JPS595160A - アミン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗不整脈化合物、それを含む製薬組成物及びそ
の製法に関する。 抗不整脈活性を有するが心臓又は細気管支に最低のβ−
ブロッキング効果を有する一群の化合物を見い出した。 本発明は式（１） 〔式中Ａｒ　Ｕ置換されていてもよいフェニル又はナフ
チル又はピリジルであり； Ｅは０．Ｓ又は結合であり： Ｒ，は水素でちや、そして ＪＨメチル又は誘導されていてもよいヒドロキシから選
はれた１個又は２個の基により置換されていてもよいｃ
ｓ−ｉポリメチレンであり；又はＡｒ及びＲ，１ｌｔ−
緒になって基 （式中Ａｒ１ｔｔ置換されていてもよい１．２−フェニ
レンであり；２００又１ｌｔＣ）１．であり、そしてｍ
はＥが０又はＳのとき０又は１であるかＥが結合のとき
１である】であり； Ｒ１は水素、Ｃト４アルキル又、は置換されていてもよ
いフェニル：ＣＳ−＠アルカノイル又はフェニルＣトー
アルカノイル（任意のフェニル部分は置換されていても
よい〕；基ＣＵＲ，（式中Ｒ１はＣト３アルコキレ、フ
ェニルｃ１−４アルコキシ（フェニル部分は置換されて
いてもよい］又はＣ１−４アルコキシＣ３−４アルコキ
シである）；又は基ＣＸＮＨＲ，（式中Ｘは０又はＳで
ありＲ３はＣｔ−ａアルキル、ｃ、−４アルケニル、フ
ェニル又はフェニルＣ１−４アルキル（任意のフェニル
部分は置換されていてもよい］である）であり；そして
Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキルである〕の化合物及び
その製薬上許容しうる酸付加塩を提供する。 本明細書において用いられたとき「置換されていてもよ
い」とはハロゲン＊ｃ、−４アルキル、Ｃト４アルコキ
シｓｃ、−１アシルオキシ、シアノ又はトリフルオロメ
チルから選ばれた１個又は２個の置換基により置換され
ていてもよいことを意味する。 本明細書において用いられたときｒＣ２−７７シルオキ
シ」とは未置換のＣ１−ヒドロカルビルカルボキシに限
定される。 Ａｒは好ましくは未置換である。Ａｒが規定されたよう
忙置換されているとき適当な置換基は弗素、塩素、メチ
ル、メトキシ、シアノ及びトリフルオロメチルを含む。 Ａｒ　の好ましい基はフェニルである。 ＥはＯｌＳ又は結合である。しばしばＥはＯである。 Ａｒｌは好ましくは未置換である。Ａｒ’が規定された
ように置換されているとき適当な置換基は弗素、塩素、
メチル、メトキシ、シアノ及びトリフルオロメチルを含
む。Ａｒｍの好ましい基は１，２−フエニレン＋ある。 Ｅ及び２はしばしばそれぞれＯでありｍは０又は１好１
しくはｌである。 Ｊ（７）適当な基はＣＨ，（Ｃｕｔ）ｎ　　Ｃ式中ｎ　
ｎ　２又はＲ１＠ ４でありＲｔｏは水素、メチル又はヒドロキシ又は誘導
されたヒドロキシである。ｎは好ましくハ２又ｉｊ３で
ある。 誘導されたヒドロキシＲ１（、ｆｄニドラードＣｌ−４
フルコキシ、特にメトキシ、フェニルＣｌ−４アルコキ
シ；特にベンジルオキシ、及びＣＩ−？カルボキシリッ
クアシルオキシ例えばＣ１−４フルカツイルオキシ特に
アセトキシを含む。Ｒｌｏは好ましくはヒドロキシであ
る。 Ｒ１及びＲｔｏについて又はその中のそしてＲ４につい
てのＣｌ−４アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−及び
イソ−プロピル及びｎ−及び三級−ブチル、しばしばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを含む。好
ましいＣ１−４アルキルにエチル及びｎ−プロピルを含
む。 Ｒ，の内Ｃト４アルケニルの例はビニル、アリルを含み
、Ｅ及びｚｈプロペ−１−エニルを含む。 Ｒ１について又はその内のＣｌ−１フルカツイルの例は
プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル、２．２−ジメ
チルプロパノイル（ピバロイル）及びｎ−バレリル、好
ましくｔｉｎ−ブチリル及びｎ−バレリルを含む。Ｒ１
置換されていてもよいフェニルＣＳ−Ｓアルカノイル中
のＣ１−１フルカツイルの例ｉｊ　ｃｓ−＊アルカノイ
ル及びアセチルの上述の例を含む。Ｒ１（ＶＣついての
Ｃｌ−４フルカツイルの例は前述の適切かもの及びアセ
チルを含む。 Ｒ１の内の置換されていてもよいフェニルはしばしば未
置換である。 ８里　の内のＣｌ−４アルコキシの例はメトキシ、エト
キシ及びｎ−及びイソプロポキシを含む。 前述から適当なＲ１基はメチル、エチル及びｎ−プロピ
ル；置換されていてもよいフェニル；プロピオニル、ｎ
−及びイソ−ブチリル及び２．２−ジメチルプロパノイ
ル（ビバロイルノ、エトキシカルボニル、ｎ−及びイソ
−プロポキシカルボニル、置換されていてもよいベンジ
ルオキシカルボニル及びフェニルプロポキシカルボニル
；３−メトキシプロポキシカルボニル、エチルカルバモ
イル、ｎ−及びイソ−プロピルカルバモイル、ｎ−及び
三級−ブチルカルバモイル、ビニルカルバモイル、アリ
ルカルバモイル、Ｅ−及び２−プロペ−２−エチルカル
バモイル、置換されていてもよいフェニルカルバモイル
、置換されていてもよいベンジルカルバモイル、及びフ
ェネチルカルバモイル：エチルチオカルバモイル、ｎ−
及びイソ−プロピルチオカル“バモイル、ｎ−及び三級
−ブチルチオカルバモイル、フェニルチオカルバモイル
、ベンジルチオカルバモイル、ビニル−チオカルバモイ
ル、アリルチオカルバモイル及びＥ−及び２−プロペ−
２−エチルチオカルバモイルを含むことは理解されよう
。 興味のあるＲ１　の基ｈｎ−ブチルカルバモイルである
。好ましいＲＩ　Ｖｉｎ−ブチリル、ｎ−バレリル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−プ
ロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル及びｎ
−プロピルアミノチオカルボニル、特にｎ−プロピルカ
ルバモイルを含む。 式（１）の化合物は例えばＲＩＯ誘導されていてもよい
ヒドロキシル基又はメチル基により置換の点で光学中心
を含む。化合物は従ってＲ型、Ｓ型又はその混合物例え
ばＲ８型で提供される。Ｒ８型は特にその合成の容易さ
のために生じがちである。 本発明は式（１）すべての化合物の鏡像異性体を含むす
べての異性体及びラセミ体を含むそれらの混合物を包含
する。 式（１）の化合物が実質的に純粋な形であるのが好まし
い。 式（１）の化合物は又溶媒和物を形成し、本発明はこの
溶媒和物を包含する。 式（１）の化合物はそれが非アミド性窒素原子のときＮ
Ｒ１窒素原子でそしてＮＲ４窒素原子で酸付加塩を形成
する。 式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩を含む。 式（りの化合物の塩は又四級アンモニウム塩を含む。こ
の塩の例は化合物例えばＲ，−Ｙ　（式中Ｒｙａ（４−
４アルキル、フェニルＣｌ−１１アルキル又はＣｌ−４
シクロアルキルでありＹＩｒｉ酸の陰イオンであるンに
より四級化された化合物を含む。Ｒ７の適当な例にメチ
ル、エチル及びｎ−及びイン−プロピル：及びベンジル
及びフェニルエチルを含む。 Ｙの適当な例ねハロゲ゛ン例えば塙素、臭素及び沃素を
含む。 結晶性酸付加塩がそれらの安定性が大きいため好ｔ　Ｌ
、い。結晶性塩ｔ−ｔＳ謀和例えば水和される。 式ＣＩ）の化合物の一群は式ＣＩＡ） ＣＩＡ） 〔式中Ａｒ”は置換されていてもよいフェニル又はナフ
チル、又はピリジルであり； Ｒ１ｌ”［ｃｌ−４アルキル又は置換されていてもよい
）工二ル；　ＣＭ−＠アルカノイル、ベンゾイル又はフ
ェニルＣｔ−ｓアルカノイル（任意のフェニル部分は置
換されていてもよいン、基ＣＯＲ１（式中Ｒ，はｅｘ−
ｓアルコキシ、フェニルＣｌ−４アルコキシ（フェニル
部分は置換されていてもよい］又はＣＩ−４アル：ｌ　
−ｔ−：／　Ｃ８−４７ＪＬ　）　キ’／　テｈ　ル）
　：　又１１　基ＣＸＮＨＲｓ（式中ＸはＯ又はＳであ
りＲ３はＣｌ−４アルキル。 Ｃ１−４フルケニル、フェニル又はフェニルＣｌ−４ア
ルキル〔任意のフェニル部分は置換されていてもよい］
である）であり；そしてＲ４ハ水素又はＣｌ−４アルキ
ルである〕の化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩
である。 式（１）の化合物の第二の群は式（ＩＢ）（ＩＢン 〔式中Ａｒ’＃１置換されていてもよい１，２−フェニ
レンであり；２はＯ又はＨ，であり；ｍはＯ又は１であ
り； Ｒ１１は基Ｎ−Ｒ１−４−ピペリジル

【式中Ｒ，１ｌｆ
Ｃ！−４アルキル又は置換されていてもよいフェニル；
Ｃト・アルカノイル又はフェニルＣｌ−４１フルカツイ
ル（任意のフェニル部分は置換されていてもよい）；基
ＣＯＲ，（式中Ｒ１ｑｃｌ−４フルコキシ、フェニルＣ
ｌ−４フルコキシ〔フェニル部分は置換されていてもよ
い〕又ｔ；ｆ　Ｃ１−４アルコキシＣ３−４アルコキシ
である）；又は基ＣＸＮＨＲｓ　Ｃ式中Ｘは０又はＳで
ありＲ３はＣト４アルキル、Ｃト４アルケニル、フェニ
ル又はフェニルＣ１−４アルキル〔任意のフェニル部分
は置換されていてもよい〕である）であり、そしてＲａ
ｆｆ’ｌ水素又はＣｌ−４アルキルである〕の化合物お
よびその製薬上許容しうる酸付加塩である。 式（１）内の化合物の他の群は式（ＩＩ）〔式中Ａｒ”
　ｔａｒ置換されていてもよいフェニル又はナフチル又
はピリジルであり； Ｒｉ　　ｉｒ　ｃｌ−ｓアルカノイル又は置換されてい
てもよいフェニルＣ！−８アルカノイルであり；そして
Ｅ　、　Ｊ　、　Ｒ４及びＲ６は式ＣＩ）について規定
した通りである〕 の化合物である。 式（１）内の化合物の他の群は式（１）（式中置換基は
式（１）及び（ＩＩ）で規定した通りである】の化合物
である。 適当且最も好ましい置換基は式（１）において対応する
置換基について記載したのと同じである。 式（Ｄ内の化合物の他の群は式（ＩＶ）Ｒ４ 〔式中Ｒ−は基ｃｏｉｔ！（式中Ｒ２はＣ５−５アルコ
キシ、フェニルＣ１４アルコキシ（フェニル部分は置換
されていてもよい］又はＣｌ−４フルコキシＣ３−４フ
ルコキシである）；又汀基ＣＸＮＨＲ，（式中ＸＦｉＯ
又はＳでありＲ１１ｊＣ２−４アルキル＃ｃ、−４フル
ケニル、フェニル又はフェニルＣ１−４アルキル（任意
のフェニル部分は置換されていてもよいンである）であ
り；そして残りの置換基は式（ＩＩ）で規定した通りで
ある〕の化合物である。 適当且最も好ましい置換基は式（１）　において対応す
る置換基忙ついて述べたのと同じである０式（１’）内
の化合物の他の群は式（Ｖ）（式中置換基は式（１〕及
び（ｍＶ）で規定した通りであるンの化合物である。 適当且最も好ましい置換基は式（１）において対応する
置換基について記載したのと同じである。 興味のある化合物の群に式（Ｖｌ） Ｉ尤。 ＣＭ） （式中ｎ及びＲ，は式（１）で規定した通りであり；そ
してＲ６は水素、Ｃ１−４アルキルｗｅ、−４アルコキ
シ、Ｃドアアシルオキシ、シアノ又はトリフルオロメチ
ルである】の化合物である。 適当且最も好ましいＲ１及びＲｓ　ａ式（１）で述べた
通りである。 式（Ｍ）内の化合物の群は式（■） 〔式中ｎｔｊ２，３又は４であり；そしてＲ１”　Ｌｒ
１Ｃ３−８フルカツイル、Ｃトコアルコキシカルボニル
又はＣＸＮＨＲ，’　（式中ＸはＯ又はＳでありＲ３１
けＣ３−４アルキルである］である〕のものである。 適適当量も好ましいＲ，は式（１）において対応する置
換基について記載したのと同じである。 式（■）内の化合物の第二の群は式（■）（式中Ｈ，１
は式（■）で規定した通りであり　ｙｉｌは２又ｉｒ３
である〕の化合物である。 ｎｌは好ましくは３である。 Ｒ３−は好ましくはｎ−プロピルである。 本発明は又式（しの化合物の製法を提供し、その製法は
式（■） Ａｒ　−Ｅ　−Ｌ　　　　（１）（ン の化合物と式（Ｘ） の化合物とを反応させ、〔式中Ｒ９は規定された如きＲ
１又はフェニル環で置換されていてもよいベンジルであ
り： １ン　ａ）　　Ｌ　ａ　ＣＨＲｓ　ＪＮＨ＠　　Ｔあり
Ｘ及びＹＩｒｉ−緒になってオキソであり： ｂ）　　Ｌ　ｕ　ＣＨ１Ｒ５Ｊ’ＣＨＯ又Ｉｒ１ＣＨ＊
ＲｉＪ”Ｃ０ＣＨｓ　　Ｃ式中Ｊ１　けメチル又は誘導
又は保護されていてもよいヒドロキシから選ばれた１例
文ｔｒ１２個の基により置換されていてもよいＣ雪４ポ
リメチレンでありＪｌ　はメチル又は誘導又は保護され
ていてもよいヒドロキシ基により置換されていてもよい
Ｃ２−４ポリメチレンである）であり、ＸはＮＨ，であ
りＹはＨであり、 ＩＩ）　　ａ）　　ＬはＣＵＲ＠Ｊ”Ｑｔ　又ｔｒｉ　
ＣＨ，Ｒ＠Ｊ　”　Ｃ０Ｑ２　　（式中Ｊ”Ｆｉ保膿さ
れた任意のヒドロキシ基を有するＪでありそしてＱｌ　
　及びＱｌ　はそれぞれ求核基により容易に置換しうる
基である］であり、ＸはＮＨＲ４でありＹはＨであり； ｂ）　　Ｌは０皿、ＪＩＮＨＲ４であり、ＸはＱｌ　　
でありＹけＨであり；又は ｃ）　　Ｅは０又はＳであり、ＬはＨ又はアルカリ金属
原子であり、ＸはＱ、ＣＨＲ，−Ｊ２−　ＮＲ４（式中
Ｑ３は求核基により容易に置換しうる基である］であり
ＹはＨであり； ｊｉｌ）　　ａ）　　ＬはＣＨＲ，Ｊ４ＣＩｉＯ又はＣ
ＨＲ，Ｊ５ＣＯＣＨ，（式中Ｊ４　は結合であるか又は
メチル又は保藷又は誘導されたヒドロキシル基により置
換されていてもよいＣｌ−１ポリメチレンでありＪＳ　
！ｒｉ結合又１ａ　Ｃ１４ポリメチレンである］であり
、”ＯｌＨでありＸはＭＩ　Ｊ’ＮＲ，、（式中Ｊ６　
はＪ４　又はＪＳ　　によりきめられそしてＪ４　が未
置換のときメチル又は誘導されたヒドロキシ基により置
換されでもよいｃｌ−３ポリメチレンであり、Ｍｌ　ｕ
リチウム（１）又はハロマグネシウム（ＩＩ）基であり
Ｒ１１けＮ保獲基である）であり；又は ｂ）　　Ｌ　ｔ−ｔ　ＣＩＩＲｓＪ’Ｍ１　又ｕ　ＣＨ
ＲｓＪ’ＣＩｉＭＩＣＨａ　Ｔ　ｈ　り　。 Ｙは１１でありＸはＣＨＯＪ’ＮＲ，、であシ；又は保
護又は誘導されたヒドロキシ基により置換されていても
よいＣｔ−Ｓポリメチレンであり、ｙ／ｒｉＨでありＸ
はＮｌ−ｌＲ４であり；又はｂ）　　ＥはＯ又はＳであ
り、ＬはＨＸはアルカリであり；又け それ独立して０又はＳでありＬｌ　及びＬｌはそれぞれ
Ｈ又はアルカリ金潤原子であり、ＹはＨでありＸ　Ｆｉ
Ｑｓ　（ＣＨ＊　）ｍ　ＣＨＪＮＲａ　（式中Ｑ４　及
び。Ｓはｓ それぞれ独立して求核基により容易に置換されうる基で
ある〕である〕 そして次に必要に応じ得られた化合物を還元し、又は得
られた化合物においてＲ９ベンジルをＲ１に変換し、任
意の保護されたヒドロキシ基を脱保瞳基し、Ｒ１２を水
素に変換し、Ｒ１又はＲ４を他のＲ，又はＲ４に変換し
てもよくそして式（１）の得られた化合物の塩を製造し
てもよい。 Ｑｌ、Ｑｍ−Ｑ＜及びＱ８　の適当な例はハライド例え
ばＣ４，又は■又は不安定なアシルオキシ基例えば０８
０、ＣＨ３又００８０．、Ｃ，Ｈ，ｐ−ＣＭ３ｆ含ム。 （ｂＩＪ）適当な例はハロゲン例えばＣｔ又はＢｒ　、
アシルオキシ例えばＣ１−４フルカツイルオキシそして
ヒドロキシを含む。 Ｌアルカリ金属原子の適当な例はナトリウム及びカリウ
ムを含む。 保護されたヒドロキシル基は所望の反応後ヒドロキシル
基に容易に変換されうる通常の基であることは自架者に
より理解されよう。Ｒ１２Ｎ保穫基畢は同様に容易に除
去されうる通常の基である。 保護されたヒドロキシルの例は、式（１）において規定
且記載されたようなＣｌ−４アルコキシ及びｅｘ−ｔア
シルオキシ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃト４アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン又はニトロから選ばれる１
個又は２個の置換基によりフェニル環において置換され
ていてもよいベンジルオキシ；そしてテトラヒドロピラ
ニルオキシを含む。 Ｒ，、Ｎ保ｉ基の例は上述のベンジルに関すると同じく
置換されていてもよいベンジルを含む。 一つの方法１〕において、式（ＩＫ）及び（Ｘ）の化合
物の縮合は都合良く乾燥した不活性の極性溶媒例えば乾
燥メタノール中で約常温の極端でない温度で行われる。 縮合が水を除去するとき即ちＸ及びＹがオキソのとき、
脱水剤例えば分子ふるいの存在下で反応を行うのが好ま
しい。 非水性酸触媒の使用が有利であり、例えば塩化水素又は
ｐ−１ルエンスルホン酸が用いられ、又は一方でアミノ
官能基を含む式（■）又は（Ｘ）の化合物の酸付加塩が
用いられる。 生成化合物は還元されて式（１）の化合物を生ずる。こ
れは都合良くその場で行われ、そして最も都合良く縮合
と同時に行われる。 生成化合物の還元は都合良く緩和な還元剤例えば緩和な
無機のコンプレックスヒトリッド例えばナトリウムシア
ノボロヒドリラドにより同時になされる。 もし緩和な無機のコンプレックスヒトリッド還元剤が用
いられるならば、反応は一般に中性又は酸性のＰＨ例え
ばｐＨ５−７（例えば７以下の塩化水素により）に保た
れた乾燥不活性の極性溶媒中で行われる。 約常温の極端でない温度が一般に適している。 一方、還元は都合良く縮合生成物の単離とともに順次行
われ、そして通常の遷移金属を触媒とする水素化が用い
られ、例えば大気圧又はそれよりやや高い圧力でパラジ
ウム又は白金と木炭とを用いる０上述の溶媒及び温度が
用いられ勝ちである。 変法ＩＩ）　　及１びＶ）　　において、反応は一般に
極端でない温度例えば溶媒還流温度で不活性溶媒中で行
われる。酸受容体例えば炭酸カリウム又は適切な有機塩
基の存在はしばしば有利である。 ＬがＣＨＲｓ　Ｊ　’　ＣＯＱ！　のときＱ！はヒドロ
キシルであり、反応は脱水剤例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下で行われる、。 カルボニル官能基の次の還元は強い還元剤例えばリチウ
ムアルミニウムヒトリッドを用いることにより行われる
。 一方、還元は還元的アルキル化例えば無機のヒトリッド
還元剤例えばナトリウムボロヒトリッドの存在下Ｌ　＝
　ＣＨＲ，ＪＩＣＯＯＨを用いて行うことにより同時に
実施される。 変法１１）ｅ）において反応は一般にもしＬがＨならば
しばしばそれをその場でアルカリ金属原子に変換する強
塩基の存在下でなされる。 変法１１１）において、Ｍがマグネシウム（ＩＩ）ハラ
イド基のとき式（Ｋ）又は（Ｘ）の化合物はグリニヤー
ル試薬に関する通常の条件下でその場で作られる。これ
らはプロトン性溶媒のない乾燥エーテル例えばＴＨＦ　
、ジメトキシエタン又はジエチルエーテル中でハライド
好ましくはブロマイド（式（ＤＯ又は（Ｘ）の化合物に
相当する）とモル当量又はそれより過剰の無水のグリー
スのなめマグネシウム粒子との反応である。ＴＨＦが好
ましい溶媒である。微量のジブロモエタンの存在は有利
である。おだやかな最初の加熱は有利であるが常温及び
極端でない低温例えば常温と一１５℃との間の温度が適
している。 Ｍがリチウムのとき、式（ＩＫ）又は（Ｘ）の化合物は
通常の間接的メタル化条件例えば上述の対応するハライ
ド好ましくはブロマイドとｎ−ブチルリチウムとの反応
によりその場で作られる。常温〜−６０℃の温度が適し
ている。完了した反応は都合良く水により冷却される。 変法ＩＶ）　　において反応は通常浴媒流温度で不活性
溶媒例えばエーテル例えばジエチル又はジイソプロピル
エーテル中で行われる。反応は強い無機の塩基例えばナ
トリウムアミドの存在下で良く進む。 次の反応段階は以下の通りである。 保強されたヒドロキシがＲ１３が０１−４アルキルであ
るＲ１３０の形のとき変換は都合良く通常のやり方例え
ばボロントリブロマイド又はボロントリヨーダイト又は
ヨードトリメチルシランにより行われる。温い水性の臭
化水素酸又はピリジン塩酸塩も又用いられる。 Ｒ１３が規定されたように置換されていてもよいＣトロ
アルカノイル又はベンゾイルのとき、脱保護は例えば酸
性又は塩基性の加水分解により都合良く行われる。 Ｒ１１が上述の如き置換されていてもよいベンジル又は
テトラヒドロピラニルのとき、変換は都合良く通常の方
法例えは遷移金属を触媒とする水素分解（例えば大気圧
下パラジウム又は白金と木炭とを用いる］により行われ
る。約常温の極端でない温度が一般に適している。 ヒドロキシ及び誘導されたヒドロキシが必要に応じ通常
のエーテル化、脱エーテル化、エステル化及び脱エステ
ル化により分子内変換される。 Ｒｌｍが規定された如き置換されていてもよいベンジル
のとき、水素への変換は都合良く例えば水素化分解によ
りなされる。適当な反応条件はｌＲｔ。 水素化分解について述べたものと同じである。 Ｒ１基は一般に分子内変換されないが、規定された如き
Ｒｌｍ基に相当するものはＲＨについて述べた如く除去
されそして得られたアミン官能基は都合良くアシル化さ
れ、アルキル化され、還元的にアルキル化され又はＲ１
を導入するため対応するイソ（チオノシアナートにより
処理される。 Ｒ１基は一般に前駆的中間体中で分子内変換されて式（
Ｘ）の化合物になる。 両者の場合における適当なアルキル化又はアシル化剤は
ＱＩＱｚ　　Ｃ式中Ｑｓ　は求核基により容易に置換さ
れうる基である）の形を有する。 Ｒ１がアルキルのとき適当なＱ２　はＱｌ　及びＱにつ
いて前述した通りである。 Ｒ８がアシルのとき適当なＱ２　はハロゲン、ヒドロキ
シ及びＣｌ−４アルコキシ特にハロゲンを含む。 反応はＲ１がＣｌ−４アルキルのとき主な工程中のＮ−
アルキル化の如く通学道りになされる。 Ｒ１がアシ九のとき、反応はもし両者の試薬が室温で液
状ならば溶媒なしに通常行われ、又はさもなければ通常
室温で不活性溶媒例えばトルエン又はジエチルエーテル
中で行われる。主な工程のアシル化について述べたよう
に、特にＱ！　がハロゲンのとき酸受容体の存在が好ま
しい。 Ｒ１が規定されたように式ＣＸＮＨＲ３であるときアシ
ル化は一般にウレタン形成の通常の条件下対応するイソ
（チオノシアナートＸＣＮＲ３を用いて行われる。 Ｒ４水素は都合良く還元的アルキル化例えば無機のヒト
リッド還元剤例えばナトリウムボロヒトリッドの存在下
の式（１）の化合物と対応するＣｌ−４アルカノン酸と
の反応によりＲ４Ｃ１−４に変換される。 Ｒ４メチルへの変換は不活性の極性の大きい溶媒例えば
アセトニトリル中で緩和な還元剤例えばナトリウムシア
ノボロヒドリラドの存在下ホルムアルデヒドによりなさ
れる。 勿論、すべての前述の変換は又任意の反応条件下で適切
な式（１）ではない対応する中間体中の対応する置換基
に行われることは理解されよう。 前述から本発明は又式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩の第二の製法を提供することは理解されよう
し、その方法は式ＣＭ） （式中Ｊ７　はＪ又は任意のヒドロキシル官能基が保膿
されているＪであり：Ｒ＠　は規定された如きＲ４又は
Ｎ保護基であり；Ｒ・は規定された蓬りであるがただし
少くとも１個のＪＴ、Ｒ，及びＲ９は保護されたヒドロ
キシルを有するか又はそれぞれＮ保護基である）の化合
物を脱保護し、次に必要に応じ得られた化合物において
Ｒ１又はＲ４を他のＲ１又はＲ４に変換し、式（１）の
得られた化合物の塩を作ることよりなる。 適当な工程の条件は前述の第一の工程について記載され
た通りである。 本発明は式（１）の化合物の製法を提供、し、その方法
は弐αＤ （式中ＧはＪの３価のアナローブであり、残りの置換基
は式（１３において規定した通りである］の形との互変
異性の式ＣＭ） （式中置換基は式（１）において規定した通りである】
の化合物を還元することよりなる。 適当な工程の条件は前述の第一の方法の工程について記
載したものと同じである。 式（１）の化合物の酸付加塩は塩基型の式（１）の化合
物と選ばれた酸とを反応させることにより全く通常のや
り方で作られる。 式（１）の化合物の四級アンモニウム塩は例えば式ＣＩ
）の選ばれた化合物と規定された如き化合物Ｒ，Ｙとの
反応によりこの塩に関する通常のやり方で作られる。こ
の反応は常温又は高温及び常圧又は高圧で適切な溶媒例
えばアセトン、メタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミドなど中で適当に行われる。 本発明は又製薬上許容しうる担体とともに式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩よりなる製薬組成物を
提供する。 この組成物は経口用又は非経口用の投与に適合され、そ
れ自体錠剤、カプセル、経口用液剤、粉末、顆粒、トロ
ーチ、再生可能な粉末、注射用又は注入用溶液又は懸濁
液の形にされ、又は座剤の形にされる。通常、経口投与
用組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与物の形であり
、そして通常の助剤例えば結合剤、充填剤、錠剤用滑沢
剤、崩壊剤及び許容しうる湿潤剤などを含む。錠剤は通
常の製薬上の実際において公知の方法に従って被覆され
る。経口用液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、
乳液、シロツプ又はエリキシルの形であるか又は使用前
に水又は他の適当な媒体により再生される乾燥生成物で
提供される。この液状製剤は通常の添加物例えば懸濁剤
、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存剤、そし
てもし望むならば通常の香料又は着色剤などを含む。 非経口用投与のため、液状の単位投与物の形は式ＣＩ）
の化合物及び滅菌媒体を用いて作られる。 化合物は用いられる媒体及び濃度に応じて、媒体中に懸
濁又は溶解される。溶液を作るに当って化合物は注射用
に溶解され滅菌濾過され適当なバイアル又はアンプルに
注入され封をされる。有利には、助剤例えば局所麻酔剤
、保存剤及び緩衝剤が媒体中に溶解される。 非経口用懸濁液は実質的に同じやり方で作られるが、た
だし化合物は溶解されるより懸濁されそして滅菌媒体に
懸濁される前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌さ
れる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含ま
れて化合物の均一な分散を助ける。 通常のやり方の如く、組成物は普通関係のある医学的治
療に用いられるには書面又は印刷された処方をともなう
。 勿論、前述の障害の治療に用いられる正確な投与量は用
いられる式（１）の実際の化合物及び他のファクター例
えば治療される障害の程度による。 本発明は心臓不整脈の治療又は予防用の式（１）の化合
物を提供する。 本発明は又患者に有効量の式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を投与することよりなる人間を含む哺
乳動物の心臓不整脈の治療又は予防法を提供する。「有
効量」は通常多数のファクター例えば治療される病気の
性質及び程度、患者の体重及び用いられる化合物による
。 しかし、説明のために、単位投与物は適当には式（１）
の化合物の０．０１〜２０　＃、例えば０．０２〜ｌＯ
■普通５〜１０キを含む。 下記の実施例は式（１）の化合物の製造を説明し、下記
の参考例はその中間体の製造を説明する。 満足すべさ’Ｈｎ、ｍ、ｒ　　のデータはすべての生成
物について得られた。 参考例１ ４−フェノキシ−３−ヒドロキシバレロニトリル（Ｄ１
〕 アセトニトリル（４８ｆ）を攪拌しつつ、０，５時間か
けて乾燥ジエチルエーテルＣ１，７１）中のＮａＮ）１
１　（１０５ｔ　）の懸濁液中に加え、懸濁液をさらに
０．５時間還流した。 ｌ−フェノキシ−２，３−エポキシプロパン（１８０ｆ
）を加え、懸濁液を窒素下撹拌しつつ６時間還流した。 混合物を室温に冷却し黄褐色の沈澱物を吸引しつつ炉去
し、ジエチルエーテルで洗い（Ｘ４）、攪拌した氷・ジ
エチルエーテル混合物に加えた。得られた沈澱物のエー
テル性溶液を分離し、水性相をさらにジエチルエーテル
（Ｘ３）により抽出した。 エーテル抽出物を合わせ、ＭＨＣ４により抽出し、中性
になる迄水洗し、乾燥（Ｎａ１ＳＯ４）　シ、濾過し、
溶媒を真空下除去すると淡黄色の油として（Ｄｌ）Ｃ１
３２９，５８％ノを得、それを冷凍庫で結晶化し、さら
Ｋｎ製することなく次に用いた。 Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ！　　計算値：　　６９．０９　　６
．８５　　７．３２　　１６．７３実測値：６９．０６
　　６．８３　　７．３１　　１６．６８参考例２ ５−フェノキシペンタン−４−オール−１−アミン（Ｄ
２ノ ジエチルエーテル（６００ｍｊ）中のニトリル（ＤＩ）
（１３２Ｆ）を窒素下激゛シ＜攪拌しつつ０℃でＬｉＡ
ｔＨ４（４１Ｆ　）　（乾燥ジエチルエーテル（１，８
ｔ　）に懸濁】に滴下した。混合物を次に室温で２．５
時間攪拌し、次に２０分間還流した。 過剰のＬｉＡｔＨ４を水の滴下により分解した。工−チ
ル性相を分離し、水性層をジエチルエーテルにより抽出
した。合わせたエーテル性相を乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）　
Ｌ、、濾過し、溶媒を真空下除去した。 油状の残渣をＰＪｍＣｔ　Ｋ　溶解し、ＭＮａｏｌＨに
よりｐ１４１１にし、溶液をジエチルエーテル（Ｘ３〕
により抽出し、ｒ”１３でジクロロメタン（Ｘ３）で抽
出した。合わせた有機の抽出物を乾燥（Ｎａ１ＳＯ４）
し、濾過し、溶媒を真空下除去して無色の油として（Ｄ
２）（８６’ｒ、７０％）１−得、冷凍庫中に放置して
結晶を得た。 融点３９−４０°Ｃ 分析 実測値：　　６７．５１　８．７５　７．１９　１６．
２４下記の化合物を同様にして作った。 参考例３ ピペリド−４−オンＣＤｌ０ン　（不安定）水（８００
ｄ）中のピペリド−４−オン水和物塩酸塩Ｃ２００ｔ）
を水（２００ｍ／）中のＮａ０ＨＣ４７Ｆ）により中和
し溶液をクロロホルム（Ｘ４）で抽出した。有機層を乾
燥（Ｎａｐ　５Ｏ４）　　Ｌ、、濾過し、溶液で用いた
。 参考例４ １−エトキシカルボニルピペリド−４−オン（ＤＩ　１
　） （ＤＩＯ）（１０ｆ）、エチルクロロホルメート（１２
ｔ）及びＫｓＣＯｓ　（１４ｆ　）を窒素下７４０時間
室温で一緒に攪拌した。 混合物を濾過し、沖液から溶媒を真空下除去した。残渣
をジエチルエーテルにより処理し、濾過し、エーテルを
真空下除去して淡黄色の油とじて（Ｄｌｌ）（１２，４
ｆ、７６％］を得、さらに精製することなく用いた。 下記の化合物を同様にして作った。 下記の化合物を同様にして作った。 参考例５ １−プロビルアミノカルポニルビペリド−４−オン（Ｉ
ｌｌ） ピペリド−４−オン（１１，８ｆ）にｎ−プロピルイソ
シアネートを攪拌しつつ室温で少割合ずつ加えた。４８
時ｒＶＪａ拌後溶媒を真空下除去し、残渣をジエチルエ
ーテルにより処理し、淡黄色の油として（Ｄ３１）（１
９，１ｔ、８６％〕を得た。 下記の化合物を同様にして作った。 下記の化合物を同様にして作った。 Ｎｏ、　　　　　　　　　　Ａ （Ｄ４９）　　　　　Ｃ０ｎ−Ｃ，Ｈ，。 （Ｄ５０）　　　　　　Ｃｏ　　−Ｃ，Ｈ，。 （Ｄ５１）　　　　　Ｃｑ−Ｃｙｓｔｓ参考例６ ４−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−シオキ
シニル］〕−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル（Ｄ５２
） ジナトリウムカテコールと３，４−ジクロロ−１，２−
エキシボキシブタンとを米国特許第４２１２８０８号の
方法に従って反応させて２−（１，２−エキシボキシエ
チルノー２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン
を得た。 アセトニトリル（５２Ｆ）を０．５時間かけて乾燥ジエ
チルエーテル（３５〇−ン中のＮａＮＨ＊　（２３？　
）の懸濁液に攪拌しつつ加え、懸濁液をさらに０．５時
間還流した。 ２−（１，２−エポキシエチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾ−１，４−ジオキシン（２５Ｆ）を加え、懸濁液を
窒素下撹拌しつつ６時間還流した。 混合物を室温に冷却し、黄褐色の沈澱を吸引沖去し、ジ
エチルエーテル（Ｘ４）で洗い、攪拌した氷−ジエチル
エーテル混合物に加えた◇参考例７ 下記の化合物を参考例４と同様にして作った。 参考例８ ４−［２−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−シオキ
シニル〕〕−４−ヒドロキレブチルアミン（Ｄ　５６　
） ジエチルエーテル（１００−）中のニトリルＣＤＩ）（
１５ｆ）を乾燥ジエチルエーテル（２００ｍ）中に懸濁
したＬＬＡｔＨ４（４，８９）に窒累下激しく攪拌しつ
つ０℃で滴下した。混合物を次に室温で２．５時間攪拌
し次に２０分間還流した。 過剰のＬ　Ｉ　ＡｔＨ４を水の滴下により分解した。エ
ーテル相を分離し、水性層をジエチルエーテルにより抽
出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４
）　シｓ濾過し、゛溶媒を真空中で除去した。 油状の残渣をＭａｌ　Ｃを中に溶解し、ｐＨｔ　ｔ　Ｋ
アルカリ性（？□ａＯＨ）にし、溶液管ジエチルエーテ
ル（Ｘ３］により抽出し、ＰＨｌ　３でジクロロメタン
（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥（Ｎ
ａ２５Ｏ４）　Ｌ　、７Ｆ’過し、溶媒を真空中で除去
して最少の溶液の景にした。 溶液をシリカゲルのカラム（クロロホルム：メタノール
、３：１）に通して冷凍庫で放置して結晶化する（１）
　（８ｆ　、　５１％）を油として得た。 分析 ＨＮＯ Ｃ１，Ｈ，、Ｎｏ、　　計算値：　　６４．５５　　７
．６７　　６．３０　　２１．４９実測値：　　６４．
３０　　７，４９　　６．７０　　２１．４５下記の化
合物を同様にして作る。 Ｈ 実施例１ ４−（５−フェノキシ−４′−ヒドロキシペンチルアミ
ノ）−１−エトキシ力ルポニルビベリジン（Ｄ２）（２
７ｆ）を乾燥メタノール（１１〇−］に溶解し、溶液を
エタノール性ＨＣｚ溶液を加えてｐ）１７に中和し、室
温に冷却した。１−エトキシカルボニルピペリド−４−
オン（４４９）を添加後、ＮａＣＮＢＨｓ　（６ｆ　）
を窒素下冷却且攪拌しつつ混合物に加えた。０．５時間
後３１分子ふるいを加え、混合物を１６時間室温で攪拌
した。得られた沈澱物を吸引濾過し、メタノールで洗い
、ｐ液を真空下除去した。 油状の残液をｐＨ７でジエチルエーテルにより抽出し、
ＰＨ１４の水性層を２回クロロホルムにより抽出し、水
洗した。 乾燥（Ｎａ鵞ＳＯ４）稜、抽出物を濾過し、真空下蒸０
Ｈ 第　　Ｉ　　Ｂ　　表 実施例２ ４−［４’−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４
−ジオキシニル〕−４′−ヒドロキシブチルアミノ〕−
１−エトキシカルボニルピペリジン（５４） （５４］ （Ｄ５６）（２７グ］を乾燥メタノール（１００ｍｌ　
）に溶解し、溶液をエタノール性ＨＣ１溶液の添加によ
り２１１７に中和し、室温に冷却した。１−エトキシカ
ルボニルピペリド−４−オン（４４ｆ）を加えたｇＮａ
ＣＮＢＨｓ　（６ｔ　）を窒素下冷却且攪拌しつつ混合
物に加えた。０．５時間後３ス分子ふるいを加え混合物
を１６時間室温で攪拌した。 得られた沈澱物を吸引濾過し、メタノールにより洗い、
Ｆ液を真空中で除去した。 油状残渣をｐｌ（７でジエチルエーテルにより抽出し、
ＰＨ１４で水性層をクロロホルムで２回抽出し、水洗１
７た。 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ・た後抽出物を濾過し真空中
で蒸発乾固し、ジエチルエーテルにより結晶化して（５
４）を得た。融点８３°Ｃ（エーテル）分析 ＨＮＯ Ｃ，、ｌｌ５ｏＮ、Ｏ，計算値：　６３．４７　８．０
０　７．４７　２１．１３実測直：　６３．５４　８．
０６　７．５０　２１．１５第３表の化合物（５５］を
同様に作り、第４表の化合物を同様にして作った。 第３表 化合物の薬理学 不整脈効果を示すテストのやり方 電気刺戟テスト 方法ｌ ５ＺＥＫＥＲＥＳ、Ｌ、及ヒＰＡＰＰ、Ｇ、Ｊ、　。 （Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃ
ｈ、ｅｘｐ、Ｐａｔｈ。 Ｐｈａｒｍａｋ、２４５，７０（１９６３）ｓ　　によ
る方法に従って、モルモットに心臓の右心室の電気刺戟
により不整脈を生じさせる。動物はウレタン（１，２１
１７に９腹腔内］により麻酔をかけられ、電極針を心臓
の右心室にそう人する前に人口呼吸される。刺戟３０分
前に化合物を十二指腸内に与える。対照動物（ｎ＝６　
）における期外収縮の誘発に必要なボルト数を処理動物
（ｎ＝６　）における不整脈の誘発に必要なそれと比べ
る。差は対にならない１−テスト（ステニープント〕に
より統計的に評価される。 方法２ 不整脈は電極針によりモルモットの右心室に適用される
連続した電気ショック（５０Ｈｚインパス、期間０．５
分）により誘発される。テスト化合物の治療効果はこれ
ら化合物を溶液濃度３■／　ｒＭ及び注入速度０．５５
ｄ／分で頚静脈中に注入することにより求められる。 得られた結果を第１表に示す。 毒性 化合物により生ずる毒性は上述のテストで全く認められ
なかった。 代理人　弁理士　　　秋　沢　政　光 他１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理釜−（Ｃ
０７Ｄ　４０５／１２ ２１１１００　　　　　　　　　　　７１３８−４３１
９１００　）　　　　　　　　　　　８２１４−４優先
権主張　９１９８２年６月２５日■イギリス（ＧＢ）■
１８４０７ ■１９８３年３月１５日■イギリス （ＧＢ）■７０８１ 特許庁−戦　宝　殿 １、事件の表示 斜　願昭ダ８−第１ｙ３ｆ３１　　号 ３、補圧をする者 事件との関係　広肩東人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） 〔式中Ａｒ　ｊ−を置換されていてもよいフェニル又は
   ナフチル又はピリジルであり； Ｅは０．Ｓ又は結合であシ； Ｒ，は水素であり、そして Ｊけメチル又は肪導されていてもよいヒドロキシから選
   ばれた１個ヌは２個の基により置換されていてもよいＣ
   ５−５ポリメチレンであるか又はＡｒ及びＲ，は−緒に
   なって基 （式中Ａｒｉ　ｑ置換されていてもよい１，２−フェニ
   レンであり；２はＯ又ｔａ　Ｃｌ、であり、そして ｍはＥがＯ又はＳのとき０又は１であり又ＨＥが結合の
   とき１である）を形成し； Ｒ１は水素、Ｃト４アルキル又は置換されていてもよい
   フェニル１Ｃト８アルカノイル又はフェニルｅｘ−ｓア
   ルカノイル（任意のフェニル部分は置換されていてもよ
   い］； 基ＣＯＲ，（式中Ｒ２はＣ，−ｓアルコキシ、フェニル
   Ｃｌ−４フルコキシ（フェニル部分は置換されてｈても
   よい〕又はＣｌ−４アルコキシＣ３−４アルコキシテ；
   ｈ　ル）　；　又Ｌｒｌ　基ＣＸＮＨＲｓ　（式中Ｘ　
   ｕ　Ｏ又ｔｒｉ　Ｓ　ＴありＲ，Ｉ’Ｉ　Ｃ，−、アル
   キル、Ｃト４アルケニル、フェニル又はフェニルＣ１−
   ４アルキル（任意のフェニル部分は置換されていてもよ
   い〕である）であり： そしてＲ４ハ水素又はＣ１−４アルキルである〕の化合
   −又はその製薬上許容しうる塩。 （２）式（ＩＡ） ＣＩＡ） 〔式中Ａｒｍ　ａ置換されていてもよいフェニル又はナ
   フチル又はピリジルてあり； Ｒ１はＣｌ−４アルキル又は置換されていてもよいフェ
   ニル； Ｃト・アルカノイル、ベンゾイル又はフェニルＣ！−・
   アルカノイル（任意のフェニル部分は置換されていても
   よい］、基ＣＯＲ，（式中Ｒ，はＣ５−５アルコキシ、
   フェニルＣト４アルコキシ（フェニル部分は置換されて
   いてもよい〕又＃’ｊ　ｃｌ−４フルコキシＣト４アル
   コキシである）又は基ＣＸＮＨＲ，（式中Ｘ＃−ｔｏ又
   はＳでありＲ３はＣｌ−４アルキル、Ｃト４アルケニル
   、フェニル又はフェニル０重−４アルキル（任意のフェ
   ニル部分は置換されていてもよい〕である）であり；そ
   してＲ４は水素又はＣ１−４アルキルである〕の特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 （３）式（ＩＶ） ４ 〔式中Ｒ１は基ＣＯＲ，（式中Ｒ冨はＣト３アルコキシ
   、フェニルＣｌ−４アルコキシ（フェニル部分は置換さ
   れていてもよい］又はＣ１−４アルコキシＣ３−４フル
   コキシである）； 又ａ　基ＣｘＭＩＲｓ　　（式中Ｘ　ｕ　Ｏ又ｂ　Ｓ　
   Ｔ　６　Ｉｔ　Ｒｓｈｃト４アルキルｅｃ、−４アルケ
   ニル、フェニル又はフェニルＣ１−４アルキル（任意の
   フェニル部分は置換されていてもよい］である）であり
   、そして残りの置換基は特許請求の範囲！　（１）項で
   規定した通りである〕の特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （４）式（Ｖｌ） Ｒ１ ＣＭ） （式中ｎ及びＲ，は特許請求の範囲第（１）項で規定し
   た通りであり；そしてＲ−は水素、ｃｌ−４アルキル、
   Ｃト４アルコキシ、Ｃトチアシルオキシ。 シアノ又はトリフルオロメチルである）の特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。 （５）　式（■〕 〔式中ｎは２，３又は４であシ；そしてＲ１１はＣトー
   フルカノイルｅｃ、−ｓアルコキシカルボニル又Ｉｒｅ
   　ＣＸＮ）ＩＲ，”　（式中ＸはＯ又はＳであり参Ｒ１
   ”はｃ、−４アルキルである）である〕の特許請求の範
   囲第（４）項記載の化合物。 （６）式（■） （式中Ｒ８は特許請求の範囲第（５）項で規定した通９
   であり、ｎｌ　　は２又は３であるノの特許請求の範囲
   第（５）項記載の化合物。 （７）４−（５−フェノキシ−４−ヒドロキシペンチル
   アミノ）−１−プロビルアミノカルボニルビペリジン。 ４−【５−フェノキシ−４−ヒドロキシペンチルアミノ
   】−１−プロビルアミノチオカルボニルビペリジン。 ４−（５−フェノキシ−４−ヒドロキシブチルアミノツ
   ー１−プロピルアミノカルボニルピペリジン。 ４−（５−フェノキシ−４−ヒドロキシへキシルアミノ
   ツー１−プロビルアミノカルボニルビペリジン又は ４−（５−フェノキシ−４−ヒドロキシペンチルアミノ
   ）−１−ブチルアミノカルボニルピペリジン又はその製
   薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物（８）　　　式　（■ン Ａｒ　−Ｅ　−Ｌ　　　　　　　ＣＫ）の化合物と式（
   Ｘ） の化合物とを反応させ、〔式中Ｒ９は前記のＲ１又はフ
   ェニル環において置換されていてもよいベンジルであり
   ； ｌ）　ａ）　Ｌ　ＦｉＣＨＲ，ＪＮＲ，でありＸ及びＹ
   は一緒になってオキソであり； ｂ）　Ｌ　ｉｊ　ＣＨ，Ｒ，ＪＩＣＨＯ又はＣＨ，Ｒ，
   ＪＩＣＯＣＨ３（式中Ｊ１　はメチル又は誘導又は保護
   されていてもよいヒドロキシから選ばれた１個又は２個
   の基九より置換されていてもよいＣト４ポリメチレンで
   あり　Ｊｌ　はメチル又は誘導又は保護されていてもよ
   いヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ！４ポリ
   メチレンであるンであり、ＸはＮＨ！でありＹはＨであ
   り；ＩＩ）　ａ）　ＬはＣＨＲ８Ｊ”Ｑ、又ｔａ　ＣＨ
   ＲｓＪ’Ｃ０Ｑｔ　Ｃ式中Ｊｌ　は保護された任意のヒ
   ドロキシ基を有するＪでありＱｓ　　及びＱｓ　はそれ
   ぞれ求核基により容易に置換されうる基である】であり
   ；ＸはＮＨＲ４でありＹはＨであり； ｂ）　Ｅ　Ｉｒ１ＯＨＲ，ＪＩＮＨＲ４テあり、ＸＵＱ
   ｘ　　テありＹはＨであり；又は ｃ）　Ｅは０又はＳであり、ＬはＨ又はアルカリ金属原
   子であり、ＸはＱ、　ＣＨＲ，−Ｊｌ−皿。 （式中Ｑ３　は求核基により容易に置換されうる基であ
   る）でありＹはＨであり； ＋ｉｌン　ａ）　　Ｌは　ＣＨＲ，Ｊ４ＣＨＯ又Ｕ　　
   ＣＨＲ，Ｊ”Ｃ０ＣＩＨ３（式中５４　は結合であるか
   又はメチル又は保護又は誘導されたヒドロキシ基により
   置換されていてもよいＣｌ−３ポリメチレンでありＪ６
   は結合又はＣｔ−ｘポリメチレンである］であり。 ＹはＨでありＸはＭＩＪ６沌石（式中５６　はＪ４又（
   ａＪｌ　　によ卦きめられそしてＪ４　　が未置換のと
   きメチル又は誘導されたヒドロキシ基により置換されて
   いてもよい０皿−３ポリメチレンであり、Ｍｌ　ｈリチ
   ウム（１）又はへロマグネシウム（１）基でありそして
   Ｒ錦はＮ保護基である）であ染；又は ｂ）　Ｌｔ−ｔ　ＣＨＲ，Ｊ４Ｍ　、　又Ｂ　ＣＵＲ，
   ＪＳＣＨＭＩＣＨ。 であり、ＹはＨでありそしてＸはＣＨＯＪ＠ＮＲ鱈であ
   り； は保護又は誘導されたヒドロキシ基により置換されてい
   てもよいｅｌｌポリメチレンである）であり、ＹはＨで
   ありそしてＸはＮＨＲ４であり； 又Ｌ ｂ）　Ｅは０又はＳてあり、ＬはＨ又はアルカリ金属原
   子であ染、ＹはＨでありそしてＸはぞれ独立してＯ又は
   ＳであシＬ１　及びり、ｌ−ｔそれぞれＨ又はアルカリ
   金属原子である）であり、ＹはＨでありそしてＸはＱ、
   （ｃ）ｔ、）ｍ６ して求核基により容易に置換されうる基である〕である
   〕 そして次に必要に応じて得られた化合物を還元し、又は
   得られた化合物においてＲ，ベンジルをＲ１に変換し、
   任意の保護されたヒドロキシ基を脱保護基し、Ｒ１，を
   水素に変換し。 Ｒ宜　又はＲ４を他のＲ１又ｕＲａＫ変換してもよく、
   そして式（１）の得られた化合物を塩にしてもよいこと
   によりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の製
   法。 （９）　　製薬上許容しうる担体と特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物又はその製薬上許容しうる壇とより
   なる製薬組成物。 ０〔心−不整脈の治療に用いられる特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物