JPS5946237B2 - セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は家きんおよび人間を含む動物の疾病、特にグラ
ム陽囲および陰囲菌による感染曲疾病の治療剤として価
値ある新規な抗菌剤すなわち新規な７ーアシル基を有す
る一般式〔式中、Ｘは水素原子、水酸基、アシロキシ基
、カルバモイルオキシ基、第４級アンモニウム基または
式−゛ＳＲｌ（Ｒ１は少くとも窒素原子を含有する複素
環基、以後、これを含窒素複素環基と略記する）で表わ
される基を示す。

〕で表わされるセフアロスポリン誘導体およびその製造
法に関するものである。本発明者等は、種々検討の結果
、一般式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物とヒドロキシルアミンを反応させ
るか、あるいは一般式〔式中、Ｘは前記と同意義を、Ｙ
はハロゲン原子を示す。

〕で表わされる化合物とチオシアン酸およびヒドロキシ
ルアミンとを反応させるとセフアロスポリン誘導侯１〕
が得られること、さらに１と合物０〕のうちＸが第４級
アンモニウム基またはＳＲｌ（式中の記号は前記と同意
義）を示す化合物の場合は、一般式〔式中、Ｚはアシロ
キシ基を示す。

〕で表わされる化合物とピリジン類または一般式ＲｌＳ
ＨＣ．式中の記号は前記と同意義）で表わされるチオー
ル類と反応させることによつても製造されうること、及
び得られたセフアロスポリン誘導恨１〕が各種の細菌に
対し強力な抗菌作用を有すること、特にグラム陰肚菌の
エシエリヒア・コリ一（Ｅｓｃｈｅ−ＲｉｃｈｌａｃＯ
ｌｉ），クレーブジーラ・ニユーモニアエ（Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ），プロテウス・ブル
ガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ），プロテウ
ス・ミラビリス（ＰｒＯｔｅｕｓｍｌｒａｌ）Ｉｌｉｓ
），プロテウス・モルガニイ（ＰｒＯｔｅｕｓｍＯｒｇ
ａｎｌｌ），プロテウス●レットゲリ（ＰｒＯｔｅＵ８
ｒｅｔｔｇｅｒｌ）およびシトロバクタ・フロインデイ
（ＣｉｔｒＯｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）などの菌
に対して優れた抗菌作用を有すること、さらにβラクタ
マーゼ（セフアロスポリナーゼ）を保有し既知のセフア
ロスポリンに対し抵抗囲を有する上記の閑の変異株に対
し特に顕著な抗菌力を有することを見出し、これに基づ
いて本発明を完成した。即ち、本発明は、かかる優れた
新規セフアロスポリン誘導《Ｉ〕に関する。上記式中、
Ｘは水素原子、水酸基、たとえばアセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシなどの炭素数２〜４のアルキルカルボニ
ルオキシ基、たとえばアセトアセチルオキシ、プロピオ
ニルアセチルオキシなどの炭素数２〜４のアルキルカル
ボニル基で置換されたアセチルオキシ基、たとえばマン
デルオキシ、α−スルホフエニルアセチルオキシ、フエ
ニルグリシルオキシ、フエニルアセチルオキシなどのα
位が水酸基、スルホ基、アミノ基などで置換されていて
もよいフエニルアセチルオキシ基、たとえばサクシノイ
ルオキシなどのカルボキシ基で置換された炭素数２〜４
のアルキルカルボニルオキシ基、たとえば２−カルボキ
シベンゾイルオキシ、２−（カルボエトキシカルバモイ
ル）ベンゾイルオキシ、２−（２−カルボエトキシヌル
フアモイル）ベンゾイルオキシ、２−カルボキシ−３（
または４または６）−ニトロベンゾイルオキシまたは２
，４−ジカルボキシベンゾイルオキシなどの一般式〔式
中、Ｒ２，Ｒ３は水素原子、カルボキシ基、カルボエト
キシカルバモイル基、カルボエトキシスルフアモイル基
またはニトロ基を示す。

〕で表わされる基、ピリジン、ニコチン酸アミドまたは
イソニコチン酸アミドなどのカルバモイル基置換ピリジ
ン、ニコチン酸またはイソニコチン酸などのカルボキシ
ル基置換ピリジン、ピリジンスルホン酸などのスルホン
酸基置換ピリジンなどのピリジン誘導体から導かれる一
般式（式中、Ｒ４は水素原子、メチル基、カルバモイル
基、カルボキシ基、スルホン酸基またはメトキシ基を示
す。

）などで表わされる第４級アンモニウム基または式−Ｓ
Ｒｌ（Ｒ１は含窒素複素環基）害示す。ここにおいてＲ
１で示される含窒素複素環基としては、オキシド化され
ていてもよい窒素原子１個以上を含有するか、窒素以外
のたとえば酸素、硫黄などの原子を含んでいてもよい５
または６員の含窒素複素環基が繁用される。このような
含窒素複素環基としては、たとえばピリジンまたはＮ−
オキシドピリジルなどの窒素原子１個を含有する６員複
素環基、ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリ
ダジニルなどの窒素原子２個を含有する６員複素環基な
どの６員の含窒素複素環基、ピラゾリル、ジアゾリルな
ど窒素原子２個を含有する５員複素環基、チアゾリルな
どの窒素原子１個及び硫黄原子１個を含有する５員複素
環基、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリルなどの窒素原子２個及び硫黄原子１個
を含有する５員複素環基、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−万キサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなどの窒
素原子２個及び酸素原子１個を含有する５員複素環基、
１，２．３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル
などの窒素原子３個を含有する５員複素環基、１Ｈ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなどの窒素原子４個を
含有する５員複素環基などの５員の含窒素複素壊基など
が繁用される。また、これら含窒素複素環基は、置換分
を有していてもよく、置換分としては、たとえばメチル
，エチル，トリフロロメチル，プロピル、イソプロピル
、ブチル，イソブチル等の低級アルキル基、たとえばメ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブト
キシ等の低級アルコキシ基、たとえば塩素，臭素等のハ
ロゲン原子，水酸基，メルカプト基，アミノ基，カルボ
キシル基、カルバモイル基等の一価基、あるいは低級ア
ルキレン基、−Ｓ−，Ｎ′一基等の多価基を介して種々
の置換基を有するものが用いられる。多価基が低級アル
キレン基である場合には、この置換分は水酸基，メルカ
プト基，アミノ基，グアニル基，モルホリノ基，カルボ
キシル基，スルホ基，カルバモイル基，アルコキシカル
ボニル基，低級アルキルカルバモイル基，アルコキシ基
，アルキルチオ基，アルキルスルホニル基，アシロキシ
基，モルホリノカルボニｒル基などであづＣもよい。

多価基が−Ｓ−，−Ｎ基である場合には、置換分は低級
アルキル基および上記置換分を有する低級アルキレン基
などであつてもよい。多価基が−Ｎ′−である場合には
、さらにカルボキシル基，アルコキシカルボニル基，ア
シル基，カルバモイル基，低級アルキルカルバモイル基
等の置換分が直結していてもよい。具体的には、たとえ
ばカルボキシメチル，カルバモイルメチル，Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイルメチル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメチル），ハイドロキシ低級アルキル（例え
ばハイドロキシメチル，２−ハイドロキシエチル），ア
シルオキシ低級アルキル（例えばアセトキシメチル，２
アセトキシエチル），アルコキシカルボニルメチル（例
えばメトキシカルボニルメチル，ヘキシルオキシカルボ
ニルメチル，オクチルオキシカルボニルメチル），メチ
ルチオメチル，メチルスルホニルメチル，Ｎ−低級アル
キルアミノ低級アルキル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル，Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムエチル），モルホリノメチル
，グアニルメチル，グアニルエチルなどの置換１゛ルキ
ル基，低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ），ス
ルホ低級アルキルアミノ（例えば２−スルホエチルアミ
ノ），ハイドロキシ低級アルキルアミノ（例えばハイド
ロキシエチルアミノ），低級アルキルアミノ低級アルキ
ルアミノ（例えば２ジメチルアミノエチルアミノ，２−
トリメチルアンモニウムエチルアミノ），アシルアミノ
（例えばアセチルアミノ），２−ジメチルアミノアセチ
ルアミノ，２−トリメチルアンモニウムアセチルアミノ
，低級アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカ
ルボニルアミノ）などの置換アミノ基，メチルチオ，２
−ハイドロキシエチルチオ，２−アシルオキシエチルチ
オ（例えば２−アセトキシエチルチオ，２−フエルアセ
トキシエチルチオ，２−カプロイルオキシエチルチオ）
，カルボキシメチルチオ，アルコキシカルボニルメチル
チオ（例えばメトキシカルボニルメチルチオ，ヘキシル
オキシカルボニルメチルチオ），カルバモイルメチルチ
オ，Ｎ一低級アルキルカルバモイルメチルチオ（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルチオ），アセチル
メチルチオ，Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ
（例えば２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ，２−
Ｎ，Ｎ，Ｎトリメチルアンモニウムエチルチオ），モル
ホリノカルボニルメチルチオ，２−スルホエチルチオな
どの置換チオ基があげられる。本発明のセフアロスポリ
ン誘導８１〕は、化合物〔珀とヒドロキシルアミンを反
応させることにより製造される。

化合ガ〕は、通常遊離のままかめるぃはカルボキシル基
におけるリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ
金属，アルカリ土類金属塩、あるいはトリエチルアミン
塩等の有機または無機塩として反応に供することができ
る。また、ヒドロキシルアミンは、通常塩酸，硫酸，リ
ン酸などの鉱酸，シユウ酸，酢酸，ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸との塩として反応に供せられる。反応は
、通常溶媒中で有利に進行し、溶媒としては本反応を阻
害しないものが望ましく、たとえば水，メタノール，エ
タノール，ジオキサン，アセトニトリル，テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，塩化メチレン，塩化エチレン，
ジメチルホルムアミド，ジメチルアセタミド，ヘキサメ
チルホスホルアミドまたはそれらの混合物などのケトン
試楽と反応する可能囲のない一般溶媒が繁用される。ヒ
ドロキシルアミンは、通常化合ガ〕と等モル以上使用す
ればよいが、やや過剰量、たとえば１．１当量程度使用
するのが望ましい。この反応は、通常酸姓条件下で進行
し、上述したごとき酸類を共存させるのがよい。通常、
ヒドロキシルアミンを酸塩として反応に供するので、特
に酸を添加する必要はないが、更に当モル量の酸類を添
加するとよい結果が得られる場合もある。一般ｌこ、反
応をより円滑に進めるために反応液のＰＨを０．５〜７
．０の範囲に特に３．０〜６．０の範囲に保持するのが
よい。反応温度は、特に限定されないが通常室温才ある
いはＯ〜８『Ｃの温度範囲で行なうのが良く、特に６『
Ｃ以下で行なうのがよい。反応時間は、通常０．５〜？
４時間であるが、好ましくは室温で０．５〜１２時間で
ある。得られるセフアロスポリン誘導侯１〕は公知の手
段たとえば、溶媒抽出，液注変換，転溶，晶出，再結晶
，クロマトグラフイ一などによつて単離精製することが
できる。また、セフアロスポリン誘導仮１〕は化合物０
とチオシアン酸およびヒドロキシルアミンとを反応させ
ることにより製造される。化合物１は、遊離のままかあ
るいは化合物０で記載のごときアルカリ金属塩，アルカ
リ土類金属塩，有機塩または無機塩として反応に供され
る。ヒドロキシルアミンは、遊離のままあるいは上記の
ごとき鉱酸または有機酸塩として用いられる。チオシア
ン酸は、たとえばカリウム，ナトリウム，カルシウム，
リチウム等のアルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩また
はアンモニウム塩などとして反応に供される。本反応に
おいては、チオシアン酸，ヒドロキシルアミンのどちら
を先に化合ガ〕と反応させてもよく、また同時に化合ガ
釦と反応させてもよい。チオシアン酸，ヒドロキシルア
ミンの使用量は、化合吻０に対してほぼ等モルかあるい
はやや過剰であり、たとえば１．１当量程度使用するの
が望ましい。一般に溶媒中で反応は行なわれるが、溶媒
としては化合〕〕とヒドロキシルアミンとの反応におい
て用いりれるものなどが繁用される。反応液のＰＨ，温
度，時間その他の反応条件は、化合？〕とヒドロキシル
アミンとの反応で使用されるのと同程度が好ましい。得
られるセフアロスポリン誘導（有）Ｄは、前記のごとき
公知の手段により単離精製することができる。さらに、
目的物のセフアロスポリン誘導侯０は、たとえば化合〕
閏と一般式〔式中の記号は前記と同意義。

〕などで表わされるピリジン類または一般式ＲｌＳＨ 〔式中の記号は前記と同意義。

〕などで表わされるチオール類を反応させるなどの３位
アシロキシ基の求核置換反応などの公知の手段（Ｅ．Ｈ
，Ｆｌｙｒｌｒｌ編集 セフアロスポリン アンド ペ
ニシリン，第４章，第５部，第１５１頁，１９７２年ア
カデミツク・プレス社発行：特公昭３９１７９３６号；
特公昭３９−２６９７２号；特公昭４３−１１２８３号
など）に従つて製造することができる。

なお、本発明の原料として用いられる化合物０，〔］は
、いずれもセフアロスポリン製造工業の共通の原料化合
物であるセフアロスポリンＣ，デスアセチルセフアロス
ポリンＣあるいはこれらから工業的に製造される７ーア
ミノセフアロスポリン類等から工業的規模で製造するこ
とができ、たとえば特開昭５０−９５２９３号，特開昭
５０１１１０９３号，特願昭５１−１２７４号などに記
載の方法又はそれに準する方法により製造される。

かくして得られるセフアロスポリン誘導侯１〕は、４位
のカルボキシル基を遊離のままで用いてもよいが、たと
えばナトリウム，カリウム等の無毒件カチオン，アルギ
゛ニン，オルニチン，リジン，ヒスチジン等の塩基肚゛
アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン，ジエタノールアミン
，トリエタノールアミン，トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩
を形成さぜて用いてもよい。

またこイ゛Ｌらの４位のカルボキシル基をエステル化し
、たとえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる
効果のある生物学的に活囲なエステル誘導体に変換して
用いることもできる。その場合に有効なエステル基とし
ては、たとえばメトキシメチル，エトキシメチル，イソ
プロポキシメチル，α−メトキシエチル，α一エトキシ
エチル等のアルコキシメチル，α−アルコキシエチル等
のα−アルコキシ−α一置換メチル基、メチルチオメチ
ル，エチルチオメチル，イソプロピルチオメチル等のア
ルキルチオメチル基、またピバロイルォキシメチル，α
−アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基またはα
−アシルオキシ−α一置換メチル基、エトキシカル不ニ
ルオキシメチル，α一エトキシカルボニルオキシエチル
等のα−アルコキシ炭酸−α一置換メチル基等が用いら
れる。本発明目的物のセフアロスポリン誘導体〔１〕は
、公知セフアロスポリン剤と同様、たとえば粉末投与あ
るいは常法に基づいて生理学的に使用可能な担体または
賦形剤と共に溶液または懸濁液等として投与することが
できる。

具体的には、たとえば人の上述の細閑による起炎囲の疾
患，化膿健疾患，呼吸器感染症，胆道感染症，腸内感染
症，尿路感染症および産婦人科感染症の治療に安全な治
療剤として用いられ、本発明目的物中の、たとえば７〔
２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−
４−イル）アセタミド〕−３−（１メチルテトラゾール
−５−イノリチオメチル一３セフエム一４−カルボン酸
ナトリウム，７〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−
４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−〔１一
〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチノリテトラゾール５−イ
ル〕チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ベタイ
ン，７一〔２−（２−イミノ−３ヒドロキシ−４−チア
ゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（１−カルバモ
イルメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフエム４−カルボン酸ナトリウム，７一〔２−（２−
イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イノ（
ハ）アセタミド〕−３−（１，３，４−チアジアゾール
一２−イル）チオメチル−３−セフエム一４カルボン酸
ナトリウム，７一Ｒ２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール一５−イノりチ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム，
７一〔２−（２イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリ
ン−４−イル）アセタミド〕−３−〔２−（２−Ｎ，Ｎ
一ジメチルアミノエチル）−１，３，４−チアジアゾー
ル一５−イル〕チオメチル−３−セフエム一４一カルボ
ン酸ベタイン，７一〔２−（２−イミノー３−ヒドロキ
シ−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（
２−ヒドロキシメチル−１，３，４−チアジアゾール一
５−イル）チオメチル一３−セフエム一４−カルボン酸
ナトリウム，７ー〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−１，３，４−
チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸ナトリウム，７一〔２−（２一イミノ
一３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４ーイル）アセタ
ミド〕−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
，３，４−チアジアゾール一５一イル〕チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム，７一〔２−（
２−イミノ−３一ヒドロキシ一４−チアゾリン−４−イ
ル）アセタミド〕−３−（２−カルボキシメチル−１，
３，４一チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−
セフエムニ４−カルボン酸ジナトリウム，７一〔２一（
２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イ
ノリアセタミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール−
４−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
ナトリウム，７一〔２−（２一イミノ一３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４一イル）アセタミド〕−３−（３
，４−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル
）チオメチル一３−セフエム一４−カノレボン酸ナトリ
ウム，７ー〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−
チア ・ゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（３−
ヒドロキシメチル−４−メチル−１，２．４−トリアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸ナトリウム，７一〔２−（２−イミノ−３−ヒド
ロキシ−４−チアゾリン−４−イル），２アセタミド〕
−３−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
ナトリウム，７一〔２一（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリンー４−イル）アセタミド〕−３−（４
−カルボキシメチルチアゾール−２−イル）チオメチル
−３ーセフエム一４−カルボン酸ジナトリウムを成人１
日Ｋｇ当り約５−２０〜を１日３−４回に分割して筋肉
内又は静脈内江射により投与するのがよい。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。なお、Ｎ
ＭＲスペクトルはバリアンＨＡｌＯＯ型（１００ＭＨｚ
）またはＴ６Ｏ型（６０ＭＨｚ）で測定し、テトラメチ
ルシランを基準とし、δ値をＰＦで表わす。またｓは一
重線，ｄは二重線，ｔは三重線，ｑは四重線，ｍは多重
線，Ｊは結合定数を表わす。なお、実施例のつぎにその
実例によつて得た本発明化合〕Ｉ〕の代表的なグラム陰
曲菌に対する最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）および市場に
提供され臨床的に評価もされているセフアロスポリン（
ザニユウイングランド ジヤーナル オブ メジシン
２９４巻，２４頁 １９７６年 およびジヤーナル オ
ブ フアーマシユウチカル サイエンス ６４巻 １８
９９頁 １９７５年記載）のうち代表的なセフアロリジ
ン（７一（２−チエニルアセタミド）−３−（１−ピリ
ジル）メチル−３一セフエム一４−カルボン酸ベタイン
）およびセフアゾリン（７一（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）アセタミド−３−（２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸ナトリウム）の最少発育阻止濃度とを
表に示す。

参考例 １ ７−（４−クロロ−３−オキソブチリルアミトつ−３−
アセトキシメチル−３−セフエム一４−カノ閾シ酸の製
造：ジケテン４，４９の塩化メチレン１０ａ溶液を一３
５℃に冷却しておき、これに塩素３．９２９を導入し１
５分間かきまぜた。

別に７ーアミノセフアロスポラン酸１０．９９とトリエ
チルアミン８６１９を塩化メチレン１００ａに溶解し−
３０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶液を−３０
℃をこえないように冷却かきまぜながら加えた。１時間
かけて徐々に液温を室温にまで上昇せしめ、減圧下に溶
媒を留去し残留分に酢酸エチルエステル１００ｍ１を加
えこれを１０％リン酸水溶液１００ｍ１と激しくふりま
せた。

水層をとり食塩を飽和し酢酸エチルエステルで３回抽出
した。酢酸エチルエステル層を合し、飽和食塩水で洗浄
後乾燥し減圧下に２０ｍＺまでに濃縮し冷所に静置する
と結晶が析出し、これを淵取すると、標記の化合物が得
られた。収量６．３９０ｍｐ１３５−１４０℃（分解）
。

ＩＲ（ＣＴｎ−イ直ＫＢｒ）：１７９０，１７５０，１
６５５。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δイ直）：２
．００（Ｓ，ＣＯＣＨ３），３．４１および３．６４（
ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．５６（Ｓ，
ＣＯＣＨ２ＣＯ），４．５０（Ｓ，ＣｌＣＨ２−），４
．６７および５．００（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３−Ｃ
Ｈ２）５．０７（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．
６６（Ｄｄ，Ｊ＝４．５および８Ｈｚ，７−Ｈ），９．
０４（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

元素分析：Ｃｌ４Ｈｌ５ＣＩＮ２Ｏ７Ｓに対する理論値
；Ｃ，４３．Ｏ３：Ｈ，３．８ｌ；Ｎ，７．ｌ７。

実測値：Ｃ，４３．Ｏｌ；Ｈ，３．８９；Ｎ，７．ｌ８
Ｏ参考例 ２７−（４−ブロモ−３−オキソブチリルア
ミり−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸の製造：ジケテン３．４９の塩化メチレン１０１
ＺＩ溶液を−３０℃に冷却し、これに臭素６．４９の塩
化メチレン１０ａ溶液を滴下した。

別に７ーアミノセフアロスポラン酸１０．９９とトリエ
チルアミン８．１９を塩化メチレン１００ｍ１に溶解し
−３０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶液を−３
０℃をこえないように冷却かきまぜながら加えた。１時
間かけて徐々に液温を室温にまで上昇せしめ、減圧下に
溶媒を留去し残留分に酢酸エチルエステル１００１ｎ１
を加えこれを１０％リン酸水溶液１００ｍ１と激しくふ
りまぜた。

水層をとり食塩を飽和し酢酸エチルエステルで２回抽出
した。酢酸エチルエステル層を合し、飽和食塩水で洗浄
、乾燥、活囲炭処理し減圧下に乾固し残留分にエーテル
を加えて静置すると結晶化し、これを吸引戸取すると標
記の化合物が得られた。本品は結晶溶媒として酢酸エチ
ルエステル４分の１分子を含む。収量８ＩＲ（ＣＩ！Ｌ
−１値ＫＢｒ）；１７８０，１７３５，ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δ値）；２．０１（Ｓ，ＣＨ
３ＣＯ），３．５４（Ｍ，２−ＣＨ２），３．６２（Ｓ
，ＣＯＣＨ２ＣＯ），４．３７（Ｓ，Ｂｒ，ＣＨ２ＣＯ
），４．６７および５．０１（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，
３−ＣＨ２），５．０８（Ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６−Ｈ），
５．６６（Ｄｄ，Ｊ＝４ぉよび８Ｈｚ，７−Ｈ），９．
０４（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。元素分析：Ｃｌ４
Ｈｌ５ＢｌＮ２Ｃ７Ｓ″１／４Ｃ４Ｈ８０２に対する理
論値：Ｃ，３９．４Ｏ；Ｈ，３．７５；Ｎ，６．ｌ３Ｏ
実測値；Ｃ，３９．２Ｏ；Ｈ，３．６３；Ｎ，６．Ｏ９
。

参考例 ３ ７−（４−ブロモ−３−オキソブチリルアミり一３−（
マンデルオキシメチル）−３−セフエム一４−カルボン
酸の製造：ジケテン１．３４９（０．０１３モル）の塩
化メチレン１０ａ溶液を−３０℃に冷却しておき、これ
に臭素３．１４９（０．０１４モル）の塩化メチレン１
０ｍ１溶液を滴丁した。

別に７ーアミノ一３−（マンデルオキシメチル）−３−
セフエム一４一カルボン酸３．６９（０．０１モル）と
トリエチルアミン２．８ａ（０．０２モノリを塩化メチ
レン５０ｍ１に溶解し−２０′Ｃに冷却しておき、これ
に上記の反応溶液を１０分間にわたつて滴Ｔしついで冷
却装置をはずし液温を室温にあげ、更に３０分間かきま
ぜた。減圧下に塩化メチレンを留去し、残留分に１０％
リン酸３０ｍｅ，水１００ｍ１，テトラヒドロフラン２
０ｍ１および酢酸エチルエステル２５０ｍ１を加え激し
くふりまぜた。有機層を分取し、水洗乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、残留分にエーテル２００ｍ１を加えて器壁
をこすると、標記の化合物が粉末として得られた。収量
４．５９。ＩＲ（ＫＢｒ，Ｃｌ値）；３３７０，１７８
２，１７３６，１６７２，１６４８，１５３９０ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δ値）；３．２４（
プロードＳ，２−ＣＨ２），３．６３（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ
），４．３９（Ｓ，ＢｒＣＨ２−），４．７７および５
．０５（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．６
８（Ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ），５．１７（Ｓ，一Ｃ
Ｈ−），５．６８（Ｄｄ，Ｊ＝５および８Ｈｚ，７−Ｈ
），７．３−７．５（Ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５−），９．０
２（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

参考例 ４ ７−（４−クロル−３−オキソブチリルアミド）３−（
１−メチルテトラゾール−５−イノりチオメチノレ一３
−セフエム一４−カルボン酸の製造：ジケテン１６６．
５９（１．９８モル）の塩化メチレン８３０ｍ１溶液を
、内温−２５から−３０℃にするよう冷却かきまぜなが
ら、これに塩素ガス１４０９（１．９７モル）を１００
分間にわたつて導入しついで同温度で３０分間かきまぜ
た。

別に７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾール−５一
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸５０
０９（１．５２モル）とジブチルアミン３９４９（３．
０５モノリを塩化メチレン３１に溶解し−１０から−２
０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶液を３０分間
にわたつて滴Ｔし、ついで同温度で４０分間かきまぜた
。反応液を酢酸エチル６１と１０％リン酸６１の混液に
加え、激しくかきまぜた。有機層を水洗乾燥後減圧乾固
し残留分をエーテルでほぐすと標記の化合物が粉末とし
て得られた。収量６４４９０ＩＲ（ＫＢｒ，ＣＴＩＬ−
１値）：１７８３，１７３２，ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ｄ６−ＤＭＳＯ中δ値）；３．５７および３．７９（Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２一ＣＨ２），３．５６（Ｓ，Ｃ
ＯＣＨ２ＣＯ），３．９１（Ｓ，テトラゾール−ＣＨ３
），４．２０および４．３７（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
３−ＣＨ２），４．５２（Ｓ，ＣｌＣＨ２），５．０７
（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６一Ｈ），５．６７（Ｄｄ，Ｊ＝５
および８Ｈｚ，７一Ｈ），９．０５（Ｄ，Ｊ＝８ＨｚＦ
−ＣＯＮＨ−）ｃ参考例 ５７−（４−ブロモ−３−オ
キソブチリルアミトつ一３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチノＬ？−３−セフエム一４−カル
ボン酸の製造：ジケテン１．０３９（０．０１モル）の
塩化メチレン５ｍ１溶液を−３０℃に冷却しておき、こ
れに臭素２．２４９（０．０１モル）の塩化メチレン５
ｍ１溶液を滴下した。

別に７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸３．
２９９（０．０１モル）とトリエチルアミン２．０２９
を塩化メチレン２０ａに溶解し−２０℃に冷却しておき
、これに上記の反応溶液を急速に滴Ｔしたら液温は０℃
になつた。徐々に液温を室温にまで上げ１５分間かきま
ぜた。反応液を酢酸エチルエステル１５０１１１１と１
０％リン酸溶液１００ｍ１の混液に加え、激しくかきま
ぜた。有機層を水洗、乾燥後、減圧乾固し残留分をエー
テルでほぐすと標記の化合物が粉末として得られた。収
量４．１９０ＩＲ（ＫＢｒ，ＣＴｆｌ−１値）；１７８
０，１７２５，ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ
中δイ直）；３．５９および３．８１（ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．６３（Ｓ，ＣＯＣＨ２ＣＯ
），３．９３（Ｓ，テトラゾール−ＣＨ３），４．２１
および４．３８（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２）
，４．３８（Ｓ，ＢｒＣＨ２），５．０７（Ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，６−Ｈ），５．６７（Ｑ，Ｊ＝５および８Ｈｚ，
７−Ｈ），９．０６（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

参考例 ６７−（４−ブロモ−３−オキソブチリルアミ
ド）一３−（カルバモイルオキシメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸の製造：ジケテン０．１０１９の塩
化メチレン２ｍ１溶液を３０℃に冷却しておき、これに
臭素０．２０８９の四塩化炭素１．３ｍ′溶液を滴下し
た。

別に７ーアミノ一３−（カルバモイルオキシメチル）−
３一セフエム一４−カルボン酸０．２７３９とトリエチ
ルアミン０．３０３９を塩化メチレン４ｍ１に溶解し−
２０゛Ｃに冷却しておき、これに上記の反応溶液を滴下
しついで冷却装置をはずし液温を室温にあげ更に３０分
間かきまぜた。減圧下に塩化メチレンを留去し、残留分
に１０％リン酸２０ｍｈ，メチルエチルケトン３０ｍ１
および飽和食塩水５ｍ１を加え激しくふりまぜた。有機
層を分取し、飽和食塩水５ｍ１で洗浄乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、残留分にエーテル５ａを加えて器壁をこす
ると、標記の化合物が粉末として得られた。収量０．１
４８９。Ｒ（ＫＢｒ，ＣＴｒＬ−１値）：３３９０，３
００Ｑ，１７８０，１７４０，１５５０，１４００，１
３３００ＵＶλＭａｘ（水中ε値）：２６２ｎｍ（０．
８９×１０４）。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δイ直）；３
．４３および３．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２一Ｃ
Ｈ２），３，６４（Ｓ，ＣＯＣＨ２ＣＯ），４．４０（
Ｓ，ＢｒＣＨ２），４．６４および４．９３（ＡＢｑ，
Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．１１（Ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，６−Ｈ），５．６８（Ｄｄ，Ｊ−５および９Ｈｚ，
７−Ｈ），６．５（プロードＳ，ＯＣＯＮＨ２），９．
０４（Ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

元素分析；Ｃｌ３Ｈｌ４Ｎ３Ｏ７ｓＢｒに対する理論値
；Ｃ，３５．７９；Ｈ，３．２３；Ｎ，９．６ｌＯ実測
値：Ｃ，３５，８４；Ｈ，３．２５；Ｎ，８．２６参考
例 ７Jヨ黶i４−チオシアナート−３−オキソブチリル
アミド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸の製造：Jヨ黶i４−クロロ−３−オキソブチ
リルアミトつ△一３−アセトキシメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸０．３９９（１ミリモル）と口タンカ
リウム（１．５ミリモル）とをアセトニトリル１０ｒＩ
ｆ，に溶解し室温で１６時間かきまぜた。

減圧下に溶媒を留去し残留分に飽和食塩水１０ｍ１を加
え５０％ １リン酸で酸囲とし酢酸エチルエステルで抽
出した。拙出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥し減圧下に溶
媒を留去し、残留分にエーテルを加えてほぐし、粉末を
炉取すると、標記の化合物が得られた。本品は結晶溶媒
としてエーテル２分の１分子を含む。収量０．３９９（
収率９４％）。ＩＲ（Ｃ７７Ｌ−１値ＫＢｒ）：２３，
５０（ＣＮ），１７８５，１７３００ＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δイ直）；２，０１（Ｓ，ＣＯ
ＣＨ３），３．４２および３．６６二（ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．６２（Ｓ，ＣＯＣＨ２ＣＯ
），４．３７（Ｓ，ＳＣＨ２ＣＯ），４．６８および５
．００（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３一ＣＨ２），５．０
９（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．６７（Ｄｄ，
Ｊ＝４．５および８Ｈｚ，７−Ｈ），】９．０６（Ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

元素分析：Ｃｌ，Ｈｌ５Ｎ３Ｏ７Ｓ２・０．５（Ｃ２Ｈ
，）２０に対する理論値；Ｃ，４３．ｌｌ；Ｈ，３．５
２；Ｎ，９．５ＯＯ実測値；Ｃ，４２．９８；Ｈ，３．
７４；Ｎ，９．４４Ｏ実施例 １ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４一チアゾ
リン′−′４−イル）アセタミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製造
：Jヨ黶i４−チオシアナート−３−オキソブチリルアミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸１．６５３９と炭酸水素ナトリウム０．３３６９
を水１０ｒ１１１とテトラヒドロフラン１０ｍ１からな
る混液に溶解し室温でかきまぜておき、この混液にヒド
ロキシルアミン塩酸塩０．２７８９を加えさらに３時間
かきまぜた。

この反応液を１５時間氷室に静置した後減圧Ｔに濃縮し
テトラヒドロフランを留去した。残留分に炭酸水素ナト
リウム０．３３６９を加えて得られる混液をポリスチレ
ン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２，ロームアンドハー
ス社商品名）のカラムクロマトグラフイ一に附し水で展
開した。目的の生成吻を含む分画液を集めて凍結乾燥す
ると標記の化合物が得られた。収量０．３８２９。ＩＲ
（ＫＢｒ，ＣＴＩＬ−イ直）：１７６５，１６１０，１
３９０，１２４００ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中δ値
）；２．１７（Ｓ，ＣＨ３ＣＯ），３．４１および３．
７３（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７９
（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ）ラ５．１７（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
６−Ｈ），５．７６（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７−Ｈ），
６、７４（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。

ＵＶλＭａｘ（水中ε値）；２６０ｎｍ（１．１４７×
１０４）。

元素分析：Ｃｌ５Ｈｌ５Ｎ４Ｏ７ｓ２Ｎａ・１．５Ｈ２
０に対する理論値：Ｃ，３７．７３；Ｈ，３．８Ｏ；Ｎ
，ｌｌ．７３。

実測値；Ｃ，３７．５Ｏ；Ｈ，３．８５；Ｎ，ｌｌ．２
９Ｏ実施例 ２ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４ーチアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸の製造：Jヨ黶i４−ク
ロル−３−オキソブチリルアミド）一３−アセトキシメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸３．９９およびチ
オシアン酸カリウム１．０９をジメチルアセタミド１０
ｍ１に溶解し室温に１５時間静置した。

この混液にヒドロ千シルアミン塩酸塩０．７９を加えた
後これを５７℃で２時間加温した。冷後この反応液にエ
チルエーテル４０ｍ１を加えると油状物が析出した。上
澄液を傾斜して除去した残りの部分を酢酸エチルエステ
ル１００ｍ１と混合し器壁をこすると油状物は粉末化し
た。これを吸引炉取すると標記の化合物の粗粉末６．０
９が得られた。上記粉末１９を１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液５０ｍｅに溶解し、吸引済過し、済液を酢酸で
ＰＨ３とし減圧下に約２ｍ１になるまで濃縮し氷庫に静
置した。

析出した結晶注粉末を戸取し乾燥すると標記の化合物の
純品０．５１９が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ，（１−Jモ
V！−１値）：１７８５，１７７５，１７２５，１６６
５，１５４０，１３８５。ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６
−ＤＭＳＯ中δ値）；２．０３（Ｓ，ＣＨ３ＣＯ），３
．２４および３．５２（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−Ｃ
Ｈ２），３．５９（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４．７５および
４．９８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３−ＣＨ２），４．
９８（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．５８（Ｄｄ
，Ｊ＝４．５および８．０Ｈｚ，７−Ｈ），６．６８（
Ｓ，チアゾリン５−Ｈ），７，６（プロードＳ，＝ＮＨ
）。実施例 ３７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキ
シ−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸の製造
：Jヨ黶i４−クロロ−３−オキソブチリルアミド）一３
−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸０
．３９９、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．０７ｆ１およ
び酢酸ナトリウム０．０８２９をジメチルアセタミド２
ｍ２に浴かし室温で５時間静置した。

これにチオシアン酸カリウム０．１９を加えた混液を６
０℃に１時間加温した。冷後この反応液にエチルエーテ
ル４ｍ１を加えると油状物が析出した。上澄液を傾斜し
て除いた残りの部分に酢酸エチルエステル１０ｍ１を加
え器壁をこすると油状物は粉末化した。これを吸引沢取
すると標記の化合物が得られた。収量０．５２９０本品
は各種クロマトグラフイ一で検定の結果前記実施例２で
得られた標品と良く一致した。実施例 ４ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４一チアゾ
リン一４−イル）アセタミド〕−３一（２−メチル−１
，３，４−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製造：上記実
施例２で得られた７一〔２−（２−イミノ−３−ヒドロ
キシ−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸０．
７５９，２−メチル−１，３，４−チアジアゾール一５
−チオール０．２１９および炭酸水素ナトリウム０．２
５７９をＰＨ６．４のリン酸緩衝液２０ｍ１に溶解し５
７℃に加温し、１５時間かきませた。

適量の１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加えてＰＨ７．
Ｏにした後、この反応溶液をポリスチレン樹脂（アンバ
ーライトＸＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に附
し水で展開した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍
乾すると標記の化合物が得られた。収量０．１８５９０
ＩＲ（？−１ＫＢｒ）；１７６５，１６０５，１５５０
，１３８５，１３５５０ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中
δ値）；２．７８（Ｓ，チアジアゾール２−ＣＨ３），
３．４４および３，８４（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−
ＣＨ２），３．７９（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４．０１およ
び４．５５（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３−ＣＨ２）
，５．１２（Ｄ，Ｊ−４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．７２
（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７−Ｈ），６。

７３（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。

１５．５５。

実測値；Ｃ，３５．３２：Ｈ，３．Ｏ７；元素分析：Ｃ
ｌ６Ｈｌ５Ｎ６Ｏ５ｓ４Ｎａ−Ｈ２Ｏに対する理論値；
Ｃ，３５．５５；Ｈ，３．ｌ７；Ｎ，Ｎ，ｌ５．４６。
６−２５１．５６ 実施例 ５ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４Ｓーチア
ゾリン−４−イル）アセタミド〕−３一（１−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４
−カルボン酸ナトリウムの製造：Jヨ黶i４−ブロモ−３
−オキソブチリルアミりニー３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸１．０９およびチオシアン酸カリウム０．３７６
９をジメチルアセタミド２ｍ１に溶解した混液を室温で
２時間かきまぜた。

これにヒドロキシルアミン塩酸塩０．１４１を加えて６
０℃に加温し１．５時間かきまぜた。この反応液を酢酸
エチルエステル２０ｍ１とかきまぜると沈澱が生じた。
これを吸引炉取し炭酸水素ナトリウム０．５９の水１０
ｍＬ溶液に浴解しポリスチレン樹脂（アンバーライトＸ
ＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に附し水で展開
した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍乾すると標
記の化合物が得られた。収量０．３４５９０ＩＲ（ＫＢ
ｒ，ｃＴｎ−１値）：１７６５，１６７５，１６０５，
１３９０，１３５５０ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中δ
値）；３．４７および３．８３（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ
，２−ＣＨ２），３．７７（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４．０
７（Ｓ，テトラゾール１−ＣＨ３），４．０７および４
．３８（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２，５．ｌ２
（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．７０（Ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ２７−Ｈ），６．７２（Ｓ，チアゾリン５−
Ｈ）。

Ｕｖλ１１１ａＸ（水中ε値）；２６７ｎｍ（１・３２
５×１０４）。元素分析：Ｃｌ５Ｈｌ５Ｎ３Ｏ５ｓ３Ｎ
ａ・２Ｈ２０に対する理論値；Ｃ，３３．２ｌ；Ｈ，３
．５３；Ｎ，２Ｏ．６５。

実測値：Ｃ，３３．３７；Ｈ，３．２４；Ｎ，２Ｏ．４
９Ｏ実施例 ６ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４チアゾリ
ン−４−］ル）アセタミド〕−３一（５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２ーイル）チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製造：Jヨ黶
k２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４一チアゾリン
一４−イノリアセタミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸１．０９，５−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−チオール・カリウム
塩０．３１２９および炭酸水素ナトリウム０．３３６９
をＰＨ６．４のリン酸緩 〕衝液２０ｍ１に溶解し５５
℃に加温し１２時間かきまぜた。

冷後この反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸ
ＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に附し水で展開
した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍乾すると標
記の化合物が得られた。収量０．２１９０ＩＲ（ＫＢｒ
，ＣＴＩＬ−１値）；１７７０，１６８０，１６００，
１４８５，１３９０，１３６０。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中δ値）；２，６０（８，
オキサジアゾール５−ＣＨ３），３．４４および３．８
８（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７８（
Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），３．９５および４．５７（ＡＢｑ，
Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．１２（Ｄ，Ｊ−４．
５Ｈｚ，６−Ｈ），５．７１（Ｄ，Ｊ一４．５Ｈｚ，７
−Ｈ），６．７４（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。実施例
７ Jヨ黶k２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾ
リン−４−イル）アセタミド］−３一（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）チオメチノレ一３−セフ
エム一４−カルボン酸ナトリウムの製造：５−アミノ−
１，２，３−チアジアゾール０．３！！を１規定水酸化
ナトリウム水溶液に溶解し、１００℃に１０分間加温し
た。

冷後この混液に炭酸ガスを吹き込んで飽和させ、７一〔
２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−
４−イル）アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフエム一４−カルボン酸１．０９およびＰＨ６．４の
リン酸緩衝液２０ｄを加えて得られる混液を７３℃に２
．５時間加温した。冷後この反応液をポリスチレン樹ガ
旨（アンバーライトＸＡＤ−２）のカラムタロマトグラ
フイ一に附し水で展開した。目的の生 ５成物を含む分
画液を集めて凍乾すると標記の化合物が得られた。収量
０．２８５９０Ｒ（ＫＢｒ，？−１値）：１７７０，１
６１０，１４００，１３６００ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
重水中δ値）；３．３３および３．７８（ＡＢｑ，Ｊ＝
１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７５（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ）
，３．６３および４．２２（ＡＢｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，
３−ＣＨ２），５．０６（Ｄ，Ｊ＝４、０Ｈｚ，６−Ｈ
），５．６２（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，７−Ｈ），６．７
０（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ），７．９４（Ｓ，トリアゾ
ール５−Ｈ）。

元素分析：Ｃ，５Ｈｌ４Ｎ７Ｏ５ｓ３Ｎａ・０．５Ｈ２
０に対する理論値；Ｃ，３６．ＯＯ；Ｈ，３．Ｏ２；Ｎ
，ｌ９．５９Ｏ実測値；Ｃ，３５．６５；Ｈ，３．５ｌ
：Ｎ，ｌ９．６７Ｏ実施例 ８ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４ーチアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３一（３−ヒドロキシ
メチル−４−メチル−１，２，４一トリアゾ＝ル一５−
イノリチオメチル一３−セフニム一４−カルボン酸ナト
リウムの製造：Jヨ黶k２−（２−イミノ−３−ヒドロキ
シ−４一チアゾリン一４−イル）アセタミド］−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸１。

０ｇ，３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１２，４−
トリアゾール−５−チオール０．３９および炭酸水素ナ
トリウム０．３３６９をＰＨ６．４のリン酸緩衝液２０
ｍ１に溶解し、７『Ｃに加温２時間かきまぜた。

この反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ
−２）のカラムクロマトグラフイ一に附し、目的の生成
物を含む分画液を捕集した。これには目的生成物と共に
３−ヒドロキシメチルー４−メチル−１，２，４−トリ
アゾール−５−チオールが混入していたので、この分画
液を凍乾し粉末とし、再び水１０ｍ１に溶解し、この溶
液をデキストランゲル（セフアデツクスＬＨ−２０，フ
アルマシア社商品名）のカラムクロマトグフフイ一に附
し水で展開した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍
乾すると標記の化合物が得られた。収量０．２８９０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ，？−１値）；１７７０，１６７５，１６０
５，１３９０，１３６００ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水
中δ値）：３．３９および３．８５（ＡＢｑ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．７４（Ｓ，トリアゾール４−
ＣＨ３），３。

７７（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），３．７６？よび４．３５（Ａ
Ｂｑ，Ｊ−１４Ｈｚ，３−ＣＨ２），４．８１（Ｓ，ト
リアゾール３−ＹｌｌＯＨ），５．０８（Ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，６−Ｈ），５．６６（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７
一Ｈ），６．７３（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。

実施例 ９７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−
４ーチアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３一（１−
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸の製造：Jヨ黶i４−ブロモ−３−
オキソブリルアミド）一３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン
酸４．０９，チオシアン酸カリウム１．５９およびヒド
ロキシルアミン塩酸塩０．５６９をジメチルアセタミド
１０ｍ１に溶解し６０℃に加温し６０分間かきまぜた。

冷後この反応液をエチルエーテル４０ｍＺとまぜると油
状物が析出した。上澄液を傾斜して除去し残りの部分に
酢酸エチルエステル１００ｍ１を加え器壁をこすると油
状物は粉末化した。この粉末を吸引済取し（５．２９）
、炭酸水素ナトリウム２．２９の水溶液２５ｍ１に溶解
しポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２）のカ
ラムクロマトグラフイ一に附し水で展開した。目的の生
成物を含む分画液を捕集し減圧下に１０ｍ１になるまで
濃縮し酢酸を加えてＰＨ３とし再び減圧下に５ａになる
まで濃縮し静置した。析出した結晶を淵取し水から再結
晶すると標記の化合物が得られた。Ｍｐ２ＯＯ−２２０
℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ，ＣＴＩＬ−１値）；１７８５，１６６０
，″Ｚｌ６３Ｏ，ｌ５５Ｏ，ｌ３８５。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＦ３Ｃ００Ｈ中δ値）；３．
８７（Ｓ，２−ＣＨ２），４，１０（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ）
，４．２１（Ｓ，テトラゾール１−ＣＨ３），４．２３
および４．７６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３−ＣＨ２）
，５．２７（Ｄ，Ｊ−４．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．８８
（Ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．０Ｈｚ，７−Ｈ），６．
８１（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ），８．０９（Ｄ，Ｊ・＝
８．０Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

元素分析：Ｃｌ５Ｈｌ６Ｎ８Ｏ５Ｓ３・１／２Ｈ２０に
対する理論値；Ｃ，３６．５Ｏ；Ｈ，３．４７；Ｎ，２
２．７ＯＯ実測値；Ｃ，３６．６８；Ｈ，３，３７；Ｎ
，２２．７ｌＯ実施例 １０ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４ーチアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３一（４−カルボキサ
ミドピリジニウム）メチル−３ーセフエム一４−カルボ
ン酸ベタインの製造：Jヨ黶k２−（２−イミノ−３−ヒ
ドロキシ−４一チアゾリン一４−イル）アセタミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
２．０９，イソニコチン酸アミド１ｆ！，ヨウ化ナトリ
ウム４．０９および炭酸水素ナトリウム０．１６４９を
ＰＨ６．４のリン酸緩衝液４０ｍ１に溶解し５『Ｃに加
温し１５時間かきよぜた。

冷後この反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸ
ＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に附し水で展開
した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍乾すると標
記の１Ｌ合物が得られた。収量０．２５４９０ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ，？−１値）；１７７５，１６９０，１６２０，１
３９５，１３６００ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中δ値
）；３．２１および３．７０（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
２−ＣＨ２）３．７４（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），５．２１（
Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６−Ｈ），５．４３および５．６
９（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３−ＣＨ２），５．７５（
Ｄ，Ｊ＝〔１４Ｈｚ，７−Ｈ），６，７２（Ｓ，チアゾ
リン５一Ｈ），８．４０および９．１５（各Ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ，ピリジンαおよびβ−Ｈ）。

実施例 １１ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロ千シ一４−チアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３一（マンカレオキシ
メチル一３−セフエム一４−カルボン酸の製造：Jヨ黶
i４−ブロモ−３−オキソブチリルアミリー３−（マン
デルオキシメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸５
．３９およびチオシアン酸カリウム１．０９をジメチル
アセタミド１０ｍ１に溶解し室温に１５時間静置した。

この混液にヒドロキシルアミン塩酸塩０．７９を加えた
後これを６０℃で２時間加温した。冷後この反応液にエ
チルエーテル４０ｍ１を加えると油状物が析出した。上
澄液を傾斜して除去した残りの部分をエチルエーテル１
００ｍ１と混合し器壁をこすると油状物は粉末化した。
これを吸引濾取すると標記の化合物の粗粉末５．８９が
得られた。上記粉末のうち１９をとり１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０ｍ１に溶解し、吸引沢過し沢液を酢
酸でＰＨ３とし減圧下に約２ｍ１になるまで濃縮し氷庫
に静置した。析出した結晶註粉末を済取し乾燥すると標
記の化合物の純品０．６２９が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ
，（１７７！−１値）；１７７６０ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ中δイ直）；３．３０およ
び３．６１（ＡＢｑ，Ｊｌ８Ｈｚ，２−ＣＨ２），３．
４５（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４。

８−５．４（Ｍ，２Ｈ，３−ＣＨ２），４．９０（Ｄ，
Ｊ−５Ｈｚ，６−Ｈ），５．２０（Ｓ，Ｐｈ−ＣＨ（０
Ｈ）−），５．５２（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，７−Ｈ），６．
６８（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ），７。

２−７．６（Ｍ，５Ｈ９Ｃ６Ｈ５−）。

実施例 １２ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４ーチアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３一含窒素複素環チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸〔１，１１−ベ
タインまたは−ナトリウムの製造：斗記の一般的製造法
（１），（２）および（３）に従つて、７一〔２−（２
−イミノ−３−ヒドロキシ−４一チアゾリン一４−イル
）アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸または７一〔２−（２−イミノ−３−
ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イノりアセタミド〕
−３一マンデルオキシメチル一３−セフエム一４−カル
ボン酸と当該含窒素複素環チオールとを反応させ次の表
の化合物腐１〜３４を製造しその代表的な物囲を表に示
した。

一般的製造法（１）：Jヨ黶k２−（２−イミノ−３一ヒ
ドロキシ一４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフエムー４−カルボン酸
０．８５６９（２ミリモル），含窒素複素環チオール（
２．２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム０．３３６
９（４ミリモル）をＰＨ６，４のリン酸緩衝溶液４０ｍ
１に溶解し、これを６０−６５℃に加温し７一８時間か
きまぜた。

この反応液を減圧下に約２０ｍ１までに濃縮し、必要な
場合１０％炭酸水素ナトリウムまたは１０％リン酸でＰ
Ｈ６．５に修正した後、これをポリスチレン樹脂（アン
バーライトＸＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に
附し、水，５％エタノールおよび１０％エタノールで順
次展開した。目的の生成物を含む分画液を集めて減圧下
にアルコールを留去し、残留分を凍結乾燥すると表記の
化合物、７ー〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４
−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３一含窒素複
素環チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸一ベタ
インまたは−ナトリウムが得られた。一般的製造法（２
）：Jヨ黶k２−（２−イミノ−３一ヒドロキシ一４−チ
アゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−（マンデルオ
キシメチル）−３一セフエム一４−カルボン酸１９（２
ミリモル），含窒素複素環チオール（２ミリモノりおよ
び炭酸水素ナトリウム０．２５１（３ミリモル）を水１
５ｍ１に溶解し、６０℃で１時間かきまぜた。冷後１０
％炭酸水素ナトリウムてＰＨ６とし、これをデキストラ
ンゲル（セフアデツクスＬＨ−２０）の力 ｊラムクロ
マトグラフイ一に附し水で展開した。目的の生成物を含
む分画液を集めて凍乾すると表記の化合物、７一〔２−
（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−
イル）アセタミド〕一３一含窒素複素環チオメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸一ベタインまたは−ナトリ
ウムが得られた。一般的製造法 （３）： （１） ７ーアセトアセタミド一３−アセトキシメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸１０．７９．゛（３０
ミリモル），含窒素複素猿チオール（３０ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム５．０４９（６０ミリモノリを
水４０ｍｅに溶解し、この溶液のＰＨを１０（：！ｌ）
水酸化ナトリウムで７．０にし６０−６５℃に４時間か
きまぜながら加温した。

４冷後これにヒドロキシルアミン・塩酸塩２．３１９（
３３ミリモル）を加え、ついで１規定塩酸の適量を加え
てＰＨ３．６にした混液を一夜室温に放置した。

析出した結晶を淵取しアセトンで洗い乾燥すると、７ー
アミノ一３一含窒素複素環チオメチル−３−セフエム一
４−カルボン酸が得られた。（２）ジケテン１．０３９
（１３ミリモル）の塩化メチレン５ｍ１溶液を−３０℃
に冷却しておき、これに１モル（重量比）塩素一四塩化
炭素溶液１５９（１５ミリモル）または臭素２．２４９
（１４ミリモル）の塩化メチレン５ｍ１溶液を滴下した
。

別に７ーアミノ一３一含窒素複素環チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸（１０ミリモル）とトリエチル
アミン２．０２９（２０ミリモノりを塩化メチレン２０
ｍ１に溶解し一２０℃に冷却しておき、これに上記の反
応溶液を急速に滴下した。この時殆んどの場合発熱が認
められ液温はＯ℃近くになつた。徐々に液温を室温にま
で上げ１５分間かきまぜた。反応液を酢酸エチル１５０
ｍ１と１０％リン酸溶液１００ｍ１に加え、激しくかき
まぜた。有機層を分取し、水洗、乾燥後乾固し残留分を
エーテルでほぐすと７一（４−クロロ（塩素を用いた時
）一またはブロモ（臭素を用いた時）−３−オキソブチ
リルアミド）−３一含窒素複素環チオメチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸が粉末として得られた。３） ７
一（４−クロロ−またはブロモ−３−オキソブチリルア
ミド）−３一含窒素複素環チオメチル−３−セフエム一
４−カルボン酸（８ミリモル）とチオシアン酸カリウム
０．７７６９（８ミリモル）をジメチルアセタミド１０
ｍ１に溶解し室温に１２時間放置した。

この反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩０．５６９（８
ミリモル）を加えた混液を６『Ｃに加温し６０分かきま
ぜた。冷後この反Ｌも液にエチルエーテル４０ｍＬを加
えてふりまぜた後、上澄液を傾斜して除いた残りの部分
に酢酸エチルエステル１００ｍ１を加えて器壁をこすり
粉末を得た。この粉末を吸弓淵取し、１０％炭酸水素ナ
トリウム２０ｍ１に溶解し、これをポリスチレン樹脂（
アンバーライトＸＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ
一に附し水で展開した。目的の生成物を含む分画液を捕
集し、凍乾すると表記の化合物、７一〔２一（２−イミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イノりアセ
タミド〕−３一含窒素複素環チオメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸ベタインまたは−ナトリウムが得られ
た。実施例 １３７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロ
キシ−４一チアゾリン一４−イル）アセタミド〕−３一
（カノＬ／／託イルオキシメチル）−３−セフエム一４
−ガげン酸ナトリウムの製造：Jヨ黶i４−ブロモ−３−
オキソブチリルアミド）一３−（カルバモイルオキシメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸０，０８８９お
よびチオシｒン酸カリウム０．０１９９をジメチルアセ
タミド０．５ｍ１に溶解し室温で１時間かきまぜた。

これにヒドロキシルアミン塩酸塩０．０１４９を加えて
、６０℃に加温し１時間かきまぜた。この反応液ｉこエ
ーテル１０ｍ１を加えてかきまぜた後上澄液を傾斜して
除き、残りの部分にエーテル１０ＴＬＩを加えてかきま
ぜると粉末が生じた。この粉末を吸引淵取し１０％炭酸
水素ナトリウム溶液に溶解しポリスチレン樹脂（アンバ
ーライトＸＡＤ−２）のカラムクロマトグラフイ一に附
し水で展開した。目的の生成物を含む分画液を集めて凍
乾すると標記 ５の化合物が得られた。収量０．０３１
０ＩＲ（ＫＢｒ！ｒ１値）；３４００，１７６０，１７
１０，１６００，１４００，１３３０。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δ値）：３．
１２および３．４３（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２１・一
ＣＨ２），３．４７および３．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ０），４．７０および４．８７（ＡＢｑ
，Ｊ＝１３Ｈｚ，３−ＣＨ２），４．９１（Ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，６−Ｈ），５．５０（Ｄｄ，Ｊ＝５および９Ｈｚ
，７−Ｈ），６．４７（プロードＳ，ＯＣＯＮＨ２），
６．６８（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ），７一８（プロード
，１Ｈ，ＨＮ＝）。ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，重水中δ値
）：３．４６および３．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
２−ＣＨ２），３．８５（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４．８０
および５．００（ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３−ＣＨ２）
，５．２４（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ），５．８１（Ｄ
，Ｊ＝５Ｈｚ，７−Ｈ），６．８２（Ｓ，チアゾリン５
一Ｈ）。

ＵλＭａｘ（水中ε値）；２６４ｎｍ（１．２７Ｘ１０
４）。

元素分析：Ｃ，４Ｈｌ４Ｎ５Ｏ，ｓ２Ｎａ・２Ｈ，０に
対する理論値：Ｃ，３４．５Ｏ：Ｈ，３．７２：Ｎ，ｌ
４．３７Ｏ実測値：Ｃ，３４．５８，Ｈ，３．８３；Ｎ
，ｌ３．７５。

実施例 １４ ７−〔２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−
４−イノ（ハ）アセタミド〕−３−（カルバモイノ囚ヰ
シメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム
の製造：（１） ７一（４−クロロ−３−オキソブチリ
ルアミド）−３−（カルバモイルオキシメチル）−３一
セフエム一４−カルボン酸：ジケテン３７．８９の塩化
メチレン１９０ｍ１溶液を−６０℃に冷却しておき、こ
れに塩素ガス３１．９ｆ１を導入した。

別に７ーアミノ一３一（カルバモイルオキシメチル）−
３−セフエムー４−カノレボン酸８２．０９とトリエチ
ノレアミン６６．８９とをジメチルホルムアミド３００
ｍ１と塩化メチレン３００ｍ１とからなる混液に溶解し
−２５℃に冷却しておき、これに上記の反応溶液を−１
８℃を越えない速度で滴下しついで同温度で３０分間か
きまぜた。この反応液にメチルエチルケトン１０００ｍ
２，酢酸エチル６００ｍ１，リン酸２００ｆ１および水
７５０ｍ１を加えかきまぜた後食塩を飽和するまで加え
た。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄乾燥後溶媒を留
去し、残留分に酢酸エチル５０鮮を加えてかきまぜると
副題の化合物が結晶として得られた。収量７９．６９０
Ｒ（ＫＢｒ，Ｏｆｎ−１値）：１７７３，１７２０，１
６００，１５４０，１４１０，１３３５０ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ中δイ直）；３．４２および
３．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２一ＣＨ２），３．
６０（Ｓ，ＣＯＣＨ２ＣＯ），４．５６（８，Ｃ１ＣＨ
２），４，６４および４．９４（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ
，３−ＣＨ２），５．１２（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６−Ｈ）
，５．６８（Ｄｄ，Ｊ＝５および８Ｈｚ，７−Ｈ），６
．５２（プロードＳ，ＣＯＮＨ２），９．０２（Ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，Ｃ０ＮＨ）。

（２）上記で得られた７一（４−クロロ−３−オキソブ
チリルアミド）−３−（カルバモイルオキシメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸３．１３１とチオシアン
酸カリウム０．７７６９をジメチルアセタミド１０ｍ１
に溶解し室温に１２時間放置した。

この反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩０．５６９を加
えた混液を６６℃に加温し６０分かきまぜた。冷後この
反応液にエチルエーテル４０ｍ１を加えてふりまぜた後
、上澄液を傾斜して除いた残りの部分に酢酸エチル１０
０ｍ１を加えて器壁をこすり粉末を得た。この粉末を吸
引淵取し、１０％炭酸水素ナトリウム２０１１１に溶解
し、これをポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−
２）のカラムクロマトグラフイ一に附し水で展開した。
目的の生成物を含む分画液を捕集し、凍乾すると標記の
化合物が得られた。収量１．０８１０このものはＩＲお
よびＮＭＲスペクトルにぉいて実施例１３で得られた標
品と良く一致した。

実施例 １５７−Ｃ２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４−イノりアセタミド〕−３−メチ
ノμ３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製造：
ジケテン１．１９の塩化メチレン５ｒｎ１溶液を−３０
℃に冷却し、これに臭素２．２９の塩化メチ．レン３ｍ
１溶液を滴Ｔした。

別に７ーアミノ一３一メチル一３−セフエム一４−カル
ボン酸２．１ｇとジブチルアミン４．０９を塩化メチレ
ン６０ｒｎ１に溶解してＯ℃に冷却しておき、これに上
記の反応溶液を加えた。反応温度がＯ℃をこえないよう
に冷，却しながら３０分間かきまぜた。冷却をやめて放
置し、液温を室温にもどした。減圧下に溶媒を留去し残
留分に酢酸エチルエステル４０ｍ１と１０％リン酸水溶
液３０ｒ１１１を加凡た。酢酸エチルエステル層を分け
とつて飽和食塩水各４０ｍ１で３回洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧Ｔに酢酸エチルエステルを留去
して残留分にエーテルを加えると沈殿が生じ、これを吸
引沢取すると７ー（４−ブロモ−３−オキソブチリルア
ミド）−３一メチル一３−セフエム一４−カルボン酸の
粉末１．２９が得られた。この粉末をジメチルアセタミ
ド２ｍ１に溶解したのちチオシアン酸カリウム０．２０
９を加え、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩０．１４９
を加えて６『Ｃで２時間加温した。冷後この反応液にエ
チルエーテル１０ｍ１を加えると油状物が析出した。上
澄液を傾斜して除去した残りの部分を酢酸エチルエステ
ル２０ｍ１と混合して器壁をこすると油状物は粉末化し
た。これを吸引沢取すると粗粉末が得られるので、この
粗粉末を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍ１に溶解
しポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２）のカ
ラムクロマトグラフイ一に付したのち水で展開した。目
的の生成物を含む分画液を減圧下に濃縮したのちこの溶
液をセフアデツクスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフ
イ一に付して水で展開した。け的の生成物を含む分画液
を集めて凍乾すると標記化合物が得られた。収量０．４
４９０ＩＲ（ＫＢｒ２ＣＴＩＬ−１値）；１７６０，１
５７５，１４０５，１３６００ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
重水中δ値）；１．９９（Ｓ，３−メチル），３．２４
および３．６３（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２−ＣＨ２）
，３．７９（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），５．１２（Ｄ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，６−Ｈ），５．６７（Ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
７−Ｈ），６．７５（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。

元素分析：Ｃｌ３Ｈｌ３Ｎ４Ｏ５ｓ２Ｎａ・２．５Ｈ２
０に対する理論値；Ｃ，３５．７Ｏ；Ｈ，４．ｌ５；Ｎ
，ｌ２．８ｌ。

実測値；Ｃ，３５．９８：Ｈ，４．Ｏｌ；Ｎ，ｌ２．６
２Ｏ実施例 １６ ７−〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾ
リン−４−イル）アセタミド］−３−ヒドロキシメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製造：前
記実施例３で得られた７一〔２−（２−イミノ−３−ヒ
ドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸
０．８５６９を炭酸水素ナトリウム０．１６８１，リン
酸緩衝液（ＰＨ７．２）２４ｍ１，リパーゼ（サイケン
１００，大阪細閉研究所製）０．９９の混合物中に加え
、３５℃に１６時間保つ。

この反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ
−２）のカラムクロマトグラフイ一に附し、水で展開し
た。得られた分画液を濃縮後、再び上記のポリスチレン
樹脂のカラムクロマトグラフイ一に附して水で展開した
。目的の生成物を含む分画液を集めて凍乾すると標記化
合物が得られた。収量０．５２０９０Ｒ（ＫＢｒ，Ｃ７
ＴＬ−１値）；１６７０，１５９０，１３９０，１３５
０，１０６０，１０２５０ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，重水中
δ値）；３．４３および３．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，２−ＣＨ２），３．７５（Ｓ，ＣＨ２ＣＯ），４．
３０（Ｓ，ＣＨ２ＯＨ），５．１３（Ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，
６−Ｈ），５．６７（Ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７−Ｈ），６．
７０（Ｓ，チアゾリン５−Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、水酸基、アシロキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、第４級アンモニウム基または式−ＳＲ
   ＾１（Ｒ＾１は少くとも窒素原子を含有する複数環基を
   示す。 ）で表わされる基を示す。〕で表わされるセフアロスポ
   リン誘導体。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、水酸基、アシロキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、第４級アンモニウム基または式−ＳＲ
   ＾１（Ｒ＾１は少くとも窒素原子を含有する複素環基を
   示す）で表わされる基を示す。 〕で表わされる化合物とヒドロキシルアミンを反応させ
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。３
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、水酸基、アシロキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、第４級アンモニウム基または式−ＳＲ
   ＾１（Ｒ＾１は少くとも窒素原子を含有する複素環基を
   示す）で表わされる基を、Ｙはハロゲン原子を示す。 〕で表わされる化合物とチオシアン酸およびヒドロキシ
   ルアミンとを反応させることを特徴とする一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。