JPS595176A

JPS595176A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS595176A
Application number: JP11418082A
Authority: JP
Inventors: Eiichi Fujita; 藤田　栄一; Kaoru Fuji; 薫冨士; Manabu Noide; 野出　学; Nozomi Ito; 望伊藤
Original assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Current assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1982-06-30
Publication date: 1984-01-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ある種のジテルペノイド化合物を有効成分と
する抗腫瘍剤および新規なジテルペノイド化合物に関す
る。

本発明者らは、ンソ科ヤマハツカ属植物である→ノ°ン
インヒキオコシの乾燥地上部抽出物について研究を行な
い数種のジテルペノイド化合物を単離し、それらの薬理
作用を研究した結果、抗腫瘍作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。

本発明のジテルペノイド化合物は下記の式で示されるも
のである。

１１　　　　　　　　　　　１．１（１）　　０−メチルンコシン　　（２＋　　エボキシ
ンコンン（８）　　Ｏ−メチルエポキゾシコシン　　（
４）　　シコシン誘導体（５）　　シコンジン　　　　
　（６）　　７’オキ／／コブシン（式中、Ａｃはアセ
チル、Ｍｅはメチルを意味する）これらのジテルベノイドのうち、ゾコシイ誘導体（４）
以外はすべてサンインヒキオコ／かう抽出されるが、／
コシン誘導体（４）はサンインヒキオコシの他の成分で
ある、下記式（式中、ＡｃおよびＭｅは前記に同じ）で示されるゾコ
シンから容易に誘導される。

これらの化合物のうち、０−メチルゾコシン（１）、お
よびエボキ７／コ／ン（２）については本発明者ら会により日本薬学近畿支部総会（昭和５６年１１月へ１５日）にて発表され、１だシコゾンン（５）は本発明
者らによる。１．Ｃ０Ｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｎｕｎ、
、　８Ｑ　５　（１９７９）に記１戊されており、さら
にデオキシシコンシン（６）にツイテは式日らによりＣ
Ｉ＋ｅｒｎｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ−ｅｒＳ、　　１２２
９〜１２８２（１９８１）に報告されているがその抗腫
瘍作用については全く知られていない。またＯ−メチル
エボキンシコゾン（８）およびノコツノ誘導体（４）は
本発明者らにより見い出された新規な化合物である。

なお、／コ／ン（７）は本発明者らによるノコ／ジン（
５）の場合と同じ文献に記載されており、またこのもの
がマウスにおけるリンパ球性白血病に有効であることが
示されている。

従来よりンソ科ヤマハツカ属植物からは多数のジテルベ
ノイドが単離され、生理活性作用を有する化合物も知ら
れている。この発明で使用したサンインヒキオコシはシ
ソ科ヤマハツカ属で、山地に自生する宿根草である。

ヒキオコ７類には抗腫瘍効果を有するジテルペノイドと
してオリドニン、ラシオヵウリン、エンメイン等が知ら
れている。この発明の化合物はこれらのジテルペノイド
とは異なる化合物である。

しかも抗腫瘍効果を有するものである。また」二式で示
したンコシン（７）より酸化反応によって得られるシコ
シン誘導体（４）は強い抗腫瘍作用を有することが見出
された。

この発明のシテルペノイドを製造するニハ、サンインヒ
キオコシの地上部を乾燥したあとエーテル、エタノール
、酢酸エチルなどの有機溶媒で還流抽出したあと濃縮し
、その残渣を水洗して糖類などを除いたあとカラムクロ
マトグラフィーにかける方法を用いる。なお、シコシン
誘導体（４）は、／コシン（７）をクロム酸などの酸化
剤を用いて常法により酸化することにより容易に得られ
る。またＯ−メチルゾコ／ン（１）、エポキシ７コシ／
（２）、〇−メチルエボキゾシコノン（３）もシコシン
（７）ナトから誘導することもできる。

本発明のジテルベノイド化合物は、後記動物実験で示さ
れるように優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有
用である。

本発明の化合物を抗腫瘍剤として用いる場合には常法に
より製剤化され、通常の賦形剤、希釈剤を用いて錠剤、
カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、細粒剤などの固形剤、７
０ツブ剤、乳剤、水溶液などの液剤とし、経口的または
非経口的に投与される。投力量は患者の症状、体重、年
令などによって異なり、−概に限定できないが、通常、
成人において１日当り本発明の化合物１００−１５００
■の範囲であり、通常１日１〜４回に分けて投与するの
が望ましい。

つぎに実施例を挙げて本発明の化合物の製法を具体的に
説明する。

実施例ＩＩ−ンインヒキオコ／の乾燥地上部（葉、Ｘ）１ｔ、４
ｋ１．をメタノール３０ｔを用い−Ｃ約４５ｃで８時間
抽出する。この方法を２回繰返す。′抽出エキスを４５
Ｃ以下で減圧上濃縮し１７７とする。この一部をとり減
圧濃縮して得られるエキス７６．１９を酢酸エチル２．
５ｔに溶解したあと水４５０　ｍｌづつで２回洗浄して
水溶性成分を除く。酢酸エチル層を無水硫酸ソーダで乾
燥したのち、減圧濃縮して残？１ｆ２５．２Ｊ９？！！
：得る。この残直について以下の第一次カラムクロマト
グラフィーにかけ粗分離を行なう。

第一次カラムクロマトグラフィ上記で得られた残渣２５．２ｇをクロロホルム−アセト
ン混液（１０：１容積割合）１００ｍ／に溶解し、／リ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）５ｏｏ、ｐのカラム
（径７ｃｒｎ×長さ８０　ｃｍ　）に付し、溶出溶媒を
順にかえて次表の両分に分離する。

（１）０−メチルエボキ／／コシン（３）、Ｏ−メチル
／コンク（１）およびエボキ７／コシン（２）の単離：
以−１−の溶出画物をさらに以下の方法で再分離を行な
う。

第一次カラムクロマトグラフィで得られたＯ−メチルエ
ポキシシコシン、０−メチルシコ７ンおよびエボキン／
コシンを含有する画分１．５４．９をシリカゲル６５Ｉ
ｊのカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムで溶
出させ、各両分５０−づつを分取し、２５０〜８５０ｔ
ｎｌの両分を濃縮し、油状物９１■を得る。これをｎ−
ヘキサンーイングロビルエーテル混液（６：ｌ容積割合
）で再結晶ヲ行すい柱状結晶２ｒｎｇのＯ−メチルエポ
キシシコシンを得る。つづいて溶出する４００〜６５０
ｒｎＩ！の画分を濃縮し、油状物質２８ｍｇを得る。こ
れをイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液（５：ｌ）
で再結晶を行ない板状結晶のＯ−メチル／コンク１８ｒ
ｎｇを得る。さらにつづいて溶出する溶液６５０〜９０
０　ｍｌの両分をあつめて濃縮し、油状物質２４０■を
得る。これをイングロビルエーテルー酢酸エチル（５：
ｌ）にて再結晶を行ない柱状結晶９３＋ｕｐを得る。

（２）デオキシゾコシジン（６）の単離：第一次カラム
クロマトグラフィで得られ、たデオキシシコンンを含む
両分を濃縮して得られた残渣２７７ＩＩをシリカゲル１
００ｇのカラムクロマトグラフィにかけ、クロロホルム
で溶出させ、５０ｍｅづつ分取し、５５０〜８００　ｍ
ｌの両分を濃縮し、粗結晶１１０ｍｇを得る。これをメ
タノール、つづいて酢酸エチルで再結晶を行ない針状結
晶２１ｍｇを得る。

（３）ノコシン（７）およびシコンジン（５）の単離：
第−次カラムクロマトグラフィで得られたシコンジン（
５）およびノコシン（７）を含む両分を濃縮して得た残
１５．１２！９を７リカゲル２００！ｊのカラムクロマ
トグラフィにかけ、クロロホルムで溶出させ５０ｍ１づ
つ分取し、８００〜１２００　ｍｌの両分を濃縮して得
られる油状物質３．６６．９を石油エルチルで結晶化し
たのち、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混？＆（５
：１）で再結晶を行ない柱状結晶の／コンノ２．３１を
得る。つづいて溶出される溶出液１２００〜１６５０−
の両分を濃縮して得られる粗結晶２４５ｍｇを酢酸エチ
ルで再結晶を行ない針状結晶のシコンジン２３ｍｇを％
る。

実施例２０−メチルノコシン（１）の合成：ノコシン５００■をメタノール１５ｍ／に溶かしたのち
、濃硫酸０．５　ｍｌを加え、／リコン油浴中（７０〜
７５Ｃ）で４５時間還流する。反応液を５％炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和したのち、低温で少量まで減圧濃縮す
る。残渣を塩化メチジ／（３００ｒｎｌ）−水（５０ｒ
ｎＩりで抽出する。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
と油状物質４９５雫を得る。これをシリカゲル１０．９
のカラムクロマトグラフィにかけ２０ゴずつ分取する。

第３〜７番目の両分を濃縮し、イソプロピルエーテル−
酢酸エチル混液で再結晶を行い、板状晶の目的物１８０
ｍｇを得る。

実施例３エポキシノコノンｆ２）の合成：Ａ法）　ノコシン２０２ｍ９をクロロホルムに溶かし、
ｍ−クロロ過安息香酸カルシウム２ｒｎｇを加え、アル
ミ箔でカバーして暗所に１０日間放置する。反応液をク
ロロホルム１００ｄ）−５％炭酸ナトリウム水溶液（５
０ｍ／）で抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗
浄したのち、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濃縮
すると油状物’ｌＫ２１０ｍｇを得る。これをシリカゲ
ルｌＯＩのカラムクロマトグラフィにかけ、２０ｍ／ず
つ分取して２〜１２番目の両分を濃縮し、イングロピル
エーテルー酢酸エチル混液で再結晶すると板状晶の目的
物１４３ｍｇを得る。

Ｂ法）　ノコノン６３ｍ９をアセトン８−に溶かし、氷
冷する。これにジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）試薬５滴を
加え、水冷下３時間攪拌したのち、放置する。反応液に
少量のメタノールを加え、過剰のクロム酸をつぶしたの
ち、低温減圧下に濃縮する。

残渣をクロロホルム（１５０ｒｎＩり一水（２０ｄ）で
抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄したのち
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し
、油状物質６１９を得る。これをシリカゲル５ｇのカラ
ムクロマトグラフィにかけ、クロロホルムで溶出し、１
０ゴずつ分取して第９〜２４番目の両分を減圧濃縮し、
イソプロピルエーテル−酢酸エチル混液で再結晶をする
と板状晶の目的物２１ｍｇを得る。

実施例４０−メチルエボキシシコシン（３）（Ｄ　合成：０−メ
チル７コ／／ｌｌ７ｒｖを塩ｆヒメチレン４ゴに溶かし
、■−クロロ過安息香酸１５０ｍＧ１を加え、反応容器
をアルミ箔でカバーして暗所に１４日間放置する。反応
液に塩化メチレン２００　ｍｌを加え、５％炭酸すトリ
ウム５０ｆｎＩ！で洗浄する。塩化メチレン層を飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

減圧上溶媒を留去し、油状物質１２２ｍ９を得る。これ
をシリカゲル５ｇのカラムクロマトグラフィにかけ、ク
ロロホルムで溶出し、１０ゴずつ分取し、第５〜９番目
の両分を濃縮し、ローヘキザンーイソグロビルエーテル
混液で再結晶を行い柱状晶の目的物６８〜を得る。

実施例５ノコシン誘導体（４）の合成ニノコシン１．１９．！９をアセトン８０−にとかして水
冷する。水冷下攪拌しながらジョーンズ試薬３．５−を
除々に滴下し、攪拌後、放置する。４．５時間後、イソ
プロパツールを加えて過剰のりＤム酸をつぶしたのち、
クロロホルム（’６００＋＋＋／）−水（１００ｍ／り
で抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸すトリウムで乾燥したのち、低温減圧丁に濃縮す
る。残渣をシリカゲル３５Ｉのカラムクロマトグラフィ
にかけ、り０ロポルムで溶出し、２０ｍ７！づつ分取す
る。第３〜５番目の両分を濃縮して得られる油状物質６
６０ｍｇをｎ−ヘキサノで結晶化したのち、ｎ−ヘキザ
ンー酢酸エチル混液（５：１）で再結晶を行ない針状結
晶の目的物４３８ｍ９を得る。

以下に各化合物の物性を示す。

（Ｉ）０−メチル７コンン：Ｃ２，１１３２０５融点：
２６８〜２７１Ｃ〔α］２Ｄ　　ニー　４．５　（ｃ−Ｑ、　４　Ｑ、メ
タへ−ル）紫外線吸収スペクトル：λ１ｎａＸ　（メタ
ノール）２４４ｉｍ（ε７３００）、赤外部吸収スペクトルニジｍａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）１
７４５．１７３６．１６９８．１６５４．１６２０．１
２５０，１１００（７）核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロボルム、２５Ｃ）δ
　ｐｐｍ　０．９　９　　（３ＩＩ　　、　　ｓ　　、
−Ｃａ１３）、　１゜０２（６Ｈ，ｓ、−Ｃ１３Ｘ２）
、２．１１（８１１゜ｓ、０Ａｃ）、３．１８　（３Ｈ
、ｓ　、　ＯＭｅ）、３．６６　（１１−（、ＩＴＩ　
、　１３　ＩＩ　）、４．１７　（ＩＩＩ　、　ｄｄ　
　、　Ｊ−１３，６１１ｚ　　、　７Ｊｌ）、４．７４
　（１１−１、ｔ’、　Ｊ　＝３Ｈｚ、３１１）、５．
４４，６．１３（各１１−１　、　ｓ　。

１７−Ｃ２）、７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５１１ｚ
　　。

１４　ＩＩ　）（２）エボキノンコゾン：　Ｃ２２’３００Ｃ融点：１
２４〜１２６ｃ〔α〕２５：〜６．３°　（Ｃ＝０．３５．メタノール
）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　（メタノール）２
３２．５　　フｔ　ｍ　（ε　６４９０）赤外部吸収ス
ペクトルニジｍａｘ’（クロロホルム）８６５５．３５
３ｏ、１７３３．１６９８．１６４６．１２５５．１０
２８　ｃｍ−’核［を共ＱＩスペクトル（ｄ−クロロホ
ルム、２５］δｐｐｍ１．０４（６Ｈ，ｓ　、−ＣＨ５
ｘ２）、１．０８　（８１１，ｓ　、　−ＣＨ，）、２
．１４　（３Ｈ、ｓ。

０ＡＣ）、３２７（ＩＩＩ、ｍ、１８１−１）、３．７
３（ＩＩＩ　、　　ｓ　　、　　１４１１）、４．５７
（ＩＩＩ、ｄｄ　　、Ｊ−１２，５Ｈｚ　　、　７　Ｉ
Ｉ　）、４．７７（１１１，ｔ　　、Ｊ＝８１１ｚ、３
１１）、５．５８．６．２８（各１１１．ｓ、１７−　
ｌｌ２）（３）０−メチルエボキゾノコ７ン：　Ｃ２３”３２　
ｏ６融点：１４２〜１４４Ｕ〔α〕習　：＋２４．２°（Ｃ＝０．６０、メタノール
）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　（メタノール）２
３３？Ｚｍ（ε５１１３）赤外部吸収スペクトルニジｍａＸ　（クロロホルム）１
７３０．１７０４．１６４８．１２５５．１１０８　ｃ
ｒｎ−’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロホルム。

２５Ｃ）δｐｐ＋ｎ　０．９７　（３Ｈ、ｓ　、−ＣＨ
５）、１゜００　（８ＩＩ　、　ｓ　、−ＣＬＩ３）、
１．０８　（３１−１、ｓ　。

−ＣＨ５）、２．０７　（３１（、ｓ　、　０Ａｃ）、
８１８（３Ｊ−Ｊ　、　ｓ　、　ＯＭｅ　　）、ｉ３４
　（１８、ｆ）ｌ　、　ｌ　ａｎ）、３．６８（１１１
，ｓ　、１４Ｈ）、４．１１　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ　　、Ｊ＝ｌ　２，５１１ｚ　　、　７Ｈ）、４．
７４（ＩＨ。

ｔ　、Ｊ＝３Ｈｚ　、３Ｈ）、５．４８，６．２７１’
各１Ｈ、ｓ　、　　ｌ　７〜１１２）（４）７コシン誘導体：　Ｃ，Ｈ，８０６融点：１９９
〜２０２ｔｌ’ 紫外線吸収スペクトル：λｌ１１８Ｘ　（メタノール）
２３２．５（ε５８５０）光外部吸収スペクトル：シロ＋ａｘ　（Ｋ１３ｒ）　ｌ
　７４３．１７３０．１７１８．１６９６．１６４．０
゜１１２４５ｃｒｎ核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロポルム。

２５Ｃ）δｐｐｍ０．９７（６Ｈ，ｓ　、−ＣＩＩ３Ｘ
２）、１、０３　（３Ｈ、ｓ　、　　Ｃ１１３）、２．
１６（８１（、ｓ。

ＯＡｃ　　）、３．２７（１１１，＋ｎ、１３１１）、
３．７０（ｌ　Ｈ、ｓ　、　ｌ　４１−１　）、４．７
３（ｉｌｌ、ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、　８Ｈ）、５．５６
，６．３５（各Ｉ　ＩＩ　、　ｓ　。

１７−ＩＩ２　）（５）ノコゾジン：Ｃ２□Ｉ■３２０６融点：１７９〜
１８１’Ｃ［Ｃａ２５　：　　ａ月”（Ｃ＝０．２０．メタノール
）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　（メタノール）２
８１ｔｔｍ（６６６７８）赤外部吸収スペク１〜ル：νｍａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）
１３３５０．１７２５．１６４５．１２４５ｃｍ核磁気共
鳴スペクトル（ｄ〜ジクロロルム。

２５Ｃ）δ１）ｌ）ＩＩＩ　Ｏ，９６（６ＩＩ　、　ｓ
　、−ＣＩ（３Ｘ　２）、１．２３　（ａｌｌ　、　ｓ
　、−ＣＩ４３）、２．０７　（３Ｊｌ　、　ｓ。

ＯＡｃ　　　）　　、　　８．１４（ＩＩＩ、　　■＋
、　　　１３１１）　　、　　４．７１（ＩＩＩ、ｔ、
Ｊ　＝３１１ｚ　　、ａｌｌ）、４．７８　（１１１゜
ｄｄ　　、　Ｊ　＝　ｌ　１．５１１ｚ　　、　７１１
　）、５゜０６（ＩＩＩ。

”、ｆｉｌ）、５．４−８　、６．２７　（各１１１．
ｓ、１７−１１２）（６）デオキ７ノコゾジン：　Ｃ２２Ｈｓ２０５融点：
２０３〜２０６Ｃ〔α）２５：　−５’３°（Ｃ＝０．１５．メタノール
）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　（メタノール）　
２８１．５　ｎｍ’ｃε７６４２）光外部吸収スペクト
ル：　ｖ　ｍａｘ　（Ｋ　１３　ｒ　）３４００．１７
４５．１７２０．１６４８．１２４８　ｃｍ−’ 核磁気共鳴ス弓りトル（ｄ−クロロホルム。

２５Ｃ）δｐｐ＋ｎＯ，９０、０，９４、１，０９（各
３１１゜ｓ　、−Ｃ１１３）、２．０５（ａｌｌ、ｓ　
、ＯＡｃ　　）、３０７　（１１１、ｍ　、　１３１−
１　）、４．２０（ｌｌ−１，ｓ　。

−０Ｈ）、４．４６（ＩＩＩ、ｄｄ　　、Ｊ−＝１１．
５１１ｚ。

７１１）、４．６８（ＩＩＩ、ｔ、Ｊ＝３１１ｚ　　、
３１１）、４．８８（ＩＨ，ｓ、１４Ｈ）、５．４１，
６．１７（各１１１　、　ｓ　、　ｌ　７−１１２）（
７）シコノン：　Ｃ７２１１３ｏＯｓ融点：１５０〜１
５２ｔ；’ 〔α）２′：　−８７°（ｃｍ０．２４．クロロホルム
）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　（メタノール）２
４６ｎｍ（ε７４００）赤外線吸収スペクトルニジｍａｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）３
４５０．１７４０．１７２５．１６８５．１６４０．１
６２０．１２４５　ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロホルム。

２５Ｃ）δｐｐｍ　１．Ｑ　Ｑ　（３Ｈ、ｓ　、−ＣＨ
５）、、　ｌ、Ｑ２（５Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２Ｘ　２　
）、２．１２　（８１１、ｓ。

ＯＡｃ　　）、３．６６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　１８　Ｈ
）、４．６３（ｌＨ，ｄｄ　　、Ｊ＝１１．５Ｈｚ　　
、７Ｈ）、４，７５（ＩＩＩ、ｔ　　、Ｊ　＝３Ｈｚ　
　、３ｌ−１）、５．４５，６．１４（各１１１．　ｓ
　、　１７−１１２）、７．２６（ＩＩＩ。

（１、Ｊ　＝２１１２　　、　１４１１　）抗腫瘍活性
試験：エールリノヒ力ルチノーマ腹水細胞の２Ｘ１０’個マウ
スを雄性ｄｄｙマウス５週令（２５〜２９！りに腹腔内
移植した。検体は０．１％ツイーン８０を含む生理食塩
水に溶解または懸濁し、一群７匹のマウスに１．０　ｍ
ｌ／　１００　ｇマウス体重となる容積割合で腫瘍移植
し、翌日より１日１回連日７日間腹腔内投烏した。

効果の判定は検体のそれぞれの投与量で平均生存日数を
求め、これらを検体を含まない溶液のみを投与した対照
群における平均生存日数と対比し、下記式にて延命増加
率（ｉＬＳ％）として算出した。

その結果を次表に示す。

命中中　Ｐ（０，００１，置傘　Ｐ＜０．０１．　　　
　傘　Ｐ＜：０．０５手続補正書（自発）昭和５７年１１月２盲特許庁長官　　殿 ■、事件の表示昭和５７年特許願第　１１４１８０　　　号２発明の名
称抗１１１ト瘍剤３補正をする者事件との関係　特許出願人生新　大阪府大阪市東区石町２丁目３０番地名称日木商
事株式会社４代理人５補正命令の日付　　自発６補正の対象明ｌ１ｄｌ］書の「発明の詳細な説明」の欄７補正の内
容（１）明細車第１０頁下から６行、「結晶９８〜」とあ
るを「結晶のエボキシシコシン９８ｍｌ１’Ｊと補正す
る。

（２Ｊ回書第１２真下から５行、「カルシウム２ｍｇ」
とあるを「約２００７ｎｇ」と補正する。

（３）同書第１３頁８行、「（Ｊｏｎｅ’ｓ　）　Ｊと
あるを「（Ｊｏｎｅｓ）Ｊと補正する。

（４）同書第１４頁末行、「攪拌後、放置」とあるを「
攪拌放置」と補正する。

（５）同＠第１５頁下から６行、ｒ−４，５Ｊとあるを
「−４５°　」と補正する。

以北

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　Ｏ−メチルゾコシン、エポキシ／コシ／、Ｏ−
メチルエポキゾシコゾン、ノコ／ジン、チオキシシコン
ジン、および式（式中、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチルを意味する）で示されるノコノン誘導体から選ばれるジテルペメイド
のｌｆ＋！または２種以上を有効成分とする抗腫瘍剤。（式中、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチルを意味する）で示されるＯ−メチルエボキシシコ／ン。（式中、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチルを意味する）で示されるノコノン誘導体。