の生理学的に許容し得る塩の製造方法。