JPS5946185B2 - 人体血糖量制御装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人体の血糖量を制御する装置に関するものであ
る。

比較的高年令者において血液中の糖量が異常に増加する
という現象があり、これが一般に糖尿病と呼ばれている
ものである。

この原因の大部分は人体膵臓にあるランゲルハンシュ島
のβ細胞がその機能を失い血液中のグルコース量に応じ
たインスリン分泌の制御が停止するためである。

したがって、インスリンの体内機能である血液中から体
内細胞へのグルコースの輸送が行われなくなり、血液中
のグルコース量が異常に増えるという結果になる。

そのため、直接の病状としては脳または腎障害等を発生
し、死に至る者も多い。

また死亡に至らぬまでも症状に苦しむ患者が多いことも
よく知られていることである。

特に近年食生活が改良され栄養素を過剰に摂る傾向があ
るため、国内外共にその患者および死亡者が急増してい
る。

その対策として一般に知られている方法にインスリン注
射、血糖降下剤の投与等がある。

しかし、これらは血糖量を一時的に低下させる効果はあ
るが、体内血糖量を安定して維持させるには程遠い方法
である。

たとえば現在の治療として一日または数日分の代謝に必
要なインスリンを注射する方法がある。

しかし、かかる方法では治療途中に食事等の外乱で血糖
量が異常に変動し腎臓等信の臓器への負担が増加し死亡
する例が多い。

また、幸いにして生きながらえたとしても頻繁な注射回
数に苦しむ例も多く、かつ一度に過剰なインスリンを投
与するなめに低血糖症状を起こすこともある。

そこでインスリンの自己分泌制御が不可能になった患者
に対して何らかの方法で血液中のグルコース量に応じて
インスリンを与えること、すなわち血液中のグルコース
量が通常より増加した場合インスリンを与え、正常な場
合インスリンを与えないという治療方法を待望する声が
この分野の関係者に多い。

本発明者はかかる現状の問題点を解決すべく鋭意研究し
た結果、インスリンまたはその誘導体溶液を高分子膜を
介して血液中へ放出する方法がかかる治療に有効に利用
し得ることを見いだし本発明に達した。

すなわち、本発明は人体血管と連結可能な血液流入口と
流出口との間に設けられた処理室と、該処理室内部に設
けられ血液と高分子膜を介して接するインスリンまたは
その誘導体溶液を内蔵する放出器と、血液中のグルコー
ス量の異常を感知する血液異常値センサーと、該血液異
常値センサーからの指令に応じて駆動するポンプと、放
出器とポンプとを連結し放出器に内蔵するインスリンま
たはその誘導体溶液を循環するための循環路とを備え、
放出器に内蔵する該溶液を血液中のグルコース量の異常
を感知する血液異常値センサーからの指令（こ応じて１
駆動するポンプにより循環輸送可能にした人体血糖量制
御装置である。

一般に糖尿病患者のグルコース異常値は正常人の平均１
００〜係に対し４００η係まで変動する。

理想としてはこの値を正常人の値域まで低下させ、しか
も安定した値を維持させることであるが、実際には外部
からの作用でかかる状態を維持することは非常に困難な
ことである。

しかし、かかる目的を意図とする方法としてグルコース
センサーとインスリン注射器の運動という考え方が、た
とえばＣｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓ
ｙｓｔｅｍ ｉｎ ｍａｎ （Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９
：３７３ １９７０）により公知である。

この方法はグルコースセンサーが検出するグルコース量
に応じて注射器からインスリン液を押し出して体内のグ
ルコース量を安定に維持させようとするものである。

しかし、この方法では注射器という特殊なものを使うた
めインスリンの連続投与が期待できず、また装置全体も
大きなものになり実用には極めて供し難いものである。

しかるに、本発明は血液中の血糖値またはＰＩ（等の要
因変動に応じて、たとえば高分子膜の内側を通る液を流
動させ、インスリンまたはその誘導体を広い面積を有す
る膜から連続的でかつ緩やかに血液中に放出してグルコ
ースの微小な制御が行なえるようになしたものであり、
かつその装置は軽量で人体装着のままで運搬可能なもの
である。

特に本発明はその機能から予想される如く食事等の外乱
に対し緩やかで安定した応答をも可能にするものである
。

本発明の詳細な説明するダイヤグラムを第１図に示し、
その概要を説明する。

第１図において血液流入口の血液異常値センサーにて検
出したグルコース、ＰＨ等の異常値は発生電流として感
知し、この電流を増幅器で増幅してポンプの駆動力とな
る電動機に伝達する。

このとき正常値に比し電流増加が起こった場合ポンプの
回転数が増加するか、または一定値以上に電流が増加し
た際にポンプが駆動を開始すべく設定しておくと、ポン
プの回転数が増加すると液タンクからインスリンまたは
インスリン誘導体溶液は放出器にある高分子膜通路を循
環輸送されて液タンクに還流するプロセスをとるが、そ
の間高分子膜を通じインスリンの一部が血液中に放出さ
れるので、これが体内循環における代謝中にグルコース
量を制御し、経時後間装置の入口のグルコース量が低下
するのである。

本発明に使用する高分子膜の材質としては天然および合
成高分子から成る全てを含むが、特に再生セルローズ、
アセチルセルローズ、クプロフミン、ハイドロゲル、ポ
リイオンコンプレックス等の半透過性膜が有効である。

しかしポリビニルアルコール、ポリアクリルニトリル等
を有孔膜として使用することもできる。

インスリン溶液の放出器としては単数または複数個の流
路を形成しうるものの全てを利用し得るが、その一例と
して第２図に示すような形態のものがある。

同図は流路としてホローファイバーを利用した放出器で
ある。

液タンクから導入されたインスリン溶液は入口１を通り
、処理室２内の多数のホローファイバー３からなる放出
器の流路４を経て出口５から液タンクに還流する。

６，７は多数個のホローファイバーを集束するために固
めた樹脂である。

一方、別の入口８から血液が流入しホローファイバーと
膜で接する通路９を通り、出口１０から体内血管に還流
する。

その間高分子膜を通じてインスリンまたはその誘導体は
血液中に放出される。

処理室の設計に関してはインスリン溶液流路、血液流路
共に化学工学的に見て管内流れ抵抗が低くなるべく考慮
する。

特ζこ血液部については流れの円滑さを欠く部分で凝血
の起こる場合が多いため特に注意すべきである。

インスリンまたはその誘導体溶液のタンク容量はインス
リン総必要量から決定されるもので、多量のインスリン
ストックを検討する場合のみ必要なものである。

一般には放出器への循環パイプだけで十分な場合もある
。

高分子膜の厚さ、ボアーサイズ、血液部と接する総面積
、膜流路の形状、膜の材質の決定は血液中に送り出すイ
ンスリン量、使用するインスリンの種類に依存するもの
である。

ホローファイバーの場合一般的には内径１５０〜２００
μ、膜厚み２０〜４０μ、ポアサイズ３〜８μ等が使用
される。

ホローファイバーの数に関しては、処理室を人体に装着
するという意味で極力コンパクトにすることが必要なた
め、多数束を使用するのが望ましい。

また、ホローファイバー以外に放出器として薄膜間にイ
ンスリン溶液を流入し同様の緩やかな放出を行う方法等
が利用できるのは勿論である。

本発明でいうインスリンまたはその誘導体とは、一般に
糖尿病治療として使用するレギュラーインスリン、セミ
レテインスリン、クロプリンインスリン、インファンイ
ンスリン、レンチインスリン、プロタミン亜鉛インスリ
ン、ウルトラインスリン等の水溶液またはエマルジョン
溶液を意味する。

また、本発明に適用する溶液のインスリン濃度は種類に
よって異なるが、一般には５０〜１００■係のものが好
ましい。

本発明にいうセンサーとは血液中の血糖量の増加に伴う
血液異常値、たとえばグルコース量、ＰＨ（平常人の通
常値７．４、糖尿重症者６．９）、コレステロール等に
よる異変を電位差として感知するものであり、グルコー
スセンサーの一例としてグルコースオキシダーゼ電極が
ある。

この原理はグルコースにグルコースオキシダーゼが作用
するとグルコニック酸とＨ２Ｏ２を生成する反応（０式
）を利用するものである。

この反応系にプラチナ−銀電極を設置すると、生成した
Ｈ２Ｏ２はプラチナで酸化され２個の電子を放出（０式
）し、酸化されたＨ２０□は銀で還元されＨ２Ｏになる
（０式）。

このときこの反応系においてプラチナ電極（陽極）と銀
電極の間に電位差が生じる。

この電位差は血液中のグルコース量が多いほど大きいの
で、センサーとしてこの原理が利用できるのである。

反応式は下記の通りになる。

本発明にこの原理を使用する場合、血液の流れの中で連
続的に使用する性格上、センサー自体小型化し、反応の
中心であるグルコースオキシダーゼ部は長時間の使用に
耐えるべく担体に固定した酵素固定電極を使用するのが
最適である。

電極部は血液中に埋め込むが、装置の簡略化から処理室
の内部に設置することもできる。

ＰＨの異常変化を感知するセンサーに関してもグルコー
スの検出と同様で電位差の変化を利用するものである。

本発明の放出器が分泌するインスリンの量は患者の血糖
値に依存するが、一般的には代謝上必要なインスリン量
は正常人のインスリン基礎分泌量２１ｍＵＳＰ単位／ｍ
ｉｎ （ＩＵＳ Ｐインスリン単位は１．５ｇのグルコ
ースの代謝を補助するインスリン量）を基準にして一般
糖尿病患者はこの基礎分泌量の５倍量約１００ ｍ Ｕ
Ｓ Ｐ／ｒｎ ｉｎを目安として供給されるべく分配器
を設計する。

勿論この分泌量はグルコースの濃度から制御されるし、
患者の個人差を考慮することも必要である。

このインスリン分泌を円滑にするための分配器の重要な
要因はボアーサイズおよびインスリン輸送液量である。

ポアーサイズは平板膜、ホローファイバー共に特殊な製
膜方法で調整することができ、たとえば凝固浴法での製
膜に際しボイドの発生と延伸を調整する方法がある。

すなわち、フィルム、ホローファイバー製造時アセチル
セルローズ、ＰＶＡ等のドープ液を凝固浴に直出すると
その条件によって表面に細かいボイドが発生する。

このボイド発生はドープ液組成、凝固浴条件で制御が可
能である。

本発明は高分子膜のこのボイドをボアーとして利用する
ものである。

一方、後者の延伸法は延伸によって形成される間隙を利
用するものであり、その間隙の大きさを延伸度によって
調整するものである。

このようにして製造した高分子膜はいずれも望ましいイ
ンスリン分泌が可能であり、本発明の放出器に有効に利
用できる。

かかる高分子膜でインスリン溶液を内蔵すると、インス
リンは高分子膜のボアーから連続的に放出され、しかも
この放出量は内蔵するインスリン溶液に外力を加えるこ
とによって増加せしめることも可能である。

本発明の装置においては高分子膜で形成された流路を通
るインスリン溶液の流量をセンサーからの指令に応じて
変化させてインスリンの放出量を調整するのである。

インスリン溶液の流量を変化させることによりインスリ
ンの放出量を調整できるという原理は次の通りである。

流路にインスリン溶液を流すと、その流路のある一点に
おける圧力ＰＩは、 で表わされる。

ここでＰＥは外部圧力、△Ｐは流路入口から長さｌにお
ける圧力損失、Ｋは定数、Ｓは流路の断面積、■は流速
である。

ここでインスリン溶液の流量を増すと、■が大きくなり
、これに伴い△Ｐが、さらにはＰＩが増大する。

したがって、流路の外を流れる血液の流量が一定の場合
、インスリン溶液の流量の増加に伴ってインスリン溶液
側から高分子膜を押す力が大きくなり、その結果、血液
中へのインスリンの放出量が増加することとなる。

かかるインスリン放出量をインスリン溶液の流量によっ
て調整するに際しては、たとえば１００ ｍＵｓＰ単位
：／ｍｉｎを平均値として放出させるに流量５〜１０
ｍ４／ｍｉｎが目安となる。

本発明の装置において血液接触部の材質は凝血防止のた
め少なくとも壁面にセルロースアセテート、ハイドロゲ
ル、ポリウレタン等の抗凝血性材料を使用する必要があ
り、材質の強度の点等から他材料の使用が必要な場合は
壁面に抗凝血性材料をコーティングの上利用する必要が
ある。

また、流路の壁面が粗面の場合も同様な現象が発生する
ので極力スムーズな表面に加工することも重要である。

本発明の装置は人体に装着して利用するのが最適であり
、その利用場所としては体内血液が通過する場所ならど
こでも利用できる。

人体装着の利用例を第３図に示す。

第３図は人体の前腕部に装着したものであり、１１は横
骨動脈、１２は撓骨下静脈である。

本発明装置は１１−１２間に設置する。

各血管に設置したシャンテ１３．１４を通じて１１の動
脈から流出した血液は同装置をバイパスとして１２の静
脈に還流する。

その際センサー１５は同ハウジングに埋め込まれ増幅器
１６を経ての信号により電動機を動かしポンプ１７を作
動する。

この際電動機駆動のエネルギー源としては単２〜単３等
の市販バッテリーを利用できる。

本発明は軽量で人体に装着のまま運搬が可能な装置とし
て、たとえば総重量５００ｇ以内のコンパクトな装置と
することもできる。

なお、一般には糖尿病患者が必要とするインスリンの絶
対量が低いため、本発明装置の長時間利用が可能である
が。

特殊な患者でインスリン消費量が多い場合、使用の途中
でインスリンを追加することもできる。

以下、実施例によって本発明を説明するがζ本発明はこ
れらに限定されるものではない。

実施例 １ 本実施例はインパイトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）テストに
よるものである。

実験は第１図に示した回路を有した第２図に示す装置を
利用した。

放出器はアセチルセルローズ製のホローファイバー（内
径約１８０μ、厚み３０μ、ポアーサイズ約６μ）の３
０本から成り、血液と接触する部分の全長は５ｃｒｒＬ
である。

ホローファイバー中を通過するインスリン液は濃度６０
■係のレギュラーインスリン水溶液（ＰＨ＝３０）を使
用した。

また、ホローファイバーの両端はエポキシ樹脂で集束保
持し樹脂表面および処理室等の血液接触部はポリウレタ
ン（ポリエチレンオキシド１０００セグメントポリウレ
タンウレア）にてコーティングした。

処理室内径は１ｃｒｆＬとした。流入口１からは採取後
８時間以内の人血を２０Ｒ１３／ｍｉ ｎの速度で流入
させ、流出口５から出た同血液は再度タンクを通じて１
に還流させた。

処理室内に留意させるグルコース電極としてはプラチナ
銀電極をアセチルセルロース膜で包み、その外層を再生
セルローズへグルチルアルデヒドでグルコースオキシダ
ーゼを固定した膜をおき、さらにその外層をポリカーボ
ネート膜にて覆った酵素電極を使用した。

第４図は前記の如き仕様で種々の流速にて流動させ血液
中に放出されるインスリン量を測定したものである。

インスリンの追跡方法としては１２５■でラベル化した
インスリンを非ラベル化インスリンに混入し、血液中を
γ線照射量を測定するトレーサー実験にて行った。

第４図において横軸は管内を流れるインスリン液流速（
７７１４／ｒｎｉｎ）、縦軸は１０分間で血液中に放出
されたインスリン量である（ＵＳＰ単位）。

この図は血液中へのインスリン放出量が管内流量の増加
と共に増加し、インスリン流量を可変することで放出イ
ンスリン総量を制御できることを示している。

さらに、循環せる同血液中に同種の血液に溶解した高濃
度グルコース含有血液を１０分間隔にて総血液中グルコ
ース濃度が１００，１５０，２００゜２５０．３００，
３５０，４００〜係となるべく順次添加して行き、各々
についてグルコースオキシダーゼ電極が検出する電位差
および血液中のインスリン総量を本発明の装置が含むセ
ンサー、増幅器、電動機の作動が可能な状態で測定した
。

第５図は各グルコース濃度においてグルコースオキシダ
ーゼ電極が感知した電位差をプロットしたものである。

電極が感知するまでの時間は必ずしも早くないが、電位
差は血液中に存在するグルコース濃度と深い相関にあり
、グルコースの増加で電位差は確実に上昇し、かつ増幅
器を経由しての信号はかなり明確に電動機駆動に影響さ
せることができることを示している。

」第６図は各濃度におけるイ
ンスリン放出量でグルコース濃度の増加と共にインスリ
ン原液の流速が大きくなり、グルコース量に対応して人
体の代謝上必要なだけ血液中に放出されることを示す。

ただ恒量に至るまでに若干のばらつきがあるが、 」応
答時間を長くとると代謝に対してグルコース量を十分コ
ントロールできる量の溜出が可能であり、このようなば
らつきは問題にならない。

したがって本発明の装置を使用すると血液中のグルコー
スの増加に応じて代謝上必要なインスリンが放出さ シ
れ体内を循環する間にインスリンはグルコースの体内細
胞移動へのキャリアーとなり、血液中の糖量を常に一定
状態を保つ装置として使用できることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の詳細な説明するダイヤフラムである。 第２図は本発明の例としてホローファイバーを放出器と
して使用する際の内部構造を示すものであり、図中２は
処理室、３はホローファイバーを示す。 第３図は本発明装置を人体の前腕部に使用した際の模式
図である。 第４図はホローファイバー内部のインスリン流量と放出
インスリン量の関係を示すものである。 第５図は血液中のグルコース量を１００■係から４００
■係まで順次増加させ、増加時におけるグルコース電極
の電位差を測定したものである。 第６図はグルコース電極の電位差をインスリン液ポンプ
に連動させ、グルコースの増加と共にポンプが自動的に
作動しインスリン液流量を増加せしめた際の放出インス
リン変化を測定したものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 人体血管と連結可能な血液流入口と流出口との間に
   設けられた処理室と、該処理室内部に設けられ血液と高
   分子膜を介して接するインスリンまたはその誘導体溶液
   を内蔵する放出器と、血液中のグルコース量の異常を感
   知する血液異常値センサーと、該血液異常値センサーか
   らの指令に応じて駆動するポンプと、放出器とポンプと
   を連結し放出器に内蔵するインスリンまたはその誘導体
   溶液を循環するための循環路とを備え、放出器に内蔵す
   る該溶液を血液中のグルコース量の異常を感知する血液
   異常値センサーからの指令に応じて駆動するポンプζこ
   より循環輸送可能にした人体血糖量制御装置。