JPS5944370A - 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用 - Google Patents
融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用Info
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- JPS5944370A JPS5944370A JP58139537A JP13953783A JPS5944370A JP S5944370 A JPS5944370 A JP S5944370A JP 58139537 A JP58139537 A JP 58139537A JP 13953783 A JP13953783 A JP 13953783A JP S5944370 A JPS5944370 A JP S5944370A
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、融合環４Ｈ−ベンゾチアジン、そのいくつか
の製造法、その薬剤、特にリポキシゲナーゼ禁止剤とし
ての使用法、それを含む薬剤及びその製造法に関する。
の製造法、その薬剤、特にリポキシゲナーゼ禁止剤とし
ての使用法、それを含む薬剤及びその製造法に関する。
炎症及びアレルギー過程には、アラキドン酸リューコト
リエン及び酵素リポキシゲナーゼの生成する過敏症のゆ
っくり反応する基質（ＳＲＳ−Ａ）の代謝が含まれると
いうことは公知である（参照、Ｅ．Ｊ．Ｇｏｅｔｚｌ，
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，７０９（１９８０）及び
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｏ ｏｆ ＮｏｒｔｈＡ
ｍｅｒｉｃａ６５、８０９（１９８１））。
リエン及び酵素リポキシゲナーゼの生成する過敏症のゆ
っくり反応する基質（ＳＲＳ−Ａ）の代謝が含まれると
いうことは公知である（参照、Ｅ．Ｊ．Ｇｏｅｔｚｌ，
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，７０９（１９８０）及び
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｏ ｏｆ ＮｏｒｔｈＡ
ｍｅｒｉｃａ６５、８０９（１９８１））。
リポキシゲナーゼ例えばノルジヒドログアイアレチン酸
、３−アミノ−１−（３−トリフルオルメチルフェニル
）−ピラノゾリン、フェニドン及び５，８，１１，１４
−エイコサテトライン酸の公知の禁止剤は、同時にシク
ロオキゾゲナーゼの禁止剤として作用し、或いは非常に
高濃度においてのみ作用する。アラキドン酸の代謝にお
ける酵素シクロオキシゲナーゼの禁止は、プロスタグラ
ンジン合成の全体的な禁止及びリポキシゲナーゼ経路の
刺激に通じ、これは胃中毒又は前炎症及び喘息効果を引
き起こす。更に、すでに公知であるリポキシゲナーゼの
禁止剤、例えば３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオルメ
チルフェニル）−２−ピラゾリンは、全身的投与（例え
ば経口投与）に対して有毒な副作用を有する。従って経
口的に作用する及び望ましくない副作用をもたらさない
化合物が必要とされている。
、３−アミノ−１−（３−トリフルオルメチルフェニル
）−ピラノゾリン、フェニドン及び５，８，１１，１４
−エイコサテトライン酸の公知の禁止剤は、同時にシク
ロオキゾゲナーゼの禁止剤として作用し、或いは非常に
高濃度においてのみ作用する。アラキドン酸の代謝にお
ける酵素シクロオキシゲナーゼの禁止は、プロスタグラ
ンジン合成の全体的な禁止及びリポキシゲナーゼ経路の
刺激に通じ、これは胃中毒又は前炎症及び喘息効果を引
き起こす。更に、すでに公知であるリポキシゲナーゼの
禁止剤、例えば３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオルメ
チルフェニル）−２−ピラゾリンは、全身的投与（例え
ば経口投与）に対して有毒な副作用を有する。従って経
口的に作用する及び望ましくない副作用をもたらさない
化合物が必要とされている。
驚くことに、不発明の融合環４Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジンは、シクロオキシゲナーゼに殆んど作用しないほど
十分な低濃度においてリポキシゲナーゼを禁止する。
ジンは、シクロオキシゲナーゼに殆んど作用しないほど
十分な低濃度においてリポキシゲナーゼを禁止する。
驚くことに、本発明による化合物は、多分そのリポキシ
ゲナーゼ禁止性の結果として、試験管内試験による動脈
血管でのプロスタシクリンの合成も刺激する。本化合物
は、上述のリポキシゲナーゼ禁止剤、３−アミノ−１−
（ｍ−トリフルオルメチルフェニル）−２−ピラゾリン
よりも、この作用に関して大きい活性性を有する（Ｐｒ
ｏｃ ｏｆＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、９２０ｐ（１９８１）。本発
明による化合物は、ウサギの大動脈の細片におけるプロ
スタシクリンの合成も刺激する。
ゲナーゼ禁止性の結果として、試験管内試験による動脈
血管でのプロスタシクリンの合成も刺激する。本化合物
は、上述のリポキシゲナーゼ禁止剤、３−アミノ−１−
（ｍ−トリフルオルメチルフェニル）−２−ピラゾリン
よりも、この作用に関して大きい活性性を有する（Ｐｒ
ｏｃ ｏｆＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、９２０ｐ（１９８１）。本発
明による化合物は、ウサギの大動脈の細片におけるプロ
スタシクリンの合成も刺激する。
また本発明による化合物は、それを全身的、特に経口的
に、及び局所的、特に皮膚に投与した場合、カラギーナ
ンで誘導された浮腫のモデルに対して抗炎症性効果を示
す。それは抗喘息活性も有する。
に、及び局所的、特に皮膚に投与した場合、カラギーナ
ンで誘導された浮腫のモデルに対して抗炎症性効果を示
す。それは抗喘息活性も有する。
従って本発明のリポキシゲナーゼを禁止する融合環４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジンは炎症及びアレルギー症状の
処置に対する薬剤として使用できる。それらは特に抗炎
症剤、抗転移剤、抗リューマチ剤、抗関節症剤、抗喘息
剤、アレルギー剤及び／又は胃保護剤としての用途があ
る。
−１，４−ベンゾチアジンは炎症及びアレルギー症状の
処置に対する薬剤として使用できる。それらは特に抗炎
症剤、抗転移剤、抗リューマチ剤、抗関節症剤、抗喘息
剤、アレルギー剤及び／又は胃保護剤としての用途があ
る。
即ち、本発明は、下記式■の化合物；下記式■の化合物
の製造法；病気の駆除に、特にリポキシゲナーゼの禁止
剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として使用するための
一般式■の化合物；一般式■の化合物を少くとも１種含
有する薬剤；病気の駆除に、特にリポキシゲナーゼの禁
止剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として一般式■の化
合物を使用すること；及び一般式■の化合物を、随時通
常の助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形に転換するこ
とによる式■の化合物少くとも１種を含有する薬剤の製
造法、に関する。
の製造法；病気の駆除に、特にリポキシゲナーゼの禁止
剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として使用するための
一般式■の化合物；一般式■の化合物を少くとも１種含
有する薬剤；病気の駆除に、特にリポキシゲナーゼの禁
止剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として一般式■の化
合物を使用すること；及び一般式■の化合物を、随時通
常の助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形に転換するこ
とによる式■の化合物少くとも１種を含有する薬剤の製
造法、に関する。
本発明は、一般式Ｉ
〔式中、Ｒ１は水素及び随時置換されたアルキルを表わ
し、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシロキシを
表わし、そしてＲ２及びＲ３は、同一でも異なってもよ
いが、しかしＲ２又はＲ３は臭素を示さず或いはＲ２及
びＲ３は双方が水素を示さず、及び Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
素原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、ＳＯ２、ＳＯ，ＮＨ又は
Ｎ−アルキルで置換されていてもよい〕の融合環４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン関する。
し、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシロキシを
表わし、そしてＲ２及びＲ３は、同一でも異なってもよ
いが、しかしＲ２又はＲ３は臭素を示さず或いはＲ２及
びＲ３は双方が水素を示さず、及び Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
素原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、ＳＯ２、ＳＯ，ＮＨ又は
Ｎ−アルキルで置換されていてもよい〕の融合環４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン関する。
更に本発明は、病気の駆除に、特にリポキシゲナーゼの
禁止剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として使用するた
めの及び薬剤に含有される一般式〔式中、Ｒ１は水素及
び随時置換されたアルキルを表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシロキシを
表わし、そして Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
素原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ，ＮＨ
又はＮ−アルキルで置換されていてもよい〕の融合環４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン；及びこれらの４Ｈ−１，
４−ベンゾチアジンを病気の駆除に使用することに関す
る。
禁止剤、抗炎症剤及び／又は抗転移剤として使用するた
めの及び薬剤に含有される一般式〔式中、Ｒ１は水素及
び随時置換されたアルキルを表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシロキシを
表わし、そして Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
素原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ，ＮＨ
又はＮ−アルキルで置換されていてもよい〕の融合環４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン；及びこれらの４Ｈ−１，
４−ベンゾチアジンを病気の駆除に使用することに関す
る。
一般式Ｉにおいて、随時置換されたアルキルＲ１、Ｒ２
又はＲ３は炭素数１〜８、特に１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキルを表わす。随時置換されたメチル、エチル、ｎ
一及びｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−及びｔ−ブチルは例と
して言及しうる。
又はＲ３は炭素数１〜８、特に１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキルを表わす。随時置換されたメチル、エチル、ｎ
一及びｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−及びｔ−ブチルは例と
して言及しうる。
アルキル基Ｒ１〜Ｒ３次の置換基１〜３個、好ましくは
１個で置換されていてもよい：ハロゲン、ジアルキルア
ミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、随時置換されたアリー
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフイニル
、アルキルスルホニル、−ＣＯ−Ｒ４（但しＲ４はアル
キル、随時置換されたアリール）、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフオリノ。
１個で置換されていてもよい：ハロゲン、ジアルキルア
ミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、随時置換されたアリー
ル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフイニル
、アルキルスルホニル、−ＣＯ−Ｒ４（但しＲ４はアル
キル、随時置換されたアリール）、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフオリノ。
好ましくはアリール部分の炭素原子数６〜２０のアリー
ルは、随時置換されたアリールＲ４及びアルキル基Ｒ１
〜Ｒ３の置換基として適当である。
ルは、随時置換されたアリールＲ４及びアルキル基Ｒ１
〜Ｒ３の置換基として適当である。
フエニル又はナフチルは例として害及しうる。アリール
基は次の置換基によりｏ−、ｍ−又はｐ−位において１
〜３個，好ましくは１個置換されていてもよい；ハロゲ
ン，アルキル、アルコキシ，トリフルオルメチル又はニ
トロ。
基は次の置換基によりｏ−、ｍ−又はｐ−位において１
〜３個，好ましくは１個置換されていてもよい；ハロゲ
ン，アルキル、アルコキシ，トリフルオルメチル又はニ
トロ。
好ましくは炭素原子数１〜８、特に１〜４の直鎖又は分
岐鎖アルコキシは随時置換されたアルコキシＲ２又はＲ
３として及びＸの置換基として適当である。アルコキシ
基は次の置換基により１〜３個、好ましくは１個置換さ
れていてもよい：ハロゲン、特に弗素及び塩素、（随時
置換された）アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルキルチオ又はシアノ。
岐鎖アルコキシは随時置換されたアルコキシＲ２又はＲ
３として及びＸの置換基として適当である。アルコキシ
基は次の置換基により１〜３個、好ましくは１個置換さ
れていてもよい：ハロゲン、特に弗素及び塩素、（随時
置換された）アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルキルチオ又はシアノ。
本発明による一般式■の化合物は、式■の２−アミノチ
オフエノールをジメチルスルホキシド中において式■の
化合物と反応させることによって製造することができる
（参照．Ｊ．ｃｈｅｍ．ＳｏｃＰｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ，１９７６，１１４６〜４９）。
オフエノールをジメチルスルホキシド中において式■の
化合物と反応させることによって製造することができる
（参照．Ｊ．ｃｈｅｍ．ＳｏｃＰｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ，１９７６，１１４６〜４９）。
式■及び■の化合物は、文献から公知であるか、又は文
献から公知の化合物と同様にして製造できる。反応温度
に５０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃である
。いくつかの場合には、酸素の不存在下に反応させるこ
とが有利である。
献から公知の化合物と同様にして製造できる。反応温度
に５０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃である
。いくつかの場合には、酸素の不存在下に反応させるこ
とが有利である。
更に、本発明による物質は式■のジスルフイドを式■の
ジカルボニル化合物と反応させることによって製造でき
る〔参照、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ反応は酸（例
えばｐ−トルエンスルホン酸）が触媒である。
ジカルボニル化合物と反応させることによって製造でき
る〔参照、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ反応は酸（例
えばｐ−トルエンスルホン酸）が触媒である。
適当な溶媒はベンゼン、トルエン、ピリジン、ＤＭＳＯ
及びＤＭＦである。
及びＤＭＦである。
反応温度は２０〜１８０℃、好ましくは３５〜１５０℃
であってよい。
であってよい。
酸素の不存在下に反応を行なうことが有利である。
反応は多くの場合等モル量の出発物質を用いて行なわれ
るが、過剰量（１１０％まで）のジカルポニル化合物が
随時使用される。
るが、過剰量（１１０％まで）のジカルポニル化合物が
随時使用される。
Ｒ１が（随時置換された）アルキルを表わす本発明の式
■の（物質は、Ｒ３がＨを表わす対応する化合物から、
アルキル化の常法により、例えばＣＨ３Ｉ、Ｃ２Ｈ５Ｂ
ｒ又はω−ブロムアセトフェノンとの反応により製造す
ることができる。
■の（物質は、Ｒ３がＨを表わす対応する化合物から、
アルキル化の常法により、例えばＣＨ３Ｉ、Ｃ２Ｈ５Ｂ
ｒ又はω−ブロムアセトフェノンとの反応により製造す
ることができる。
本発明による化合物のリポキシゲナーゼ禁止活性は、Ｂ
ａｉｌｅｙらＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５
５，５９９６（１９８０）の方法及びＢｌａｃｋｗｅｌ
ｌ及びＦｌｏｗａｒ， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
，１６，４１７（１９７８）の方法と同様にして示され
る。放射性標識のアラキドン酸の、洗浄した人間の血小
板における代謝がこの試験法では使用される。この試験
管内試験においては、放射性標識物を反応混合物から抽
出し、薄層クロマトグラフイーで分離する。次いで薄層
スキャナー（ｓｃａｎｎｅｒ）においてオートラジオグ
ラムを評価する。これらの試験条件下に、標識した代謝
物を未反応のアラキドン酸から分離し、次いでこれを定
量的に評価する。禁止剤の影響下における代謝中に生成
するシクロオキシゲナーゼ生成物、トロンボキサンＢ２
（ＴＸＢ２）及び１２−ヒドロキシ−５，８，１０−ヘ
プタデ力トリエン酸（ＨＨＴ）及びリポキシゲナーゼ生
成物１２−ヒドロキシ−５，８，１１，１４−エイコサ
テトラエン酸（ＨＥＴＥ）に対する放射性活性の分布は
酸素の禁止の尺度となる。
ａｉｌｅｙらＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５
５，５９９６（１９８０）の方法及びＢｌａｃｋｗｅｌ
ｌ及びＦｌｏｗａｒ， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
，１６，４１７（１９７８）の方法と同様にして示され
る。放射性標識のアラキドン酸の、洗浄した人間の血小
板における代謝がこの試験法では使用される。この試験
管内試験においては、放射性標識物を反応混合物から抽
出し、薄層クロマトグラフイーで分離する。次いで薄層
スキャナー（ｓｃａｎｎｅｒ）においてオートラジオグ
ラムを評価する。これらの試験条件下に、標識した代謝
物を未反応のアラキドン酸から分離し、次いでこれを定
量的に評価する。禁止剤の影響下における代謝中に生成
するシクロオキシゲナーゼ生成物、トロンボキサンＢ２
（ＴＸＢ２）及び１２−ヒドロキシ−５，８，１０−ヘ
プタデ力トリエン酸（ＨＨＴ）及びリポキシゲナーゼ生
成物１２−ヒドロキシ−５，８，１１，１４−エイコサ
テトラエン酸（ＨＥＴＥ）に対する放射性活性の分布は
酸素の禁止の尺度となる。
本発明の化合物によるリポキシゲナーゼの禁止はＨＥＴ
Ｅ合成の禁止によって測定することができる。ＴＸＢ２
の及びＨＨＴの合成にアラキドン酸の転化が減少する間
影響されないことは明らかである。後に示す表から明ら
かなように、本発明による化合物は皿小板リポキシゲナ
ーゼ（ＨＥＴＥ合成）の重大な禁止をもたらす（参照第
１表）。
Ｅ合成の禁止によって測定することができる。ＴＸＢ２
の及びＨＨＴの合成にアラキドン酸の転化が減少する間
影響されないことは明らかである。後に示す表から明ら
かなように、本発明による化合物は皿小板リポキシゲナ
ーゼ（ＨＥＴＥ合成）の重大な禁止をもたらす（参照第
１表）。
本発明による化合物の、白血球におけるリポキシゲナー
ゼ禁止活性も上述の方法と同様にして示すことができる
。
ゼ禁止活性も上述の方法と同様にして示すことができる
。
人間の及びウサギの多形態核白血球（ｐｏｌｙｍｏｒ−
ｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ）はアラキドン酸を代謝して５−
ヒドロキシ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン
酸（５−ＨＥＴＥ）及びリューコトリエンＢ４（５Ｓ、
１２Ｒ−ジヒドロキシ−６ｃｉｓ，８，１６−ｔｒａｎ
ｓ−１４ｃｉｓ−エイコサテトラエン酸）を生成する。
ｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ）はアラキドン酸を代謝して５−
ヒドロキシ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン
酸（５−ＨＥＴＥ）及びリューコトリエンＢ４（５Ｓ、
１２Ｒ−ジヒドロキシ−６ｃｉｓ，８，１６−ｔｒａｎ
ｓ−１４ｃｉｓ−エイコサテトラエン酸）を生成する。
５−ＨＥＴＥ及びリューコトリエンＢ４の白血球からの
遊離の禁止は本発明による化合物のリポキシゲナーゼ禁
止作用の１つの尺度である（参照第１表）。
遊離の禁止は本発明による化合物のリポキシゲナーゼ禁
止作用の１つの尺度である（参照第１表）。
人間の白血球を用いる試験はＢｏｒｇｅｓｔ及びＳａｍ
ｕｅｌｓｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，２６
４３（１９７９）及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７６，２１４８（１９７９））の方法
で行なわれ、ウサギの白血球に対するそれはＷａｌｋｅ
ｒ及びＰａｒｉｓｈ（Ｉｎｔｅｒ．Ａｒｃｈｓ．Ａｌｌ
ｅｒｇｙ ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎ．，６６，８３（１９
８１） ）の方法で行なわれる。
ｕｅｌｓｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，２６
４３（１９７９）及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７６，２１４８（１９７９））の方法
で行なわれ、ウサギの白血球に対するそれはＷａｌｋｅ
ｒ及びＰａｒｉｓｈ（Ｉｎｔｅｒ．Ａｒｃｈｓ．Ａｌｌ
ｅｒｇｙ ａｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎ．，６６，８３（１９
８１） ）の方法で行なわれる。
プロスタシクリンの刺激作用は、ウサギの動脈の細片を
本発明の化合物と一緒に保温した後にプロタシクリンの
遊離を決定し（Ｍｏｎｃａｄａら、Ｌａｎｃｅｔ １９
７７，Ｉ， １３の方法と同様）、続いて安定なプロス
タシクリン代謝物６−ケト−ＰＧＦ−１を放射性免疫学
的に決定する（Ｂ．Ｍ．Ｐｅｓｋａｒら、ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ １２１，２５（１９８０） ）ことによ
って示される。
本発明の化合物と一緒に保温した後にプロタシクリンの
遊離を決定し（Ｍｏｎｃａｄａら、Ｌａｎｃｅｔ １９
７７，Ｉ， １３の方法と同様）、続いて安定なプロス
タシクリン代謝物６−ケト−ＰＧＦ−１を放射性免疫学
的に決定する（Ｂ．Ｍ．Ｐｅｓｋａｒら、ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ １２１，２５（１９８０） ）ことによ
って示される。
本発明による化合物は生体内試験においても活性がある
。この活性は公知の方法に従い、白血球の移動禁止を測
定することによって示される（参照、Ｈｉｇｇｓら、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２８
，１９５９（１９７９）及びＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．６６，８１（１９８１））。
。この活性は公知の方法に従い、白血球の移動禁止を測
定することによって示される（参照、Ｈｉｇｇｓら、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２８
，１９５９（１９７９）及びＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．６６，８１（１９８１））。
本発明の新規な化合物は、公知の方法により、不活性な
、無毒性の製薬学的に適当な賦形剤又は溶媒を用いるこ
とにより通常の処方物に、例えば錠剤、カプセル剤、被
覆錠剤、丸剤、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液剤
及び溶液剤に変えられる。治療学的に活性な化合物は各
々の場合、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、
即ち投与範囲を達成するのに十分な量で存在しなければ
ならない。
、無毒性の製薬学的に適当な賦形剤又は溶媒を用いるこ
とにより通常の処方物に、例えば錠剤、カプセル剤、被
覆錠剤、丸剤、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液剤
及び溶液剤に変えられる。治療学的に活性な化合物は各
々の場合、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、
即ち投与範囲を達成するのに十分な量で存在しなければ
ならない。
処方物は例えば活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で、
随時乳化剤及び／又は分散剤と一緒に伸展することによ
って製造される。例えば水を希釈剤として用いる場合、
有機溶媒は随時補助溶媒として用いることができる。
随時乳化剤及び／又は分散剤と一緒に伸展することによ
って製造される。例えば水を希釈剤として用いる場合、
有機溶媒は随時補助溶媒として用いることができる。
害及びうる助剤の例は次の通りである：水、無毒性有機
溶媒例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例
えば南京油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアル
コール及びグリセロール）、グリコール（例えばプロピ
レングリコール及びポリエチレングリコール）、Ｎ−ア
ルキルピロリドン、固体賦形剤、例えば天然岩粉末（例
えばカオリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成
岩粉末（例えば高分散シリカ及びシリケート）、糖（例
えば粗糖、ラクトース及びシリケート）、乳化剤、例え
ば非イオン性、アニオン性乳化剤（例えばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アル
コールエーテル、アルキルスルホネート及びアリールス
ルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液
、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピロリドン）
及び潤滑剤（例えば硫酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
溶媒例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例
えば南京油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアル
コール及びグリセロール）、グリコール（例えばプロピ
レングリコール及びポリエチレングリコール）、Ｎ−ア
ルキルピロリドン、固体賦形剤、例えば天然岩粉末（例
えばカオリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成
岩粉末（例えば高分散シリカ及びシリケート）、糖（例
えば粗糖、ラクトース及びシリケート）、乳化剤、例え
ば非イオン性、アニオン性乳化剤（例えばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アル
コールエーテル、アルキルスルホネート及びアリールス
ルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液
、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピロリドン）
及び潤滑剤（例えば硫酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は常法により、好ましくは経口的又は非経口的に、
特に皮膚的に行われる。経口投与の場合、勿論錠剤は、
上述の賦形剤の他に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及び燐酸二カルシウムを、種々の添
加物質、例えば澱粉、好ましくはジャガイモの澱粉、ゼ
ラチンなどと一緒に含有することができる。更に、錠剤
を作る場合には、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクも共用しうる。
特に皮膚的に行われる。経口投与の場合、勿論錠剤は、
上述の賦形剤の他に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及び燐酸二カルシウムを、種々の添
加物質、例えば澱粉、好ましくはジャガイモの澱粉、ゼ
ラチンなどと一緒に含有することができる。更に、錠剤
を作る場合には、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクも共用しうる。
経口用の水性懸濁液及び／又はエリキサー剤の場合、活
性化合物は上述の助剤の他に、種種の風味改良剤、着色
物質及び着色剤と混合してもよい。
性化合物は上述の助剤の他に、種種の風味改良剤、着色
物質及び着色剤と混合してもよい。
非経口投与の場合には、適当な液体賦形剤を用いる活性
化合物の溶液を使用することができる。
化合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈内投薬の場合には効果的な結果を得るため
に約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約
０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することが有利
であるとわかった。経口投与の場合には、投与は約０．
０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０
ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
に約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約
０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することが有利
であるとわかった。経口投与の場合には、投与は約０．
０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０
ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
それにもかかわらず、時には上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間の体重又
は投与方法、並びに動物の種類及び処置に対する個々の
反応，薬剤の処方物の種類、及び投与を行なう間隔に依
存する。かくして或る場合には上記の最少投薬量より少
ない量を用いて十分であり、一方他の場合には上記の上
限を超えなければならない。多量に投与する場合には、
１日に数回に分けて投与することが有利である。上記々
述は人間及び獣医薬における双方の投与に対して同様に
当てはまる。
必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間の体重又
は投与方法、並びに動物の種類及び処置に対する個々の
反応，薬剤の処方物の種類、及び投与を行なう間隔に依
存する。かくして或る場合には上記の最少投薬量より少
ない量を用いて十分であり、一方他の場合には上記の上
限を超えなければならない。多量に投与する場合には、
１日に数回に分けて投与することが有利である。上記々
述は人間及び獣医薬における双方の投与に対して同様に
当てはまる。
次の実施例は本発明を更に詳細に例示する（参照第１表
も）。
も）。
実施例１
７−エトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロフェノチアジン ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中４，４′−ジエトキシ
−２，２′−ジチオジアニリン５．４ｇ（０．０１６モ
ル）及び１，３−シクロヘキサンジオン３．６ｇ（０．
０３２モル）の溶液を１時間、１１０〜１２０℃に加熱
した。冷却後、混合物を水１００ｍｌに添加し、アセト
ンを添加した。生成した沈殿を吸引ろ別し、ＤＭＦイソ
プロパノールから再結晶した。
ドロフェノチアジン ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中４，４′−ジエトキシ
−２，２′−ジチオジアニリン５．４ｇ（０．０１６モ
ル）及び１，３−シクロヘキサンジオン３．６ｇ（０．
０３２モル）の溶液を１時間、１１０〜１２０℃に加熱
した。冷却後、混合物を水１００ｍｌに添加し、アセト
ンを添加した。生成した沈殿を吸引ろ別し、ＤＭＦイソ
プロパノールから再結晶した。
融点２０１〜２０２℃
収量５ｇ（理論量の５９％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒ１は水素及び随時置換されたアルキルを表わ
し、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシロキシを
表わし、そしてＲ２及びＲ３は、Ｒ２又はＲ３が臭素を
示さないという条件下に同一でも異なってもよく、或い
はＲ２及びＲ３は双方が水素を示さず、及び Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
系原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、Ｓ、 ＳＯ２、ＳＯ、Ｎ
Ｈ又はＮ−アルキルで置換されていてもよい〕の融合環
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン。 ２、病気の駆除に使用するための一般式Ｉ〔式中、Ｒ１
は水素及び随時置換されたアルキルを表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素、随時置換されたアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシ口キシを
表わし、そして Ｘはアルキル、アルコキシ、アリール、弗素又はアルコ
キシカルボニル１個又は数個で置換されていてよい（炭
素原子数２〜４の）アルキレンを表わし、そしてこのア
ルキレン橋のメチレン基はＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＨ
又はＮ−アルキルで置換されていてもよい〕の化合物。 ３、リポキシゲナーゼの禁止剤、抗炎症剤、抗転移剤、
抗リューマチ剤、抗関節症例、抗喘息剤、抗アレルギー
剤及び／又は胃保護剤として使用するための特許請求の
範囲第２項記載の一般式Ｉの化合物。 ４、特許請求の範囲第２項記載の一般式Ｉの化合物を少
くとも１種含有する薬剤。 ５、特許請求の範囲第２項記載の一般式■の化合物を病
気の駆除に用いること。 ６、リポキシゲナーゼの禁止剤、抗炎症剤、抗転移剤、
抗リューマチ剤、抗関節症例、抗喘息剤、抗アレルギ剤
及び／又は胃保護剤として特許請求の範囲第２項記載の
一般式Ｉの化合物を使用すること。 ７、特許請求の範囲第２項記載の一般式１の化合物を、
随時通常の製薬学的助剤及び賦形剤を用いて投与のため
に適当な形態に転化する特許請求の範囲第２項記載の一
般式Ｉの化合物の少くとも１種を含有する薬剤の製造法
。 の２−アミノチオフェノールを、ジメチルスルホキシド
中において式■ の化合物と反応させる特許請求の範囲第１及び２項記載
の一般式Ｉの化合物の製造法。 ９、一般式■ のジスルフイドを、随時触媒量の酸を用いてー般式■ のジカルボニル化合物と反応させる、 一般式Ｉの化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32291221 | 1982-08-04 | ||
| DE19823229122 DE3229122A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Anellierte 4h-1,4-benzothiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944370A true JPS5944370A (ja) | 1984-03-12 |
Family
ID=6170117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58139537A Pending JPS5944370A (ja) | 1982-08-04 | 1983-08-01 | 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0101898A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5944370A (ja) |
| KR (1) | KR840005725A (ja) |
| AU (1) | AU1741483A (ja) |
| DE (1) | DE3229122A1 (ja) |
| DK (1) | DK354583A (ja) |
| ES (1) | ES8404607A1 (ja) |
| FI (1) | FI832784L (ja) |
| GR (1) | GR79355B (ja) |
| HU (1) | HU189314B (ja) |
| IL (1) | IL69388A0 (ja) |
| NO (1) | NO832625L (ja) |
| PH (1) | PH18784A (ja) |
| PT (1) | PT77097B (ja) |
| ZA (1) | ZA835673B (ja) |
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| DE3467756D1 (en) * | 1983-12-27 | 1988-01-07 | Merck Frosst Canada Inc | Process for preparing 3h-phenothlazin-3-ones |
| EP0155623A3 (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-27 | Merck & Co. Inc. | Use of lipoxygenase inhibitors for the preparations of cytoprotective pharmaceutical compostions and process for the preparation of a cytoprotective pharmaceutical composition |
| US4500708A (en) * | 1984-04-23 | 1985-02-19 | G. D. Serle & Co. | Benzothiazine derivatives |
| DE3426564A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 4h-1,4-benzothiazinen bei der prophylaxe und therapie von erkrankungen der atemwege, entzuendungen/rheuma, thromboembolischen erkrankungen, ischaemien und infarkten, herzrhythmusstoerungen, arteriosklerose und dermatosen, arzneimittel zu diesem zweck sowie wirkstoffe, die in diesen arzneimitteln enthalten sind |
| DE3540702A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-21 | Bayer Ag | 1h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-thiazine |
| DE3545097A1 (de) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 1-h-pyrido-(3,2-b)(1,4)-thiazine |
| US4921838A (en) * | 1987-06-16 | 1990-05-01 | Trustees Of Boston University | Angiogenic and blood perfusion inducing properties of amphiphilic compounds |
| US5981294A (en) * | 1995-11-29 | 1999-11-09 | Metrika, Inc. | Device for blood separation in a diagnostic device |
| US5994349A (en) * | 1997-10-27 | 1999-11-30 | Howard University | 3-carboalkoxy-2, 3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-one derivatives |
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|---|---|---|---|---|
| DE1088055B (de) * | 1958-05-16 | 1960-09-01 | Chem Fab Promonta Ges Mit Besc | Verfahren zur Herstellung von Hexahydrophenthiazin-9-dioxyden |
| DE1151802B (de) * | 1960-04-28 | 1963-07-25 | Chem Fab Promonta Ges Mit Besc | Verfahren zur Herstellung von cycloalkylierten 2,3-Dihydro-1,4-benzthiazinen |
| US3422101A (en) * | 1967-05-05 | 1969-01-14 | Mcneilab Inc | Tetrahydrothienobenzothiazines |
| US4512990A (en) * | 1982-02-18 | 1985-04-23 | Syntex (U.S.A.), Inc. | Benzthiazine analogs as antiinflammatory agents |
-
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- 1982-08-04 DE DE19823229122 patent/DE3229122A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-19 NO NO832625A patent/NO832625L/no unknown
- 1983-07-22 EP EP83107175A patent/EP0101898A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-25 PT PT77097A patent/PT77097B/pt unknown
- 1983-07-29 AU AU17414/83A patent/AU1741483A/en not_active Abandoned
- 1983-08-01 IL IL69388A patent/IL69388A0/xx unknown
- 1983-08-01 JP JP58139537A patent/JPS5944370A/ja active Pending
- 1983-08-02 KR KR1019830003619A patent/KR840005725A/ko not_active Withdrawn
- 1983-08-02 GR GR72112A patent/GR79355B/el unknown
- 1983-08-02 FI FI832784A patent/FI832784L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 HU HU832742A patent/HU189314B/hu unknown
- 1983-08-03 ZA ZA835673A patent/ZA835673B/xx unknown
- 1983-08-03 DK DK354583A patent/DK354583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 ES ES524713A patent/ES8404607A1/es not_active Expired
- 1983-08-04 PH PH29350A patent/PH18784A/en unknown
-
1985
- 1985-08-29 US US06/770,895 patent/US4636497A/en not_active Expired - Fee Related
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