JPS5948480A - 麦角アルカロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、麦角アルカロイドに関するものである。

この発明は、２−メチル−８−リゼルギルエーテルおよ
びチオエーテル、並びにその酸付加塩を提供するが、以
下これらをこの発明の化合物と称する。

この発明の化合物は、エルゴリン核の２位および８位が
置換され、他の位置が置換されていてもよい。これらの
化合物は、例えは８におよび８Ｓ異性体のような異性体
形として存在リーることがてきる。

この発明は、特に式（１） 〔式中、Ｘは−０−または＝５−１１（□は水素、（Ｃ
１−４）アルキル、マたはフエニノペＲ２は＜　Ｃ１−
３）アルキル、Ｒ３は非置換、または原子番号９ないし
３５のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−
４）アルコキシでモノ置換または独立にジまたはトリ置
換されたフェニルもしくはピリジル、または（Ｃ１−４
）アルキルを意味する〕で示される化合物およびその酸
伺加塩を提供するものである。

この発明の化合物は、対応する８−ＣＩＩ、Ｙ　（Ｙは
脱離基を示す）誘導体の基Ｙをエーテルまたはチオエー
テル基で置換し、化合物をそのまま、または酸付加塩と
して回収する工程を含む方法によって製造することがで
きる。

特に、式（１）の化合物またはその酸付加塩は、式（Ｉ
Ｉ） （式中、ｋ□およびに２は前記の意味、Ｙは脱離基を意
味する） で示される化合物の基Ｙを、式（Ｉ［）−ＸＲ３（ＩＩ
Ｉ） （式中、Ｒ３およびＸは前と同じ意味）て示される基で
置換し、式ＣＩ）の化合物をそのまま、または酸付加塩
として回収する工程を含む方法によって製造することが
できる。

上記方法は、常法にしたかって行なうことができる。Ｙ
としては、例えば塩累、臭素等のハロゲン、または式−
０，−５（Ｊ２−１（（Ｒは低級アルキルまたは例えば
炭素原子数１０以下の所望により置換されたフェニルを
示す）で示される基が含まれ、Ｙがメシルオキシまたは
トシルオキシであるのが好ましい。

反応は、例えばジメチルホルムアミドのような有機カル
ボン酸アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、またはア
セトニトリルのような不活性非プロトン極性溶媒等の溶
媒中で行なうのが好適である。

好ましい反応温度は、加熱温度、例えば約５０ないし約
１００℃である。

反応は、不活性ガス、例えは窒素芥囲気中で行なうのか
好適である。

式（］［）の基は、式（１ｖ） ＭＸＲ３（ＩＶ） （式中、ＸおよびＲ３は前記の意味、Ｍは水素または好
ましくはアルカリ金属を意味する）で示される化合物を
用いて導入するのが好ましい。

式（ＩＩＩ　）の化合物を過剰に用いるのが好適である
。例えは、式（１■）の化合物１モル当り２ないし１０
モルの式（■［）の化合物を用いることができる。

式（Ｉ）の化合物における８位の側鎖はαまたはβ配置
をとることができる。アルキル基およびアルコキシ基は
炭素原子２個、特に１個を有するのが好ましい。ハロゲ
ンとしては、塩素および臭素が好ましい。Ｘとしては−
Ｓ−が好ましい。

ｋｌとしては水素が好ましい。ｋ３としては非置換ピリ
ジル、特に２−ピリジルが好適である。

１つの化合物群は、Ｘが−５−１Ｒ工か水素、ｋ３が２
−ピリジルのものである。

この発明の化合物は、常法により単離精製することかで
きる。

この発明の化合物は、常法により酸付加塩に変換するこ
とができ、またその逆も可能である。塩を形成するだめ
の適当な酸としては、塩酸が含まれる。

出発原料は常法によって製造することかできる。

で示される化合物を還元することにより製造される。式
（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ） で示される化合物に、実施例に記載するように、１．３
−ジチアンを反ＬＬＩさせることにより製造される。

別の方法として、式（ＩＩ）の化合物は、公知のリゼル
ギン酸またはその６−同族体から、これをアルコールに
還元し、ヒドロキシを基Ｙで置換することにより製造す
ることができる。

個々の出発原料で製造法を特に記載しないものについて
は、その化合物は公知であるかまたは常法により製造す
ることかできる。

以下の実施例において、温度はすべて摂氏の度で示し未
補正である。旋光度は、特にことわらない限り、２０℃
において、Ｄ線により、エタノール／水＝１＝１中に物
質を溶かして測定した。

略号としては、 １＝ピリジン中の旋光度 ２＝分解 ３−塩酸塩 を示す。

命名法において、リゼルギルとは９．１０−ジデヒドロ
−６−メチルエルゴリン−８β−イルメチルを意味する
。

実施例１ ９．１０−ジデヒドロ−２，６−シメチルー８β−（２
−ピリジルチオメチル）エルゴリン ａ）２−（１，３−ジチアン−２−イル）リセルキルメ
シレート 塩化スルフリル２．９　ｍｌとクロロポルム１．５ｍ／
’の溶液を、１，３−ジチアン４．２ｇとクロロポルム
１００ｍ１の溶液に一３０℃で３０分以内に滴下する。

温度を２０゛Ｃに上昇させ、混合物を２０℃て３゜分間
攪拌する。リセルギルメシレート７．５ｆｌとクロロホ
ルム１００罰の溶液を−１０”Ｃて加える。

温度を２０℃に土性させ、混合物をさらに２０℃で３０
分間攪拌する。混合物を氷水で処理し、２Ｎ炭酸ナトリ
ウムで中和し、１０％インプロパツール含有メチレンク
ロライドで抽出する。抽Ｂｉ液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し濃縮する。得られる生成物をシリカゲルクロ
マトクラフィーに付し、２％メタノール含有メチレンク
ロライド゛て溶離すると標記化合物を得る。

１））　　２〜メチルリゼルキルメシレ−トラネーニッ
ケルを水にけんたくした液１ｏｏｍｅをジメチルホルム
アミド／アセトノ（１／４）各ｉｏｏｍｇで４回洗浄す
る。洗浄したラネーニッケルをアルゴン中ジメチルホル
ムアミド／アセトン（１／４　）　１１５ｍｅで処理し
、これを攪拌し、室温で２−（１，３−ジチアン−２−
イル）リゼルギルメシレート４．３ｇとジメチルホルム
アミド／アセトン（１／４　）　８０ｍｌの溶液と処理
する。混合物を２・１／２時間室温で攪拌し、濾過し、
濾過残渣をジメチルホルムアミド／アセトン（１／２）
各１１５ｍ６で２回洗浄する。ｐ液を濃縮し、高度真空
で乾燥して粗製物を得、これをシリカゲル９０ｇでクロ
マトグラフィーに付し、２％メタノール含有メチレンク
ロライドで溶離し、ベージュ色の泡状物として標記化合
物を得る。

Ｃ）９．１０−ジデヒドロ−２，６−シメチルー８β−
（２−ピリジルチオメチル）エルゴリン２−メチルリゼ
ルギル〆シレート１．３ｇ、２−メルカプトピリジンお
よびジメチルホルムアミド２０ｒｎｅの溶液を、２Ｎ水
酸化ナトリウム４．５　ｍｅで処理し、室温で攪拌する
。混合物を水と攪拌し、１０％インプロパツール含有メ
チレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、高度真空で乾燥する。粗製
物をシリカゲル１２０ｇでクロマトクラフィーに付し、
２％メタノールおよび０．１％濃アンモニア含有クロロ
ホルムで溶離して標記化合物を得る。ｍｐ　　（分解）
２５３℃から、〔α’）　−−１−５８°　（ｃ＝。

３７）。

式ＣＩ）において８β−側鎖を有する下記化合物を同様
にして製造する。

同様にして、式（Ｉ）においてｘ＝ｏ、Ｒ１−第３級ブ
チル、ｋ２−イソプロピル、■（３＝下記の基の化合物
を製造することができる。

ａ）。

ｃ）　　　　　Ｂｒ　　　Ｂｒ この発明の化合物は、薬理活性を有し、医薬として有用
である。

この発明の化合物は、例えばラットの脳を用いた標桑的
動物実験において、ドーパミン受容体に対して拮抗作用
を示す。すなわち、上記化合物を約］　ＯＩＩ９　／　
ｋｑ経［」投与すると、線条体中のドーパミンメタポラ
イド、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（］）ＯＰＡ
Ｃ）およびホモバニリン酸（１−ＩＶＡ）の濃度が増加
する。

生化学的パラメータは、カロウム等、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オフ・ファーマコロジー第４４巻第３１１−
３１８頁（１９７７年）およびビュルキ等、サイコツア
ーマコロジー第５７巻第２２７−２３７頁（１９＞７８
年）の方法にしたがって測定することができる。

同じ用量において、カールソン等、チロシン・シュミー
デベルクス・アルヒフ・フユル・ファルマコロジ第２７
５巻第１６３−１６８頁の方法によると、生体内チロシ
ンヒドロキシラーゼの活性が増す。

上記化合物は、さらに、マルクスタイン、ジャーナル・
オフ・ニューラル・トランスミッションへ おける電気刺激アセチルコリン放出に対するアポモルフ
インの効果に拮抗する。

したがって、上記化合物は神経弛緩剤として、特に精神
分裂症の治療に有用である。

この発明の化合物はまた、標桑的動物実験によると、セ
ロトニン拮抗体活性を示す。

例えは、」−配化合物は、約３×１０　　モル／ｌで、
ラットの河馬における電気刺激アセチルコリン放出を増
加する。

これは、ピコレット等、ファーマコロジー第１６巻追補
１．１、第１５６−１７３頁（１９７８年）の方法によ
ると、ラットに約３０ないし約５０　＃１ｇ／　ｋｑ腹
腔内投与、またはマウスに約３ないし約１ｏｍｙｉ体重
ｋｑ経口投与して６時間にわたり観察試験したとき、上
記化合物か覚醒相の延長と外部刺激に対する反応の増加
を誘発したことにより確かめられた。

したかつて、上記化合物は痴呆、特に老人性痴呆に対し
て使用することかできる。

この発明の化合物はまた、標章的動物実験によると、抗
うっ活性を示す。例えは、タラインローゲル等、ウオー
キング・アンド・スリーピング、１９８０年、第４巻第
７７−８５頁の方法によると、ラットのクローン移植４
８時間試験において、」−配化合物を約３ないし約３０
ｍ９／ｋＱ経口投与すると、逆転睡眠用か減少し、顕著
な反発がながった。

したかって、」−配化合物はさらに抗うっ剤として、特
に老人に用いられる。

また」１記化合物は、ミュラー・シュバイニソアー、チ
ロシン・シュミーデベルクス・アルヒフ・フユル・ファ
ルマコロジ第２９２巻第１１３−１１８頁（１９７６年
）の方法ニよルト、約１０−１０ないし１０８Ｍ／ＩＪ
ットルの用量において、犬の外頚動脈摘出ストＩＪツブ
に対する試験管内ノルアドレナリン相莱作用を示し、血
管収縮効果を有する。

したかって、」−配化合物は、抗偏頭痛剤として、特に
緊張性頭痛の治療に有用である。

さらに、上記化合物は、ラットの脳を用いた炭素１４−
２−チオキシクルコース・オートラジオグラフィーにお
いて、約０．０１ないし約Ｑ、　ｌ　Ｉｒｆｊ　／ｋＱ
の静脈内投与または１０ＴＨｆｌ／ｋＱの経［］投与に
より、感覚運動皮質、例えは外側核十綱の局所大脳グル
コース消費を増加する。〔方法については、例えはゾロ
コツ、ジャーナル・オフ・セレフラル・フラッド・フロ
ー・アンド・メタポリズム、１９８１年（１）弗７−３
６頁、→ノーハキ等、フレイン・リザーチ、１９８２年
、第２３３巻第３４７−３５８頁、およびマクヵロツク
等、ツヤ−ナル・オフ・セレフラル・フラッド・フロー
・アンド・メタホリズム、１９８１年、Ｊ１第１３３−
１３６頁参照〕。

したかつて、この発明の化合物は、さらに大脳機能不全
の治療に有用である。

上記すべての用途において、用量は勿論使用化合物、投
与方法および目的とする治療により異なる。しかし、一
般に、１日用量として約０．０１　Ｒ９ないし約５０り
／動物体重ｋｑを、好ましくは１日２ないし４回分割投
与または持効性製剤として投与したとき満足すべき結果
が得られる。大形動物では、１日全用量は約１ないし約
１００〜であり、経口投与に適した投与形態は、化合物
約０．３ないし約５０９を固体または液体の医薬用担体
または希釈剤と混合したものである。

この発明の化合物は、同じ適応症に用いる標準的化合物
、例えば老人性痴呆におけるコ・ヂルゴクリンと同様に
使用することができる。正確な用量は勿論、薬理試験に
おける化合物の活性のような種々の要因により変る。例
えは、好ましい化合物である実施例１の化合物は、上記
海馬アセチルコリン放出試験においてコ・デルゴクリン
の１０倍の活性を示した。

したがって、実施例１の化合物は、老人性痴呆の治療に
おいて、標準物質であるコ・デルゴクリンと同等もしく
は低い用量、例えば２ないし３゜ｍｙ　７日の経口投与
で有効である。

この発明はまた、抗うつ剤、神経弛緩剤として、また痴
呆、大脳機能不全、または偏頭痛の治療に使用するため
の、この発明の化合物の医薬上許容される形態を提供す
るものである。

好適な適応症は老人性痴呆である。好ましい化合物は実
施例１の化合物である。

この発明の化合物は、そのまま、またはその医薬上許容
される酸付加塩として投与することができる。このよう
な酸付加塩は、遊離塩基と同じオーダーの活性を示す。

したかって、この発明は、この発明の化合物の医薬上許
容される形態と医薬用担体または希釈剤からなる医薬組
成物を提供するものである。このような組成物は、常法
にした３がって例えば錠剤または液剤として製剤される
。

第１の化合物群は、■（□がＨのものである。

第２の化合物群は、Ｒｉがアルキルのものである。

第３の化合物群は、Ｒ１がフェニルのものである。

第４の化合物群は、Ｒ３がアルキルのものである。

第５の化合物群は、Ｒ３が所望により置換されたフェニ
ルのものである。

第６の化合物群は、Ｒ３か所望により置換されたピリジ
ルのものである。

第７の化合物群は、Ｘか−０−のものである。

第８の化合物群は、Ｘが−Ｓ−のものである。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２−メチル−８−リゼルギルエーテルモシくはチ
   オエーテル、またはその酸付加塩。 （，２）式（Ｉ） 〔式中、Ｘは−０−または−５−１Ｒ１は水素、（Ｃ］
   −４）アルキル、またはフェニル、ｋ２は（Ｃ１−３）
   アルキル、ｋ３は非置換、または原子番号９ないし３５
   のハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）
   アルコキシでモノ置換または独立にジまたは１・り置換
   されたフェニルもしくはピリジル、または（Ｃ１−４）
   アルキルを意味する〕で示される化合物またはその酸付
   加塩の製造法。 （３）式（Ｊｌ） （式中、ｋ□および１（２、特許請求の範囲第２項記載
   の意味、Ｙは脱離基を意味する） で示される化合物。 （４）Ｘか硫黄である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物またはその酸付加塩。 （５）Ｒ，が水素、ｋ３か２−ピリジルである特許請求
   の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩。 （６）ｋ３が非置換、または（Ｃ１−４）アルキルで置
   換されたフェニル、ピリジル、または（Ｃ１−４）アル
   キルであり、８位の側鎖かベータ配置をもつ特許請求の
   範囲第２項記載の化合物またはその酸付加塩。 （７）９．１０−ジデヒドロ−２，６−シメチルー８β
   −（２−ピリジルチオメチル）エルゴリンマタはその酸
   付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその医
   薬上許容される酸付加塩と医薬用担体または希釈剤から
   なる、医薬組成物。 （９）治療を必要とする動物に特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の治療学的有効量を投与することからなる、
   精神分裂症、大脳機能不全、偏頭痛、痴呆の治療法また
   は血管収縮効果の誘発法。