JPS59500672A - 新規カルボキサミドグアニジン、その製造法並びにそれを含有する薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は新規置換グアニジン、その製造法並びにこれを含有する薬理組成 物にある。

更に詳しくは、本発明の目的はピペリジンと結合した３置換グアニジンにある。

本発明は特に一般式■： ただし、Ｒ１およびＲ２は夫々独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ基を表し、もしくはまたＲ１およ びＲ２は一緒にアルキレンジオキシ基を形成し、 Ｒ３−は低級アルキル、低級シクロアルキル°、低級アラ°ルキル、または低級 アルケニル基を表し、 Ｒ４は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アラルキル、低級アラケ ニルまたはアシル残基を表す、また、Ｒ３とＲ４とは一緒に３〜７員環の窒素含 有複素環アルキレン残基を形成し、該３〜７員環は他の異原子を含んでいてもよ い、 Ａは単結合または−ＣＨ２−でかつＢは−ＣＨ０Ｈ−または−〇〇−であるか、 もしくはＡが−ＣＨ０Ｈ−または−ＣＯ−で、かつＢが単結合または−ＣＨ２− を表す、 で示されるカルボキサミドグアニジンを発明の目的とする。

本発明はまた、一般式Ｉの化合物の無機酸または有機酸、好ましくは薬理的に許 容される酸との酸付加塩類にも関する。

該分子は少なくとも１種の不斉炭素原子を含み、このため分割後に一般式Ｉの化 学物の左旋性および右旋性異性体が得られる。

更に、結合−〇＝Ｎ−の剛性を考慮すると、カルボキサミド基は該結合によって 決定される面の一方の側もしくは他の側に存在し得る。これはｓｙｎおよびａｎ ｔｉ異性体の存在の可能性に導く。これら異性体は物理的方法により分離Ｊるこ とができる。

従って、本発明は一般式■の化合物の光学活性異性体および一般式Ｉの化合物の ｓｙｎ並びにａｎｔｉ異性体をも包含するものである。

−ｉ式■はカルボキサミドグアニジンのとり得る構造の１つを示すものである。

酸性媒体中で、グアニジン官能基の窒素のいずれか１つがプロトン化され得る。

このために結果として、本発明の化合物は２つの互変異性体即ちイミノ−カルボ キサミド−アミンおよびアミノ−カルボキサミド−イミンの形状にあり得ること になる。

一般式■の化合物の酸付加塩類の中で、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、燐酸塩、チオ硫酸塩、ホルメート、アセテート、マレイン酸塩、フマル酸 塩、ベンゾエート、ジクロロ−２，６−ベンゾエート、シトレート、タルタレー ト、（メトキシサリチレート）　、３．４．５−）リメトキシベンゾエート、バ ニリネート、〇−カルボエトキシシリンゴエート、ナフトニート、ベンゼンスル ホネート、メタンスルホネート、インナオネート、ニコチネート、イソニコチネ ート、エンボネートおよびグルコーホ不フェートを挙げることができる。

本発明に関する限り、低級アルキル基は直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６の 炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどである。

低級アルコキシ基はアルキル基内に１〜６個の炭素原子を含み、該アルキル基は 直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ シ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはペンチルオキシ基などである。

アシル基は１〜１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸、例えばアルキルカル ボン酸、了り−ルカルポン酸、アリールアルキルカルボン酸、シクロアルキルカ ルボン酸または複素アリールカルボン酸などから導かれる。この点についてはア セチル、ブチリル、ベンゾイル、３，４．５−）リドメトキシベンゾイル、シク ロプロピルカルボニルまたはニコチノイルを例示することができる。

パラメータｎおよびｎｏの意味は重要であり、一般式■の化合物の薬理特性にお いて重要な役割を演じている。本発明によれば該化合物の作用の強さもしくは持 続性は分子のいずれかの部分の炭素鎖の長さを変えることにより変化させること ができる。

Ｒ３およびＲ４が一緒に窒素含有複素環のアルキレン鎖を形成する場合、これら はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリミジン 、テトラヒドロチアジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、モル ホリン、ピペラジン、アルキルピペラジン、ヒドロキシアルキルピペラジンまた はアシルオキシアルキルピペラジン環の残基であり得る。

本発明の化合物の中で、特に以下のものを挙げることができる。即ち、式ＩＡの 化合物： ただし、ｎｌは０〜３の整数であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎｏ は前記定義通りである、並びにこれら化合物の無機酸または有機酸との酸付加塩 類；一般式ＩＢの化合物： ただし、Ｒ２は０〜２の整数であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎｏ は前記定義通りである、並びにこれら化合物の無機酸または有機酸との酸付加塩 頻；一般式ＩＣの化合物： ただし、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４、ｎ’およびＲ２は前記通りである、 並びにこれらの無機酸または有機酸との酸付加塩類；特に、１−（（２，３−ジ ヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−、 （Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−メチルグアニジニル）−ピペリジン；１−（（２ ，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル） −４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ　−メチルグアニジニル）−メチルツーピ ペリジン；１−（Ｃ２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン− ２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−アリルグアニジニ ル）−メチルツーピペリジン；１−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４− ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ 　−アリルグアニジニル）−メチルツーピペリジン；１−（（２，３−ジヒドロ −（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ− カルボキサミド−Ｎ’−トリメチルプロピルグアニジニル）−メチル〕゛−ピペ リジン； １−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ’−シクロプロピルグアニジニル ）−メチルツーピペリジン； １−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−モルホリノグアニジニル）− メチルツーピペリジン。

本発明による化合物はその興味ある薬理特性、特に中枢神経系に対するわずかな 抑制作用と関連した抗高血圧性によって特徴ずけられる。これらの活性水準が高 いという事実から、一般式■の化合物もしくはこれらの付加塩類は高血圧症の作 用を阻止または減するための医薬の主活性成分としてヒトまたは動物の治療にお いて使用し得ることがわかる。

このために、これら化合物は非経口、経口、直腸または舌下投与形式の薬理組成 物形状で使用される。

これら薬理組成物は活性成分として少な（とも１種の一般式ｌの化合物またはそ の無機酸または有機酸との付加塩類を、製薬上杵される不活性佐薬もしくはビヒ クルと組合せてもしくは混合して含んでいる。

好ましい投与形式としては、錠剤または被覆錠剤、カプセル、ゲル、糖衣錠多層 錠剤、点艦薬、飲むことのできる溶液または懸濁液；アンプル、複投与型フラス コまたは自動注入シリンジに詰められた溶液または懸濁液、；坐剤；舌下錠を挙 げることができる。

本発明による薬理組成物は更に同様な、補足的なもしくはできる。か（して、チ アジド型もしくはトリアミノプテリジン型の利尿薬もしくはプロプラノロール、 ピ゛ンドロールまたはアテノロールなどのβ−ブロック剤を添加することができ る。

一日の投与量は治療上の指示、投与経路、高血圧症の罹患年数および患者の年齢 の関数として広範囲で変えることができる。一般に、大人に対しては投与量は単 位投与ｉ当たり０．１〜５０■で、−日当たり０．１〜１５０■である。

好ましい方法として、本発明の薬理組成物は単位投与量光たり、一般式Ｉの化合 物もしくはその塩を、主成分として０．１〜２５ｏｑｒ含有する。

本発明はまた、一般式Ｉの化合物の製造法にも関し、該方法は一般式■： ただし、置換基Ｒ＊　、Ｒ２１，Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｎおよびｎｏは上記定義 通りである、 で示されるシアノグアニジンを酸加水分解剤と反応させて、一般式Ｉ： ここで、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、八、Ｂ、ｎおよびｎｏは上記通りであ る、 を有する対応するカルボキサミドグアニジンを得、必要ならば無機酸または有Ｉ ８１酸を添加して塩とし、もしくは光学活性な酸によって塩を形成して光学異性 体を分割し、もしくはＲ４が水素である場合にはカルボン酸・の官能性誘導体の 作用によリアシル化してＲ４がアシル基である一般式■の化合物の誘導体を得る ことを特徴とす゛る。

本発明の方法の好ましい１態様に従えば、シアノ基の加水分解は硫酸などの濃無 機酸によって常温で行うか、もしくは塩酸または過塩素酸などのハロゲン化水素 酸の存在下で加熱下に行われる。例えば商標ＮＡＬＦＩＯＮとして市販されてい るポリカルボン酸またはポリスルホン酸などの樹脂６使用も可能である。

一般式Ｉの化合物の分割は光学的に活性な酸、例えばｄ−酒石酸、ｄ−ジベンゾ イル酒石酸、ｄ−ジエチル酒石酸、ピマリン酸、アビエチン酸、ｄ−カンホスル ホン酸、光学活性ナフタレンジオキシホスホン酸またはグルコース−１−燐酸な どで塩とすることによって実施することができる。

Ｒ４が水素である一般式■の化合物のアシル化は、例えば酸クロリド、酸無水物 、ジアルキル−またはジシクロアルキルカルボジイミドとの反応によって形成さ れる混合酸無水物などのカルボン酸の官能性誘導体により、アシル化促進剤例え ばヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール、４−ジメチルア ミノピリジン、ピリジンまたはヘキサメチルホスホロトリアミドの存在下もしく は不在下で実施できる。

一般式■に対応する出発物質のシアノグアニジンは以下の方法に従って合成する ことができる。即ち、一般式■；で示される４−アミノピペリジンを、一般式■ ：ただし、Ｒ６およびＲ６は低級アルキル基である、で示されるアルキルシアノ イミノイソジチオカルボネートおよび一般式■： ただし、Ｒ５およびＲ８は上記の通りである、一般式■： ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、ＲＩ５　、、　ｎおよびｎｏは上記の通りであり、 ２は酸素または硫黄である、を有するイソチオウレアまたはイソウレアを形成し 、これを式：　Ｒ３ＮＨＲ４で示される第１または第２／７ミンと反応させて一 般式■： 以下の実施例は本発明を例示するものである。しかしながら、これらは本発明を 同等制限するものではない。

実施例１ ｌ−（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−［（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ’　−メチル）−グアニジニルツ ーピペリジン１０ｇの１−　（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾ ジオキシン）−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル）− グアニジニルツーピペリジンを、５００ｍ　Ｉｔの１規定硫酸及び５０ｍｊ＋の エタノールに溶解させた。

常温で１週間静置した後、該溶液にソーダを加えてアルカリ性にして白色結晶を 析出せしめ、次いで濾過し、水洗後乾燥せしめた。

エチルアセテート中で再結晶後、白色のウロコ状の目的とするカルボキサミドロ 、１ｇを得た。

ｍ、ｐ、＝　９４．９５’″ キシン　−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミドーＮ゛−アリル ）−グアニジニルツーピペリジン及びそのフマレート ６ｇの１−（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン−２− イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アニル）−グアニジニルツーピ ペリジンを３００ｍ　ｌの１規定硫酸及び２５’ｍ　１のエタノール中に溶解さ せた。

１週間周囲温度で静置した後、該溶液にソーダを加えてナルカリ性とし、クロロ ホルムで抽出した。

クロロホルム溶液を水洗し、乾燥、濃縮して６．１ｇの油状生成物を得、次いで １００ｍ　Ｉｔのエタノールに溶解した３、３ｇフマール酸溶液で取り込んでフ マレートにした。

形成した結晶をエタノールで洗い、乾燥した。６．５ｇの目的生成物であるカル ボキサミドをフマレートとして得た。

ｍ、ｐ、＝　２００”　’ １規定硫酸溶液１００ｒｎ　Ｊ中に３．２ｇの１−　（２，３−ジヒドロ−（４ Ｈ）−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ −Ｎｏ　−メチルグアニジニル）−メチル〕−ピペリジンを溶解し、周囲温度で １週間静置した。

次いで該溶液をソーダにより塩基性とし、クロロホルムで抽出し、濃縮して３． １ｇの粘稠な油状物を得た。

生成物は結晶化しないので、９５％エタノ□−ル中の４ｇフマール酸溶液に取り 込んでフマレートを形成した。

ｅａ、ｐ、＝　２００〜２０１°の白色結晶３ｇを得た。

生成物は結晶水１／２分子を有する結晶であった。

Ｋ緻帆脇 −Ｎ’−）ツメチル−１，２，２−プロピル）−グアニジニル−メチルツーピペ リジン Ｌｏｇの１−（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン　− ２−イル−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ　−トリメチル−１， ２，２−プロピル）−グアニジニル−メチル）−ピペリジンを、１００ｍＡのエ タノール及び１規定硫酸溶液２００ｍ　ｌ中で熔解した。

周囲温度下で１週間静置した後、ソーダを加えて塩基性反応体とし、次いでクロ ロホルムで水性相を抽出し、クロロホルム溶液を乾燥濃縮した。

得られた油状物をアセトニトリル中で溶解し、その中ですぐ後で生成物は結晶化 した。得られた結晶を濾過し、アセトニトリルで洗い乾燥した。

ＰＦｉ＝　１６４〜１６５°の結晶として目的とするカルボキサミド誘導体３． ５ｇを得た。

実施例■ １−［（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）　−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イ ル−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ’−アリル）−グアニジニルメ チル〕−ピペリジン６ｇの〔２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）　−（１，４−ベンゾ ジオキシン　−２−イル−メチル）−１−（、（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アリル）− グアニジニルメチルツー４−ピペリジンを、１５０ｍ　ｌの１規定硫酸溶液中に 熔解せしめ、周囲温度で１週間の間反応混合物を静置した。

ソーダを加えてアルカリ化した後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を 蒸発して油状生成物を得、ＣＨＣｌａ−イソプロピルアミンの混合物を溶出液と して用いてシリカＨ（メルク）のカラム上にクロマトグラフィーにより純化せし めた。

４ｇの濃厚な油状生成物を得、これはイソプロピルエーテルで処理することによ り結晶化した。純粋な生成物は８０〜８２°で溶融した。

３．１０ｇの１−　（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−（１，４−ベンゾジオキシン− ２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−シクロプロピル）−グアニ ジニルメチル〕−ピペリジンを１０％塩酸５０ｍ　ｊ！中に懸濁させた。２時間 還流せしめ、次い−で周囲温度で反応性の溶液を放置した。ソーダを添加して中 和し、クロロホルム溶液で抽出した。クロロホルム相を分離し、水洗し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。

油状残渣を、エタノール中に３ｇのフマール酸を含む５９ｍ　Ｒの溶液で回収し た。こすって結晶化を行い、次いで０°で１夜静置した後、フマレートの結晶を 分離した。エタノールで結晶をリンスし、真空中で乾燥した。かくして３．６５ ｇの１−（２゜３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシニル−２） メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ”　−シクロプロピル−グアニジニ ル）−メチルツーピペリジンのフマレートを得た。これはｍ、ｐ、＝　１９４〜 １９６°であった。

実施例■ １−　（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）− メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ’−モルホリニル）−グアニジニル ゴーピペリジン４ｇの１−（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジ オキシン−２）−イル−メチル）−４−（（Ｎ−シアノ−Ｎ’　−モルホリニル −グアニジニル）−メチルツーピペリ、ジンを、５０ｍｆｆ１のエタノール中に 溶解し、１０ｍ　ｌの２規定硫酸を加えた。この混合物を常温で一週間接触させ て放置し、ソーダを添加して中和した。次いで溶液をクロロホルムで抽出した。

クロロホルム相を分離し、中和点まで水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。かくして ２．８０ｇの目的生成物であるカルボキサミド誘導体を得た。これはイソプロピ ルエーテル中で加熱し、次いで冷却することにより再結晶して精製した。−夜静 置後、結晶を分離し、イソプロピルエーテルでリンスし、嵐空下で乾燥した。

純粋化合物はｍ、ｐ、＝　１５０°であった。

実施例■ 実施例Ｉと同様の方法で次の化合物を合成した。

−１−（２、３−ジヒドロ−〔４Ｈ〕−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル ）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ’　−アリル）−グアニジニルメチル〕− ピペリジンＦ＝８０〜８２゜ □フマレートとして単離した１−（（２，３−ジヒドロ−〔４Ｈ〕−ベンゾジオ キシン−２−イル）−メチル〕−４−（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ”　−アリル） −グアニジニル−ピペリジン □フマレートとして単離した１−（（２，３−ジヒドロ−６−メチル−（４Ｈ） −ベンゾジオキシン−２−イル−メチル〕−４−（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ− メチル）−グアニジニルメチル〕−ピペリジン ｍ、ｐ、＝　２１５゜ −１−（２、３−ジヒドロ−（４Ｈ〕−ベンゾジオキシン−２−イル−メチル） −４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ−メチル）−グアニジニル〕−ピペリジン 請、ｐ、＝９４〜９５゜ □フマレートとして単離した１−（（２，３−ジヒドロ−６−メチル−（４Ｈ） −ベンゾジオキシン−２−イル−メチル）〕−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ ｏ−アリル）−グアニジニル−メチルツーピペリジン ｍ、ｐ、−約１６０゜ □フマレートとして単離したｌ−（２，３−ジヒドロ−〔４Ｈ〕−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−アリル）− グアニジニル−メチル〕□フマレー“トとして単離された１（（２，３−ジヒド ロ−〔４Ｈ〕−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４− （（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−メチル）−グアニジニルメチルツーピペリジン ｍ、ｐ、＝　２５０＠ □１／２分子の水と結晶するフマレートとして単離された１−（２，３−ジヒド ロ−〔４Ｈ〕−ベンゾジオキシン−２−イル）−エチル−４−（（Ｎ−カルボキ サミド−Ｎｏ　−メチル）−グアニジニルメチル）−ピペリジン ｍ、ｐ、＝　２５００ 実施例■ 薬品としての実施例 １−（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル） −メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−メチル）−グアニジニル−メ チルツーピペリジンのフマレートの５　ｍ　ｇの錠剤 １−　（２，３−ジヒドロ＝（４Ｈ）−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル ）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ　−メチル）−グアニジニル −メチルツーピペリジン　５ｇトウモロコシデンプン　６０ｇ 小麦デンプン　８０ｇ ゼラチン　７．５ｇ 商標ＡＶ　Ｉ　ＣＥＬで市販のミクロクリスタリンセルロース５ｇ マグネシウムステアレート　２，５ｇ タルク　７．５ｇ １０００錠に対して 実施例Ｘ 本発明の化合物の薬理学的研究 （ａ）急性毒性 り、Ｅ、Ｊ、ＣＡＭＰＢＦｔＬＬ及びＷ、ＲＩＣ’ＨＴＥＲの方法（Ａｃｔａ　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ａｎｄ　Ｔｅｘ１ｃｏ１．２５　（１９６７）　３４３）に従ってＣＥＳＡＬで 飼育された８匹の雌マウスＥＯＰＳのロットについて経口経路での本発明の化合 物の５０％致死置装ＬＤ　’）を近似的に測定した。

動物を５日間監視下に維持した。本発明の化合物の平均致死量は６００〜８８０ ■／　ｋｇの範囲である。

世）中枢神経系に与える作用の研究 ＣＥＳＡＬで飼育された５匹の雌マウスＥＯＰＳのロフトについて５〜５０■／ 　ｋｇの投与量で本発明の化合物を経口経路で投与した。

投与１時間後、トラクション、チムニ−１迷走、ボードウィズホール、体温、段 重、電気ショック等のテストを行った。

本発明の化合物を５０■／　ｋｇ投与して、軽い眼瞼下垂、体温低下、刺激に対 する反応及び運動性の低下が観察された。

（Ｃｌラットの動脈圧に対する作用の測定予め麻酔した正常血圧のラットについ て０．２■〜２■／ｋｇの投与量にて静脈より本発明の化合物を投与して試験を 行った。

これらの投与量で非常に明らかｌＸ血圧降下、軽い徐脈、及び明らかなアドレナ リン阻害性が生じた。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴｈＩ！：　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲＴ　ＯＮ第１頁の続き ０発　明　者　ペラン・クロード フランス国９１４００オルセ・リュ・ドウ・ラヴ二−ル５ ０発　明　者　デュメートル・ベルナールフランス国９３０００ボビニイ、ツユ 。シュマン・ヴエール２４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式１： 該一般式Ｉにおいて、Ｒ負及びＲ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ基もしくはまたＲ １とＲ２とは一緒にアルキレンジオキシ基を形成する、 Ｒ３は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アラルキル基、低級アルケ ニル基を表し、 Ｒ４は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アラルキル基、低級 アルケニル基またはアシル基を表わし、またＲ３とＲ４とは一緒に３〜７員環の 窒素含有複素環式アルキレン基を形成し、該３〜７員環ば他の異原子を含んでい てもよく、 ｎは０または１であり、 ｎ′はＯまたは１であり、 Ａは単結合うたば−ＣＨ２−でかつＢは−ＣＩＩＯ）Ｉ−または−ＣＯ−である か、もしくはＡが−ＣＨ０Ｈ−または−ＣＯ−でありかつＢが単結号または−Ｃ Ｈ２−である、 を有するカルボキサミドグアニジン。 ２、一般式Ｉの化合物と、無機酸または有機酸、好ましくは製薬上杵される酸と の付加塩であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式ｌの化合物の光学活性異性体および５ｙｎ−およびａｎｔｉ異性体で ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、前記化合物が一般式■Ａ： ただし、ｎｌ　は０〜３の整数であり、置換基Ｒ１、Ｒａ　、Ｒ３、Ｒ４および ｎ“は上記定義通りである、で示される化合物もしくはこれらの無機酸または有 機酸との付加塩であることを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に 記載の化合物。 ５、前記化合物が一般式■Ｂ： ただし、Ｒ２は０〜２の整数であり、置換基ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＃よびｎ” は前記定義通りである、で示される化合物並びにこれらの無機酸または有機酸と の付加塩であることを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の 化合物。 ６、前記化合物が一般式■Ｃ： ただし、Ｒ＋　％　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ’およびＲ２は前記定義通りである、 で示される化合物並びにこれらの無機酸または有機酸との付加塩であることを特 徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 ７、前記化合物が１−（、（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオ キシン−２−イル）−メチル）−４−（Ｎ−カルボキサミドーＮ”−メチルグア ニジニル）−ピペリジンである請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の化 合物。 ８、前記化合物が１−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−メチルグア ニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１〜６項のいずれか１項 に記載の化合物。 ９、前記化合物が１−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオキ シン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−アリルグア ニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１〜６項のいずれか１項 に記載の化合物。 １０、前記化合物が１−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオ キシン−２−イル）−エチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎ”−アリルグ アニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１〜６項のいずれか１ 項に記載の化合物。 １１、前記化合物が１−（（２，３−ジヒドロ、、−（４Ｈ）−１，４＝ヘンゾ ジオキシンー２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ　−ト リメチルプロピルグアニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１ 〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 １２、前記化合物が１−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジオ キシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−シクロプ ロピルグアニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１〜６項のい ずれか１項に記載の化合物。 １３６前記化合物が１’−（（２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−１，４−ベンゾジ オキシン−２−イル）−メチル）−４−（（Ｎ−カルボキサミド−Ｎｏ−モルホ リノグアニジニル）−メチルツーピペリジンである請求の範囲第１〜６項のいず れか１項に記載の化合物。 １４、非毒性の製薬上杵される不活性佐薬またはビヒクルと組合わせてまたはこ れらとの混合物として、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物の少なく とも１種を主成分として合む薬理組成物。 １５、前記主成分を単位投与量適たり０．１〜２５ｍｇで含有する請求の範囲第 １４項記載の薬理組成物。 １６、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の製造方法において、一般式■ ： ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｎ′は前記定義通 りである、 で示されるシアノグアニジンを酸加水分解剤の作用に付して一般式Ｉ： ただし、置換基Ｒ＋　、Ｒｅ　、Ｒ３、Ｒ＜　、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｎ′は前記 定義通りである、 で示すれる対応するカルボキサミドグアニジンを得、必要により、無機酸または 有機酸を添加して塩を形成し、または光学活性酸によって塩を形成して視学異性 体に分割し、またはＲ４が水素である場合にはカルボン酸の官能性誘導体の作用 によりアシル化して、Ｒ４がアシル基である一般式■の化合物の誘導体を得るこ とを特徴とする上記製造方法。