JPS5951247A - 新規ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規ペプチドに関するものであり、さら（Ｃ
詳、ｌ’ｌｌｌ　！では１ｂ染防ぎょ作用を有する新規
ペプチドおよび医薬として許容されるその塩に関するも
のである。 この発明の、′）「現ペプチド°は次の一般式中で示す
ことができる。 Ｒ−Ｇ　（Ｉｎ−Ｇ　ｆｉｙ−０／（ｙ−３ｅ　ｒ−Ａ
　８　ｒ）−ＯＨ（ｉｌ（式中、ＲはｐＧｌｕ−Ｌｙｓ
−Ａｈａ−Ｌｙｓ−８ｅｒ、　ｐＧ［ｕ−−Ｌｙｓ−Ａ
ｇａ−Ｌｙｓ−ＬｙｓまたはｐＧｌｕ−Ａ７（ａ−Ｌｙ
ｓ−−Ｌｙｓを意味する。） この１り掠１１害においてはアミノ酸、保護、１１（、
活性基、ＭＩＪ等について、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＩ３　ｃ
ｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎ　Ｂｉ、ｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｎ
ｏｍｅｎｃｌａ、ｔｕｒｅ　Ｋ基づく略号および当該分
野におけるｔυ１１略号で表示する場合があり、それら
を例示すると次の通りである。 Ａｓｎ　：アスパラギン、Ａｓｐ：アヌパラギン酸、Ｓ
ｅｒ：セリン、Ｇｌｙニゲリシン、Ｇ１１ｎ：クリレタ
ミン、ｒ、ｙｓ：リジン、ＡＩＩａ：アラニン、ｐ（］
　［ｕ　：　　ピログルタミン酸、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキ
シカルボニル、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、ｃｙ−
ｚ：２−クロロベンジルオキシカルボニル、Ｂ　ｚｐ　
：ベンジル、０Ｂｚ５：ベンジルエステル この発明の新規ペプチド中および医薬として許容される
その塩は、以下の方法によって製造することができる。 （１）　　方法１

【固相法によるペプチド合成）：樹脂
−＋Ｂ”−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｇａｙ−８ｅｒ（Ｂ’　）
−Ａｓｐ（樹脂）−ＯＲ” （１′１′） （式中、ｎａはＲ３−ｐＧ　（４ｕ−Ｔ、ｙｓ　（Ｒ３
）−Ａ　［ａ−Ｌｙｓ（Ｒ”　）　ｂ　ｅ　ｒ　（Ｒ入
ｎ　−ｐ〔）　／（ｕ−Ｌｙ　ｓ　（這）−Ａ（４Ｒ，
−一■１ｙｓ（ｎ　　）−Ｌｙｓ（ｎ　　）”Ｉｆｔば
Ｒ−ｐＯ（Ｉｎ−Ａ［＋、＋−−ｒ、ｙｓ（ｎ　　）−
ｒ、、ｙＳ（Ｒ）を、邑味する）（２）ノＪ法２（保１
１φ括の脱離方熟）：Ｙ＋ａ−（１（４ｎ−（ｊ／４ｙ
−Ｇ／（ｙ−３ｅｒ（Ｒ’　）−Ａｓｐ（４＃ｌｌ旨　
）ＯＲ２（１ａ） ）ＲＧｇｎ　　Ｃ１％　　Ｇ／’：Ｙ　　Ｓｅｒ　　Ａ
８ｎ　　ＯＨ中 上記式中、Ｒはヒドロキシ保護基ケ、Ｒはカルボキシ１
呆護爪を、Ｒはアミノ保護ノ、（ケそれぞれ意味し、Ｒ
は前記と同じセ：味。 」二記各神定ゴリ゛こついて以下に説明する。 （１）Ｒにおけるヒドロキシ保１す（基について：ヒド
ロギシ作＋ｉ”’ｉ”ｌ’、に（１アミノ酸やベプナ１
−化学の分野においてｌＪＬ用さ扛る仙常のヒドロキ７
作護〕、（が含まれ、そのようなヒドロギシ作護！：Ｓ
の好心な例としては、例えばアルカノイ／Ｉ／（例えば
アセチル等）等のアシル、置換丑たは非１．７．換のア
ラルキ／ｌ／　（例エバベンジル、２．６−ジクロロペ
ンシル等）等が挙けられる。 （２）Ｒにおけるカルボキン保護Ｊｉ（ＩＣついて：カ
ルボキン保護）代にはアミノ酸やペプチド化学の分ｌＩ
ｊ’、においてβＬ用される仙常のカルボキシ１１コ調
ノ、粉）含“ｆれ、そのような保訴枯のｔ：ｒ−ｚしい
例としては、例えは低級アルキ）ｖ（例えはメチル、エ
チル７＋＋７；　）等のアルキル、シクロアルキル（例
えばシクロベンチル、シクｌ’Ｊヘギシル”Ｉ）、七ノ
又（１，ジフェニル１氏シンアルキル＋　（＋１Ｌｔｉ
ｄベンシル、ジフェニルメチル等）等のアラルキル、ア
ロイルアルキ）Ｉ／（伝えはフェナシル、トルオイルエ
チル等）等か挙げられる。 （３）Ｒにおけるアミノ作１イ「す基についてニアミノ
伯′護」１（（では、アミノ酸やペプチｌ’化学の分ψ
Ｆにおいてｌ几Ｊｌｌされるｉ山常のアミノｒｋ４．；
（りが音１７１、、そのようなアミン保護基の好’ｆ　
Ｌい例としテハ、アルコキシヵルボニｆｉ／−ｒＪたは
シクロアルコキシカルボニル（例えばｔ−フ用・キシカ
ルボニル、ｔ−ペントキシカルボニル、シクロへキシル
カルボニル等）、Ｌ′Ｅ換″ｌｉたは非置換のフェニル
低級アラルコキシカルボニル（（／ｌＬｔばベンンルオ
キシカルホニル、２−クロロペンジルオキシ力ルホニル
４１．＋７；　）のようなアラルコキシカルボニル 置ＪＩ／！のアレンスルホール（例えばペンセンスルホ
ニル、ｐ−１−ルエンヌルホニル等　）￥７かノドげら
ｇる。 （４）医薬としてｉＴ’ｌ−容される塩＋ｒ（ついて：
化ａ物（１）における医薬として許ｅＦされるＪフｌＡ
Ｋは例えばアルカリ金属塩（例えばすｌ−　ＩＪウムｌ
’！１７１、カリウノ・塩等）、アルカリ土類金屈堪（
例えばカルシウム１ｆ＋Ａ　′．’ｊ’　）　、アンモ
ニウムド１１、旨イＪ１壕アミン塩（例えばエタノール
アミンｊ）１１に、トリエチルアミン塩、シンクロヘキ
シルアミン塩等）等の，４！ｉｆ；磯橋１１（若しくは
イＪ１幾１７，λ１、１６とのＪＭ＋及びトリフルオロ
ｌ１１１″酸、メタ７ス）レホン自ｙ、１７，ｊ、酸、
硫１投、ｆ１肖１’ｌＺ、；夛ｉｒＩｌ’？　−′Ｆｐ
ｔ／）有機酸又はｉｊｊｌｌｌ電後の付加Ｊｉ＋Ｘが含
まれる。 −１−記各力゛法について、以下に詳述する。 （１）　　方，去１　　：　Ｊｉ１１脂　籍’Ｉｆ旨勿
ｔ１８ａこの方１大は、同相法によるペプチド合成の常
法にイノＣって、各保護されたｌｔｑ成アミノ酸を順次
カップリングさせーＣ、化合物ｔｌｒＬ＞ｋ得る３１人
である。 ここで使用する樹脂（２固相ｌツクによるベプナドａ成
において１史用される樹脂を使用することができ、その
ような樹脂の例としては例えば、ベンズヒト“リルアミ
ン樹脂等か挙げられる。 この方法は一般的には各保護された構成アミノ酸の＆々
につき、次のような１〜１１の二「程全１サイクルとし
て行われる。 １）　］二稈１　： この工程は出発物質である樹脂−チたは作１；（さｎた
アミノ酸−樹脂金、洗浄し、また樹脂を膨潤させるため
に行う工程であり、その／辷めに使用する淫ｉ！Ｉ８ν
．のｌ１簡な１列としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、シメチルホＩレムアミドまたはそ）ｔらのｌ昆合溶
智、が全げられる。 ２）　工程２： この工（・ｌｉ′９ま保護されたアミノ酸−槓１脂（で
おけるアミノ保護’人ｋ　ＩＩ！：錆Ｉ「する工程であ
り、この１稈の反応（グ後記Ｊｊ法２−１と実質的に同
様な方法により行われる。 ６）　］二稈３　＝ この工程は不純物の除去および樹脂の膨潤のために行う
＝ｒ、４・“１１であり、前記工程１】と実質的に同様
、全方法により行われる。 ４）ゴー稈４　： この工程は（１°１１脂を収縮させて洗浄効果音あげる
ために行われる工程であり、アミノ酸−樹脂をアルコ−
／Ｌ／（メタノール、エタノール、プロパツール、２−
プロパツール、ブタノ−／Ｌ／等＞　、シオギサン等で
処理するのが好ましい。 ５）工程５： この工程に不純物の除去および樹脂のｊｉ、ｌ、；潤の
：・ｔめ（で行う工程であり、前記工程１〕と実質的に
同様な方法により行う。 ６）工程６： この工程’ｔｌ前記の工４パ１“１】〜５）の処理によ
り得られるアミノ醇−尉脂におけるアミノ酸かａ　−ア
ミハ、（におけるｒ・〜１・１″加塩として存在すφ場
合に、脱塩のンγめに行：ｂれる工程であジ、例えはト
リエチルアミンのような塩基で処理することにより行わ
れる。 ７）　二「４・’＋４７： この一工程は不純物の除去および（ユ″ｆ・［脂の膨ｉ
’ｐ！Ｊのため番で行う］二稈であり、前記工程１）と
実質的に同様な方法により行ｔｍる。 ８）工程８： この工程は各保護された宿代アミノ酸をカップリングさ
せる−［稈であり、ジシクロへキシルカルボジイミドの
ような常用の縮合剤の存在下塩化メチレン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行うことも
でき、また各保：鵠された構成アミノ酸のカルボキン基
を、常法により酸７ＨＨｑ水物、活性エステル等に活性
化して、十記溶膠。 中で反応を行うこともできる。 ９）工程９： この工程は不純物の除去および？；’ｆ、１脂の１１〆
潤のために行う工程であり、前記工程１）と実質的Ｃで
同様な方法により行う。 １０）　工程１０： この工程は鞠脂？収確１させて洗浄効果ケあけるために
行う］二稈であり、前記工程４】と実質的に同４筆な方
法により行う。 １１）　工程１１： この工程は位、１脂の洗浄および膨潤の；ｔめに行う工
程であり、前記工程１】と実質的に同様な方法により行
う。 上記各工程は一般的には室濡稈度で行わ４１、各工程（
ただし１稈８を除く）は２〜３回稈度くり返し行うのが
好ましい。 （２）方法２：化合物（ｌａ）−＊化合物中について：
この方法（グ、化合物（１町捷たけその基音アミノ保護
基、カルボキシ保護基およびヒドロキシ保ｔ［有］基の
１聞離反応に付することによって、化合物（１）または
その」１．≦τ１４ソ偕する方法に関するものである。 このアミノ作護モ“６、カルボキシ保証基およびヒドロ
キシ保護基の脱離反応は、それらを段階的に脱離する方
法およびそれらを同時に脱離する方法のような常法によ
り行われ、以下これらについて説明する。 １）方法２−１ニアミノ保護基の脱離反応：この反応は
、接触還元法、液体アンモニア−アルカリ金属法、酸を
用いる法、酸亜鉛法、」Ｕ基を用いる法、ヒドラジン法
等の様な常法により行われる。 上記脱離方法の中では、酸を用いる方法が最も繁用され
るので以下酸洗について説明する。 この反応に塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、水等の
溶媒中において、トリフルオロ酢酸、蟻酸、ｐ−）　／
レニンスルホン酸、塩酸、與酸等の無機酸又は何機酸の
存在下に、好ましくはアニソール等を添加して行われる
。 上記例示の酸のうち、トリフルオロ酢酸及び蟻酸は溶ｌ
α、としでも使用される。 この反応は通常、冷却（例えば−７８”Ｃ）乃至室温丁
に行なわれる。 ２）方法２−２＝カルボキシ保：ｉ’：（基およびヒド
ロキシ保護基の脱離反応： Ｉ）加水分解： 加水分解は酸又は塩基の存在下に行なうのが好ましい。 好適な酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等）、有機酸（例えは蟻酸、酢酸、１、リフルオロ
ｔ１１＝酸、プロピオン酸・６′ゼンヌルホン酸、ｐ　
　　）ルエンヌルホン酸等）、酸性イオン交］突樹脂等
が挙けられる。 又好適な塩基としては、アルカリ若しくはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭１眩塩若しくは重炭酸塩（例えば水
酸化ブ用〜リウム、水ＩＡ々化カジカリウムＡｔ丁貨ブ
ートリウム、を大１波カリウム、炭酸リチウム、伏峻水
素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マクネシウム
等へ水酸化アンモニウム等のＦｌ！ｌ：機塩基、等が挙
けられる。 加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的穏やかな条件
で且つ反応に悪影Ｗ’に及ぼさない溶媒〔例えは水、ア
ルコ−／ｌ／（例えはメタノール、エタノール、プロパ
ノ−／Ｉ／等）の様な親水性溶媒、アセｌ−ン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン１．ジメチルヌルホキシト等またはこれらの混合溶
媒〕中において行われる。 １１）還元： 化学還元及び接触還元法を含む還元方法は常法によシ行
なわれる。 化学還元に使用される好ましい還元剤としては、例えば
金属（例えば錫、亜鉛、鉄等ン又は金属化合物（例えば
塩化クロム、酢酸クロム等ンと有機若しくは無機酸

【例
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ西＋＝自
ｙ、ｐ　−１・／レニンヌルホン酸、塩酸、臭化水素酸
等］との胡合わせ等が挙げられる。 又接触還元に使用される好ましい触媒としては、白金触
媒（例えば白金板、白金スポンジ、白金黒、白金コロイ
ド、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（パラジウ
ムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ムコロイド、パラジウムコロイド、パラジウム−硫酸バ
リウム、パラジウム−炭酸バリウム等］、ニッケル触媒
（還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルＬｙｊ
、’　）、コバ７Ｉレト触媒（例えば還元コバルト、ラ
ネーコバルト等］、鉄触媒（例えはＪ′鎮元鉄、ラネー
鉄′、′ｊ）、ル団Ｑ１１＋、媒（例えは還元銅、ラネ
ー＞１・弓、つ）ｖスン銅等）等がｔ／ＩＩ示される。 還元は油常淫を媒中で行なわれる。好ましいｌ容媒とし
て（（，１′ＡＩえば水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツール等）　、１ｉｌ酸及び能
の一般的ｒ佳処溶媒若しくはその混合物が用いられる。 又、化学的１４゛を元において使われた前述の亀状酸も
又溶媒として兼用できる。更に接触還元に用いられる好
逢しい溶ｊ１１１１としては、」二連のもの以外に、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランで８
若しぐばその混合物も使ノ」」される。 反応は冷却若しくは加１ａ　ＮＦの比１咬的（：→やか
な条件丁に速やか（（行わｎる。 ６）方法２−３：アミン保護ノ、（、カルボキシ保護、
Ｊ＋＋、およびヒドロキシ作護基ケ同時に脱離する方法
ニ アミノ保ｉｉ’−’ｌ’６、カルボキシ保ｊ（５基およ
びヒドロキシ保護１ｉ（の種類によっては、」−記アミ
ノ保護基の脱離反応またはカルボキシ保護基およびヒド
ロキン保護基の脱離反応の各反応によって、それらが同
１１ケに膜面［する場合があるが、アミノ保護Ｊ、（、
カルボキシ作護屑およびヒドロキシ保Ａ基を同時に脱１
都する方法として最も好ましい方法としては、例えばぶ
つ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンヌル
ホン酸等の酸で処理するＪｊ法が全けられ、この反応は
これらの酸と反応に）；１イ響金およほさない通常の溶
媒の存在下または非存在Ｆに行うことができる。 この方法はアニソール等の存在下に反応ケ行うと好結果
が得られる場合が多い。 またに記１“１！は溶媒としても兼用される。 この反応はｉｎ常冷却〜０°Ｃ附近で行うのがｖ、、’
ｆましい。 この発明の化合物中および（１ａ）には分子内不斉炭素
原子による１または２以上の異性体が含まれ、そのよう
な異性体は全てこの発明の範囲に含まれる。 この発明の化合物中および医薬として許容されるその塩
は感染防ぎよ作用を有し、例えば抗菌剤、抗ビールス剤
等として有用である。 以下この発明の新規ペプチド（１１について、ｌＩ８染
防ぎょ作用を示す試験例を示す。 （１）試験例１（ａｌ菌感染症に対する防ぎよ効果）（
イ）方法： ・試験動物：ＩＣＲ系マウヌ、雄、４週令、俸≠１０〜
２０匹／群 ・寮剤の投与方法：感染する７日、６日、５日、２０お
よび１日前にそ扛ぞれ、所定濃 度のこの発明のペプチド（水溶液）ヲ ＋＋ａ＋ｒ＜ｑ内投与、した。 ・感染菌および１・８染方法：６７°Ｃで２０時間培養
したエセリヒア・コリｊ６２２（７７１度：２、ＯＸ　
１　ｇ８Ｃｆツ４ｔｌ　）を滅菌生理食塩水にけん濁し
、これ全０．５　ｔｔｒｅ腹腔内感染させた。感染後４
日間マウスの生死 を観察し、その生存率θを求めた。 （ロ）結果： （２）試験例２（ビールス感染症に苅する防ぎょ効果） （イ）方法： ・試験動物：試験例１と同じ ・架剤の投与方法：感染する８日、７０．４日、６日お
よび２日前にそれぞれ、この発 明のペプチドを念む水溶ｉ′Ｎ￥を皮下］ぐケしたｔ　
０．０１　ＩＱ／ｋｇ　）。 ・感染ビールスおよび感染方法：ヘルペス　シンプレッ
クス　ビールス　タイプ１ミャ マ株（濃度：２Ｘ１０　ｐｆｕΔｄ）を滅菌生理食塩水
にけん濁し、これヲ０，２ｔｇｔｌ葭腔内投ケ、した。 感染後１４日間マウスの生死全観察し、その生存率θ全 求めえ。 ｃ口）　糸＾果： この発明の医薬組成物は、たとえば固体、半固体または
液体形態の製剤の剤形で使用でき、これらの剤形はこの
発明の有効成分を、外用、経口または非経口投与に幽し
た有機または無機担体または賦形剤と混和した状態で含
有している。自効ＩＪｌｊ分は、たとえば錠剤、ベレッ
ト剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳化剤、懸濁液その
他の使用に血した任意の剤形用の慣用の無汚な医薬に許
容される担体と配合することができる。使用しうる担体
は水、グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マ
ンニット、スターチペースト、マクネシウノ・トリシリ
ケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、餓粉（コ
ロイド状］゛シ、リカ、バレイショデンプン、原票およ
びその他の固体、半固体または液体形態の製剤を製造す
るのに適した担体である。担体のほかに、補助薬、安定
化剤、増粘剤および着色剤、或いは香料などを使用して
もよい。 医薬組成物はまた有効成分の活性ｆ：保持する目的で防
腐剤または制菌剤を含有していてもよい。イｊ効成分の
化合物は、治療法または病状にｎ「朋の治療効果を生ず
るように十分な１廿で医薬組成物中に存在させる。 この組成物を人に投与する場合、静脈内、筋肉内または
経［］投与により投与するのが好ましい。 この定明の有効化合物の投与量または治療イｆ効ＩＩは
化合物のＩ′Ｔｉｊ類ならびに治療を受ける各患者の年
令および状態によって異なるが、一般に大または動物の
体重１ｋｑ当り１日に約０．１〜１０００ｋＩＬｊの有
効成分を治療目的に投与する。また１回の平均投ケ量と
しては約５０Ｍｙ、１００ｑ、２５０１７！および５０
０りが用いられ右。 次にこの発明の実施例を示すが、各実施例における各ア
ミノ酸はＬ体をさすものとする。 実施例 ｐＧ　（１＋１−Ｌ　ｙ　ｓ　−Ａ　（ｌ　ａ、−Ｌｙ
　ｓ−Ｔ、ｙ　ｓ　−Ｇ　（ｌ　ｎ　−Ｇ　［ｙ−Ｇ　
（ｌ　ｙ　−−８ｅ　ｒ−Ａ　Ｓ　ｎ−ＯＨの４Ｑ造：
（１）樹脂　−）　　ＥｏＣ−Ｇ／１ｎ−（ｌｆｉｙ−
Ｇ／（、ｙ−３ｅｒ（ＢＺ［）−−Ａ　ｓ　ｐ−（４＋
’ｊＪ脂）ＯＢｚ／’：ペンズヒドリルアミン樹脂（ス
チレン−２％ジビニルベンゼン共重合物）塩酸塩（０，
４ｍＭ／ダ〕（８ｇ　）　ｋｌｉ’＋１川払用反応用器
に入れ、下記スケジュールに従って、ＢｏｃＡｓｐＯＢ
ｚ５．　Ｂｏｅ−３ｅｒ（ｌＴ’ｌｚ／（）−ＯＴ（、
Ｂｏｃ−（３／（ｙ　ＯＴＴ％ＢｏＣＯＱｙＯＨおよび
Ｂｏｏ−ａ　１ｎ−ＯＨ５順次カップリングさせる。な
お、Ｂｏａ−Ｇｌｎ−ＯＨのカップリングにおける工程
は１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存？’ＥＴ’、
　ＪＳ　Ｏ：。 メチレン：ジメチルホルムアミド（１：１）Ｉ’ｌ’Ｆ
！夜を用いて反１芯を行った。 スケジュール １（洗浄）　　　　”ｋＫ化メチレン　　　　　　　　
６×６２（脱保護基）　５０％（Ｖ／ｖ）　　）す７　
　　３０Ｘ１ルオロｒ”１１′１菅−」１．に化メチレ
ン ３（洗浄ン　　　”ｆ１７を化メチレン　　　　　　　
６×６４（洗浄）　　　　２−プロパツール　　　　　
　　６／２５（洗浄）　　　塩「にメチレン　　　　　
　　　６×６６（中和）　　　５％（■ハ〕　トリエチ
　　　６×２ルアミンー塩化メチレ ン ７（１５１；浄）　　　Ｊブ１Ａ化メチレン　　　　　
　　　６×６８（カノフタング）　　各アミノ酸（３モ
ル）　　５〜５ｉ１７ｉ（ｉｉＩＸ　ｉおよびジシクロ
へキシ ルカルホジイミド（３ モル）の塩化メチレン 溶液 ９（洗浄］　　　塩化メチレン　　　　　　　６×５１
０（洗汀ト）　　　　２−プロパツール　　　　　　　
６×６１１　（ａ浄）　　　　　ジメチルポルムアミＦ
　　　　　３Ｘ３Ｌトン　ＢｏＣＡｓｐＯＢｚ／（のカ
ップリングにおいては二１−程６から出発した。また」
−記スケジュール中の各反応は特記しない限り室温で行
った。 」−記のスケジュールに従って反応を行った後、得られ
る反応生成物をメタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾
燥すると、Ｂｏｃ−０［ｎ−ｏｇｙ−０（ｌｙ−Ｆ３ｅ
ｒ　（ＢＺ／’　）　ＡＳｐ　（樹脂）　ＯＢｚｇ　（
１０，１，６１）が得られる。 （２）　　　ＢＯＣ−（１（Ｉｎ−Ｇｐｙ−Ｇａｙ−８
ｅｒ（Ｂｚ／’）−Ａｓｐ（ＯＢｚ−Ｉｒ＃Ｊ脂　−＞
　　ｌ１ｏｃ−Ａ（Ｊａ−Ｌｙａ（Ｃ／（−Ｚ）−ｆ、
ｙＱ（Ｃ（１−Ｚ）　Ｑ（Ｉｎ　ＩＩ（ｌｙＯ（ｌｙＳ
ｅｒｔＢＪ）　Ａｓｐ（樹脂）ＯＢ　Ｚ　Ｅ　’ Ｂｏａ−Ｇ／Ｊｎ−Ｇｆｆｙ−（ｉｐｙ−３ｅｒ（Ｂｚ
５　）−Ａｓｐ（樹脂）ＯＢＺ／”（５，０８＆　）に
、士、記ｙ、）ｒシ：ｚ　−／Ｌ’に従ってＢＯＱ−Ｔ
、ｙＳ（Ｃ／Ｊ−Ｚ）ＯＨ，ＢｏＣＬｙｓ（Ｃｇ−−Ｚ
）−ＯＨおよびＢｏｏ−Ａｉａ、−ＯＨｉｌｌ旧次カッ
フ０リングさせる。なお市販のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ／Ｊ
−Ｚ）　−Ｌ−ブチルアミン塩は脱塩処理して使用した
。得られる反応生成物をメタノールで洗浄した後ｌＡ＆
：圧下で乾燥すると、ＢｏＣ−Ａ（Ｉｎ、−Ｌｙｓ（Ｃ
ｌｌイー）−Ｌｙｓ（Ｃｌ　Ｚ　）　Ｇ　（ｌ　ｒｌ　
ｌｌ（４Ｍ　”）　（１：１’　Ｓ　ｅ　ｒ　（Ｂ　ｚ
、１”　）　Ａ　５７１（樹脂）ＯＢ７ｇ（６，０９ｆ
　）がｉ￥）られる。 （３）　　　Ｂｏｃ−Ａｌｌイー丁ｒｙ　ｓ　（Ｃ（３
Ｚ　）　　Ｔ、＋ｙ　ｓ　（Ｃｐ　　Ｚ　）　　Ｇ　１
ｎ−ＣＪ（ｌｙ−ＧＥｙ−ｓｅｒ（ＢＪ）−Ａ８Ｉ］（
樹１′１旨）Ｏ’Ｂｚ、５　−＞２、−１１０　（ｊｌ
−Ｌｙ　ｓ　（Ｃｐ−Ｚ　）−Ａ　５ａ−Ｌｙ　ｓ　（
Ｃｇ−Ｚ　）−−Ｌｙｓ（Ｃ９−Ｚ　）−（Ｊ’ｎ−＋
Ｊ／／ｙ−Ｇａｙ−３ｅｒ（Ｂｚ、［）−−Ａ　ｓ　ｐ
　（樹脂）　０ＢｚＩ！！：Ｂｏｃ−Ａ／（ａ−Ｌｙｓ
（Ｃ／（−Ｚ）−ｒ＋ｙＲｔｃｌ−Ｚ）−Ｑ（４ｎ−ｅ
）−−Ｊ’ｙ−Ｇｆｆｙ−３ｅｒ（Ｂｚｇ）−Ａｓｐ（
Ｊｌ’ｊ冊）ＯＢｙ、（４（３，０５ｇ）に、上記スケ
ジュールに従って、Ｂａｔｚ−Ｌ、ｙｓ（Ｃｐ−Ｚ　）
−０ＴＴおよびＺ−ｐ（ｌｌｕ−ｆ用　を順次カップリ
ングさせる。なお市販のＢｏａ　Ｉ＋５’８（（４−Ｚ
）・し−ブチルアミン塩は脱塩熱Ｂ［１シて使用した。 イ１）られる反応生成物をメタノールで洗浄した後、？
Ｉ５；ｌ：ｌＬ”Ｆで乾燥すると、７．−ｐＧ　ｐｌ】
−Ｔ、ｙ　Ｒ（Ｃ／’−Ｚ　）−−Ａｊ’ａ−Ｌｙ８（
Ｃ／’−Ｚ　）−Ｔ＋ｙｓ（Ｃｇ−７，）−０７（ｎ−
Ｇｃｙ　−−＋３／（ｙ−８ｅｒ（Ｂｚ７（）　−Ａｓ
ｐ（［＃Ｊ！ｌ旨）ｏＢｚ（４ｔ　　３．１　２ｇ〕か
得られる。 ・アミノ酸分析（酸分解］〔プロピオン潴−１２Ｎ’？
、、ＡｆｌＲ１（１：　１．　）　１１０’Ｃ２，４１
Ｒ７ｌｌｉｌ　）ＡＳｐ：１．０、Ｓ　ｅ　ｒ　：０．
４２、ｌｕ：１．６３、Ｇａｙ：１．９０、Ａｆｆａ：
０．８６、Ｌｙｓ　：２．１５（４）　　Ｚ−ｐＧｇｌ
］−Ｌｙｓ（ｃ／’−ｚ）−Ｊａ、−ｒ、ｙｓ＋Ｂ−Ｚ
）−−（Ｌｙ　８　（Ｃ（４Ｚ　）−Ｇ／ｎ−Ｇ（ｌｙ
−（］（１”／　　Ｓｅｒ　（ＢｚｊインーーＡ　ｓ　
ｐ　（樹’Ｉｔｉ　）　０ＢｚＣ−＋　ｐＧ［ｕ−Ｌｙ
ｓ−Ａｈａ−Ｌｙｓ−−Ｌｙｓ−Ｇｙｎ−（）ｊ？ｙ−
Ｇｐｙ−３ｅｒ−Ａｓｎ−ＯＨ：Ｚ−ｐＧ［ｕ−Ｌｙｓ
（Ｃ（１−Ｚ）−Ａｊ（ａ−Ｌｙｓ（Ｃ（／−Ｚ）−−
Ｌｙ８（Ｃｊ（−Ｚ）−ＩＪｐｎ−Ｇａｙ−Ｇｇｙ−８
ｅｒ（Ｂｚ／（）−−Ａ　８　ｐ　（１！Ｉ４脂）　０
１３Ｚ［（３゜１２１　）　ｉ７＝ソールＣ５ｙ；ｔｔ
）の存在Ｆ、ぶつ化水素＜５０ｙｎｌ）で０℃で１時間
処理する。ぶつ化水素を減圧愉′去した後、水で抽出す
る。抽出液ケエーテルでｌ先浄した後、ダウニック７、
　Ｉ　Ｘ　２　（凸１・「俊型）カラム（２００＋＋＋
／ンにかけ、水でｉｆｒ出する。ニンヒドリン１１す性
の１？？出６りをｔ１稀＋’ｊ乾燥すると、１−１的物
質のオ′１１製物かｔ′）られる。 この租すウ物定ワットマンＣＭ−５２（３，２Ｘ６５ｃ
ｍ　Ｊ　ｋ　（史用するカラムクロマトクラフィーにイ
・１し、０．４モル〜１．Ｕモルのビリ　ジン−凸トＣ
Ｉ々本貞小ＩＩ’（’ｆｉ　（ｐＨ５，４）（各１０３
の直線濃度勾配で溶出する。−ｔｌ要画分を集め、Ｃ等
媒を減圧留去する。残清全セファデックヌＴ−ＴＴ−２
０（３，２Ｘ６５ＣＩｎカラムクロマトグラフイーにイ
・Ｉし、０．２％酔醒水ｊｆｒ喉で溶出する。目的物を
含む自分を集め、凍結乾燥すると、精製されたｐＧｌｕ
−Ｔ、ｙｓ−Ａｇａ、−Ｌｙｓ−Ｔ、ｙｓ−Ｑ［ｎ　−
−１ｙ−Ｇｇｙ−３ｅｒ−Ａ８ｎ−ｏ）１　（３５９ｍ
ｇ　）かイｉ）られる。 ・アミノ酸分析（酸分解）（６Ｎ塩酸、１１０°０２４
時間］： ｌａｐ：１．［ＪＯ，Ｓｅｒ：Ｑ、７９、Ｂｕ：１．８
５、ＯＣｙ：１．８６、　Ａ＃ａ：０．９６　、　■−
ｙｓ：２．６９・元素分析の＝ ０４２ＩＩ７３ＮＩ　Ｆ＋０１　、・ＩＱＴＴ２０・Ｃ
Ｈ３ＣＯ０Ｈ計３；ン、１１白　：　　Ｃ：４１．６７
、Ｈニア、７１　　、Ｎ：１６．５７実１１川看Ａ：　
　Ｃ：４２．０４．Ｈニア、４４．Ｎ：１６．１２・薄
層クロマトグラフィー： Ｆｆ二　０．４４〔溶媒二ｎ−ブタノール：酢酸：水：
ビリシン（２：２：２：１　）、セルロースプレート二
メルク社製ｊｇ、５５５２）・１７′ζｕＭＲ（Ｍ１本
クロマトグラフィ一二ポンプ：ウォーターズ６０　Ｅｌ
　ＯＡ　（ウォーターズ社製） カラム：ヌクレオシル５　ＣＩＢ（１５ＤｒｎｒｙｒＸ
４ｙｒｍ　）溶出ｉ（ｆ：０．１モルりん酸−りん酸第
２力リウム緩仙１面（ｐｔｒ、　４．５　） 流速：１．０ｒｒｔｔ１分 検出：ｕｖ２１０ｎｍ 保持時間ニア、０５分 はα）、−−５８，９°（ｃ＝０．５１４　、水］実施
例２ ＴＩＧ　（（＋１−Ａ　（４ｕ、−ｒＪｙ　Ｓ−Ｌ　ｙ
　ｓ　−（］　（（ｎ−（祐ｙ−Ｑ　５ｙ−８ｅ　ｒ　
−−Ａｓｎ−ＯＨの製造： （１）　　Ｂｏｏ−ＡｐｔＬ−Ｌｙｓ（Ｃｊ（−Ｚ）−
Ｌｙｓ（ｃ／／−ｚ）−Ｇｉｎ　−−ａ（イ’Ｊ　　Ｇ
ｐｙ　Ｓｅｒ　（Ｉう２〕”）　　Ａｓｐ（Ｊ剥１１Ｒ
）０１１７．（イ　　　アＺ−１１Ｇ　ｊ’ｕ−Ａ　ｌ
ｔ＞−Ｌｙ　ｓ　（Ｃｇ−ｚ　）−丁、＋’７Ｂ（Ｃ（
４Ｚｌ　　　（ｉ　ｌｉｌ’１−−Ｏ（ｌｙ−Ｇｌｙ−
８ｅｒ（Ｂｚ／（）−Ａｓ　ｐ（９６川旨　）ＯＢＺ（
／：Ｂｏｏ−Ａ（４Ｌｉ−ｒ＋ｙｓｔ　Ｃ（１−Ｚ＞−
Ｔ＋ｙ＋３（ｃｇ−Ｚ　）−ｒ＋Ｂｎ　−−Ｇ［ｙ−Ｑ
ｆｆｙ−３ｅｒ（Ｂｚ（１）７ＡＢｐ＜樹脂）ｏ＋３ｚ
（？ｔ３．０５ｇ）を出発物ｌｔＴとして、これにＺ−
ｐ（１／（ｕ−ＯＩＩ　　全前記実施例１−（１）のス
ケジュールに従ってカップリングさせる。（ここで樹１
１ｈは前記実施例１で使用したものと同じである）反応
終了後、得られる反応生成物をメタノールで洗顔し、次
いで減圧下で乾燥すると、Ｚ−ｐＧ　（ｌ　ｕ−Ａ　（
４ａ−Ｌｙ　ｓ　（Ｃ（１−Ｚ　）−−Ｔ、ｙＳ（０ｆ
ｆ−ｚ　）−Ｇｌｎｇｌｌｙ−Ｇｉｌｙ−８ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−−Ａ　８１］　（樹脂）ｏＢｚＨｔ　３．１ｇ】
が得られる。 アミノ酸分析（酸分解）〔プロピオン酸：１２Ｎ」１．
ム酸（１：１）、１１０℃、２４時間〕Ａ８Ｔ）：　１
．００、ｓｅｒ：０．４３、ａ／ｕ：１．７１、ｎｅｙ
：１．９０．　Ｊａ：０．８８、Ｌｙ８：１．４９（２
ン　　’Ａ　　　ｌｌ［３ｇ１ｌ　　Ａ　ｅａ、　　Ｔ
、ｙｓ（Ｃ［−７，）　　　Ｌｙｓ（Ｃ（（Ｚ）’−−
（Ｊ、（Ｉｎ−Ｇ（４ｙ−Ｏｇｙ−８ｅｒ（Ｂｚ［）−
Ａｓｐ（樹脂）ＯＢｚ／／→　　　ｐａ［ｕ−Ａｈａ−
ＴＪｙ８−丁Ｌｙｓ−Ｇ／Ｊｎ−Ｇ（／ｙ−（１（ｌｙ
−−４”ｉ　０ｒ−Ａ　５ｎ−０１１ニ ア、−ｐ（ｉｌイｕ　Ａｊ’ａ　ＬｙＳ（Ｃ！ｇ　Ｚ）
　Ｔ、ｙ、（Ｃ５Ｚ）−−ａ（ｄｎ−ａ（４ｙ−ａｐｙ
−８ｅｒ（Ｂｚｐ　）−Ａｓｐ（樹脂）　０１４　Ｚ　
（（（３，０８ｇ）を実施例１　　（４）ト’４＜”＃
（的１ｃＦｌ（：’）’！ニタ４理してｐＱ　［ｕ−Ａ
　［ａ−Ｌｙ　５−ＴＪｙ　ｓ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　［ｙ−
（ｉ　［ｙ　−３ｅｒ’　　Ａ８ｎ　　ＯＨ（４６４１
＃ｙ）ｆ得る。 ・アミノ酸分析（酸分解）（６Ｎ塩酸、１１０°Ｃ２４
時間〕： ＡＳＩ）：１．（ＪＯｌＳｅｒ：Ｑ、８４、Ｇｆｆｌｌ
：１．９２、ＧＥｙ：１．９０、Ａ／／ａ、：０．８７
、Ｔ、ｙｓ　：１．８６・元素分析の： Ｃ３６Ｈ６１，Ｎ工３０】４・５Ｈ２０−ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ計算幀：Ｃ：４３．４６．Ｈニア、２０．１’！：１
７．３４実４川１１白　：　　ｃ：４３．４２．Ｈニア
、４３．Ｎ：１７．３８・薄層クロマトグラフィー： ｎｒ＝０．１６　〔ｍ媒：　ｎ−ブタノ−／ｌ／　：　
ｒ’１１酸：水：ピリジン（３：１　：２：１１、セル
ロースプレート二メルク社製ｉｒｅ、　５５５２　）・
高速Ｍ、（４−クロマトグラフイ一二ポンプ：ウォータ
ーズ６　［Ｉ　Ｏ［Ｉ　Ａ　（ウォーターズを口＋’、
！　］ カラム：ヌクレオン／し５Ｃ工８（１５０１ＪｒＮ×４
　Ｒ１）溶出液：０．１モルりん酸−りん酸第２カリウ
ム１’ｊｉ！ＩＩＩＭ　（ｐ）Ｔ　　２．５　　）流速
：　１．（ｈｕｅ／分 検出：　＋ｉｖ　２１　Ｑｎｍ 保持時間：５．６分 （ａ′３Ｄ＝−６５，００（ｃ＝０．５１、水）実施例 ｐ０フイ１］−丁、、ｙ　Ｓ−Ａ　（４ｒ＋、−ｒ、ｙ
　ｔ３−ｓ、ｅ　ｒ−ａ　２　ｎ−Ｇ　Ｂｙ−Ｇ　（ｌ
ｙ−−８ｅｒ−Ａ８ｎ−ＯＨの製造： （１）　　、１４Ｊ′Ａ旨　　−＞　　　Ｂｏｃ−Ａ、
９ａ−Ｔｒｙｓ（Ｃ（１−Ｚ）−３ｅｒ（Ｂｚ／！；）
　−−Ｇｌｎ−Ｇ、［ｙ−ｃＪｙ−３ｅｔ（Ｂｚｇ　）
−Ａｓｐ（樹１１旨　）ＯＨ７，１：ベンズヒドリルシ
アミン樹１１ｔＡＫｌ’ｌｔ塩（０，４ｍＭ／Ｉ　ｌ（
メチレン−２％ンビニルベンセン共中イＦｉ’　１３／
Ｊ　）（ろ、Ｃ３Ｉ）ｋ固＋１１法用反応容器に入れ、
実施１り１ｌ−（１）のスケジュールに従って、Ｂｏｃ
Ａｓ　ｐＯＴ３ｚ　ｐ。 Ｂｏｃ　　ｓｅｒ　（Ｂｚｐ（ｌ　ＯＨ，ＢＯｃ−（Ｊ
（４ｙＯＨ１ＢＯ（’ニーＨイＶ−ＯＨ１Ｂｏ　ｃ−Ｇ
　／（ｎ−ＯＨ，Ｂｏ　ｃ　−３ｅ　ｒ　（Ｂｚｐ　）
−−（）１１、Ｂｏｃ−Ｔ、ｙｓｌＣＲ−７）−ＯＨお
よびＢｏ＋ニーΔ０（、、−−ＯＨ？　１１１口次カッ
プリングさせる。 反応終了後反応生成物ケメタノールで洗顔し、次イテ減
圧丁テ乾燥ずルト、Ｂｏｔ：　Ａ　ｙｓ、　ＴＩ：Ｙ　
ｒ＋（ｃ　ｐ−−７）−８ｅｒ（ＢＺ＃）−Ｇ、１ｌ（
ｎ−Ｇ［ｙ−Ｇ／／ｙ−３ｅｒ（ＴＩＪ＋）−−ＡＳｐ
（樹脂）ＯＢｚ／；（４，１３８ｆ　）が得られる。 −樹脂： Ｂｏａ−Ａ（／Ｌｉ−Ｔ、ｙｓ（Ｃ（１−ｚ）　−８ｅ
ｒ（Ｂｚｇ）−（１（Ｉｎ−−（１１１ｙ−０，５ｙ−
８ｅｒ（Ｂｚｐ（）−Ａｓｐ（樹脂）ＯＢｚ［（２，０
６９ｇ）を出発物質としてこれにＢＯ（！−−Ｌｙｓ（
ｃＢ−ｚ）−ｏｒＴオヨヒｚ−ｐＪｕ−ｏＩ（ｋ、実施
例１−（１）の７ケシユールに従ってカップリングさせ
る。反応終了後、反応生成物をメタノールで洗浄し、次
いで減１に下で乾燥するとＺ−ｐＧ　１−ｕ−Ｌｙ　ｓ
＜ＣＩ！−ｚ　）−Ａｊ’ａ−ＬｙＳ（Ｃ１−ｚ　）−
８ｅｒ（Ｂｚ［）−（Ｊ’ｎ−−Ｇ（ｌｙ−０（１ｙ−
ｓｅｒ（Ｂｚ［）−Ａｓｐ（樹脂）ＯＢＺｒ／（２，１
２ｇ）が得られる。 ・アミノ酸分析（酸分解）〔プロピオン酸＝１２Ｎ−塩
酸（１：１）、１１０°Ｃ１２４時間〕ＡＳＴ）：１．
１２、Ｓｅｒ：０．３１、ｏｌｕ：１．９Ｄ、ＧＲｙ：
２．０θ、　Ａイｈａ：　１．ｏｏ、　　■、ｙｓ：１
．７３（３）　　Ｚ−ｐＧ／（ｕ−Ｌｙｓ（Ｃ，５−Ｚ
）−Ａｈａ−Ｌｙｓ（Ｃ５−Ｚ）−−３ｅｒ（ＢｚＪ７
　）−０（Ｉｎ−Ｇ／ｙ−Ｇ／（ｙ−３ｅｒ（Ｂｚ／７
’　）−Ａ８Ｉ）（樹脂）ＯＢＪ　　−＋　　ｐＧ／／
１１．−Ｌｙｓ−Ａ７？ａ−ＴＪｙｓ−８ｅｒ−−Ｇ　
（Ｉｎ−Ｇ　ｐｙ−Ｇ　［ｙ−３ｗ　ｒ−Ａ　ｓ　ｎ−
ＯＨ：Ｚ　　Ｊｌ（）ｆｆｌｌ　　ＴＬ、ｙｑ（Ｃｇ　
１−Ａｉａ”Ｔ、ｙｓ（Ｃｇ−Ｚｌ　−５ｅｒ（ＢＺＲ
）（１（！ｎ　　Ｇ（／ｙＧｔｔｙ＝ＳｅｒＣＢＺＢ）
−Ａ　Ｓｐ　（樹脂）ＯＢＪ　（２，１２９）　ｋアニ
ソール＜２ｈｌｔ）の存在下、ぶつ化水素（３０躍ｔ］
で、０°Ｃで１時間処理する。ぶつ化水素ケ誠１−１留
去した後、水で抽出する。抽出液全エーテルで洗浄した
あと、Ｔ−Ｒ−４５（酢酸型）（２［］０ｖＣ）のカラ
ムにかけ水で溶出する。ニンヒドリン陽性画分を集め、
凍結乾燥する。この凍結乾燥物’ｋＯ，ＩＭピリジンー
ＩＩｌ￥酸綴衝ｌ覆（１）Ｈ５，４）で平を短化したワ
ットマンＣＭ−２５（２，５ＣＩｌｌＸ５３ＣＩＩ＋　
３を１９ｊ用するカラムクロマトグラフィーに付す。０
．１〜０．４Ｍのピリジン−酢酸緩衝液＜　ｐＨ’５．
４　）　（各５００ｍａｌの直線濃度勾配で溶出し、主
要ｉ…１分全集め、凍結乾燥する。この凍結乾燥物をセ
ファデックスｒ、Ｈ−２０カラム（３，２ｏｎ　Ｘ　６
５　ｒｎｔ、０．２％酢酸〕にかけ、主要画分を集め凍
結乾燥すると、精製されたｐＧ佑］−Ｔ、ｙｓ−Ａｈａ
−Ｔ、、、ｙｓ−３ｅｒ−ｎ　（４ｎ−Ｃ１（ｌｙ−−
−ａｎｙ−ｓｅｒ−Ａｓｎ−ＯＨ（１８５’！ｇ）が得
られる。 ・アミノ酸分析（酸分解〕（６Ｎ塩ヤ、１１０°Ｃ２４
時間）： Ａｓｐ：１．００、Ｓｅｒ：１．６２、Ｇ［ｕ　：１．
９０、Ｇｕｙ：１．８８、Ａｆｆａ：１．００、Ｌｙｓ
：１．８６・元素分析の： Ｃ３９Ｈ６５Ｎ１４０１６・９Ｈ２０・ＣＨ３ＣＯ０Ｈ
計算値：　Ｃ：４０．７６、Ｈニア、２６．Ｎ：１６．
２３実測喧：　Ｃ：４１．４５．Ｉ（ニア、［Ｊ８．Ｎ
：１６．３１・薄層クロマトグラフィー： Ｒｒ＝０．１４　　（溶媒：クロロホルム二メタノー／
Ｌ／：アンモニア水（２：２：１　）、セルロースプレ
ート：メルク社製ｊａ５７１４，１・高速液体クロマト
グラフィー： ポンプ：ウォーターズ６０００Ａ　Ｃウォーターズ社製
） カラム：５ｉりＬ／ｉシｚＬ’５ｃｌ、３（１５ＱＭｍ
ｘ：４屑ａ）溶出液：０．１Ｍりん酸−りん酸第２カリ
ウム緩衝液ｔ　ｐＨ４，５３ 流速：　１．０ｗｔ１分 検出：　ＩＩＶ　２１０　ｎｍ 保持時間ニア、０分

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中、Ｒｉｊ、　ｐＧ［ｕ−Ｌｙｓ−ＡＩｌａ−Ｌ＋
   ｙｓ７Ｓｅｒ、　■）Ｇ（４ｕ−−Ｌｙｓ−ＡＪＩ（ａ
   −Ｌｙｓ−’ＬｙｓまたはｐＱ５ｕ−Ａｈａ−’Ｌｙｓ
   −−Ｌｙｓを意味する） で示されるＷｉ規ペプチドまたは医薬として１１容され
   るその塩。