JPS5951938B2 - １５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体 - Google Patents
１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体Info
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- JPS5951938B2 JPS5951938B2 JP55128465A JP12846580A JPS5951938B2 JP S5951938 B2 JPS5951938 B2 JP S5951938B2 JP 55128465 A JP55128465 A JP 55128465A JP 12846580 A JP12846580 A JP 12846580A JP S5951938 B2 JPS5951938 B2 JP S5951938B2
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘
導体に関する。
導体に関する。
プロスタグランジン類は多様な生理学的作用を示す炭素
数２０の不飽和脂肪酸である。
数２０の不飽和脂肪酸である。
その構造、命名法、生物活性および医学用途については
米国特許第３、９７１、８２５号および第３、９８４、
４００号に記載されている。生物学的効果を有する合成
薬を創製する医学者が当面する共通の問題は適当な従来
化合物の生物学的作用の調節である。
米国特許第３、９７１、８２５号および第３、９８４、
４００号に記載されている。生物学的効果を有する合成
薬を創製する医学者が当面する共通の問題は適当な従来
化合物の生物学的作用の調節である。
従来の研究方法は生物学一、的効力を増大させることで
あつた。
あつた。
しかし、プｄスタグランジンの研究は大きな経口活性お
よび作用の長期間持続を目標とされる。さらに、プロス
タグランジン化合物の多様な生理学的作用の１つを強め
、他の作用を減少させて合成プロスタグランジンが不適
当な副作用を示さないようにする。たとえば、下痢をも
生ぜしめる坑潰瘍合成プロスタグランジンを投与するこ
とは臨床的に望ましくない。選択性を高めるためには、
研究者はその努力を天然プロスタグランジンの活性部位
上に集中した。
よび作用の長期間持続を目標とされる。さらに、プロス
タグランジン化合物の多様な生理学的作用の１つを強め
、他の作用を減少させて合成プロスタグランジンが不適
当な副作用を示さないようにする。たとえば、下痢をも
生ぜしめる坑潰瘍合成プロスタグランジンを投与するこ
とは臨床的に望ましくない。選択性を高めるためには、
研究者はその努力を天然プロスタグランジンの活性部位
上に集中した。
主として、該活性部位はＣ−１カルボン酸基、カルボン
酸側鎖、シクロペンタン環および上記底部側鎖の親油性
端である。一群のＣ−１５−スルホンアミドプロスタグ
ランジン誘導体が合成され、有効な抗胃腸分泌活性を示
し、平滑筋活性は低いことがわかつた。
酸側鎖、シクロペンタン環および上記底部側鎖の親油性
端である。一群のＣ−１５−スルホンアミドプロスタグ
ランジン誘導体が合成され、有効な抗胃腸分泌活性を示
し、平滑筋活性は低いことがわかつた。
これら一群の化合物は下記式Ｉを有する。式中Ｑは−Ｃ
Ｏ２Ｈ，ＣＯ２Ｒ）テトラゾル−５−イル、−ＣＯＮＨ
ＳＯ２Ｒまたは−ＣＯＮＨＣＯＲであり、Ａはエチレン
またはシスービニレンであり；ＸはＨ，Ｆ，ＣＩ，Ｂｒ
，ＯＣＨ，，ＣＦ３またはＣＨ３であり：Ｒは炭素数１
〜４のアルキルまたはフエニルであり：波線←ν〜→は
αまたはβ配置を示す。
Ｏ２Ｈ，ＣＯ２Ｒ）テトラゾル−５−イル、−ＣＯＮＨ
ＳＯ２Ｒまたは−ＣＯＮＨＣＯＲであり、Ａはエチレン
またはシスービニレンであり；ＸはＨ，Ｆ，ＣＩ，Ｂｒ
，ＯＣＨ，，ＣＦ３またはＣＨ３であり：Ｒは炭素数１
〜４のアルキルまたはフエニルであり：波線←ν〜→は
αまたはβ配置を示す。
好ましい具体例はＱがＣＯ２Ｈであり、Ａがシスービニ
レンであり、ＸがＨである式Ｉの９−オキソ一１１−α
−ヒドロキシ−１５−メタンスルホンアミド−１６−フ
エノキシーシス一５−ωーテトラノルプロステン酸；Ｑ
がＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ，，Ａがシスービニレン、ＸがＨ
である式Ｉの９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５
−メタンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５
−ω−テトラノルプロステンアミド：Ｑがテトラゾル−
５ −イル、Ａがシスービニレン、ＸがＨである式Ｉ
の２−デスカルボキシ一２−（テトラゾル− ５ −イ
ル）−９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メタ
ンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−ω−
テトラノル゛プロステン酸である。
レンであり、ＸがＨである式Ｉの９−オキソ一１１−α
−ヒドロキシ−１５−メタンスルホンアミド−１６−フ
エノキシーシス一５−ωーテトラノルプロステン酸；Ｑ
がＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ，，Ａがシスービニレン、ＸがＨ
である式Ｉの９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５
−メタンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５
−ω−テトラノルプロステンアミド：Ｑがテトラゾル−
５ −イル、Ａがシスービニレン、ＸがＨである式Ｉ
の２−デスカルボキシ一２−（テトラゾル− ５ −イ
ル）−９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メタ
ンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−ω−
テトラノル゛プロステン酸である。
これらのＣ−１５スルホンアミ ドプロスタグランジン
誘導体は周知の゛コレイ（ＣＯｒｅｙ）”プロスタグラ
ンジン合成の変形によつて合成できる。
誘導体は周知の゛コレイ（ＣＯｒｅｙ）”プロスタグラ
ンジン合成の変形によつて合成できる。
この合成は下記図式ＡおよびＢに示されるとおり、既知
の重要な中間体２−〔（３−α−（ ｐ ーフエニルベ
ンゾイルオキシ）−５−α−ヒドロキシ−２−β−ホル
ミルシクロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン
および通常の反応を使用して底部および頂部側鎖を付加
する。図式Ａは重要な中間体であるアルデヒド１への底
部側鎖の付加の工程を示している。
の重要な中間体２−〔（３−α−（ ｐ ーフエニルベ
ンゾイルオキシ）−５−α−ヒドロキシ−２−β−ホル
ミルシクロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン
および通常の反応を使用して底部および頂部側鎖を付加
する。図式Ａは重要な中間体であるアルデヒド１への底
部側鎖の付加の工程を示している。
上記四つの反応はこの発明の方法を概略的に示し、Ｃ−
１５スルホンアミド基の付加を示す反応２および３以外
は６コレイ１合成法に従つている。反応１は底部側鎖前
駆体であるカツプリング試薬のアルデヒド１への結合か
らなり一連の程を含む。
１５スルホンアミド基の付加を示す反応２および３以外
は６コレイ１合成法に従つている。反応１は底部側鎖前
駆体であるカツプリング試薬のアルデヒド１への結合か
らなり一連の程を含む。
段階１ａはアルデヒド１とカツプリング試薬であるジメ
チル（２−オキソ一３−アリールオキシプロピル）ホス
ホネートとの６ワズハースーエモンズ（ＷａｄｓｗＯｒ
ｔｈ−ＥｍｍＯｎｓ）″反応である。この試薬のナトリ
ウムまたはリチウム塩は該試薬をテトラヒドロフランま
たはジメトキシエタンのような溶媒中水素化ナトリウム
またはｎ−ブチルリチウムのような塩基と反応させるこ
とによつて製造される。次いでアルデヒド１をこのナト
リウムまたはリチウム塩に約０〜３０℃で加える。カツ
プリング生成物である工ノン１２−〔３−α−（ｐ−フ
エニルベンゾイルオキシ）−５−αーヒドロキシ−２−
β−（３′−オキソ一４′−アリールオキシブト一１−
エニル）シクロペント一１−α−イル５｝酢酸、γ−ラ
クトン（示されていない）を次いで抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイ一または高速液体クロマトグラフイ
一等の通常の方法を使用して精製する。ケトン２は工ノ
ン１ａから不活性極性有機溶媒中金属触媒を使用して水
添し（段階１ｂ）、パラフエニルベンゾイル基をメタノ
ール中炭酸カリウムを使用して開裂すること（段階１ｃ
）により製造される。ケトン２は通常の技術により精製
される。反応２はケトン２からアミン３を製造すること
を示している。
チル（２−オキソ一３−アリールオキシプロピル）ホス
ホネートとの６ワズハースーエモンズ（ＷａｄｓｗＯｒ
ｔｈ−ＥｍｍＯｎｓ）″反応である。この試薬のナトリ
ウムまたはリチウム塩は該試薬をテトラヒドロフランま
たはジメトキシエタンのような溶媒中水素化ナトリウム
またはｎ−ブチルリチウムのような塩基と反応させるこ
とによつて製造される。次いでアルデヒド１をこのナト
リウムまたはリチウム塩に約０〜３０℃で加える。カツ
プリング生成物である工ノン１２−〔３−α−（ｐ−フ
エニルベンゾイルオキシ）−５−αーヒドロキシ−２−
β−（３′−オキソ一４′−アリールオキシブト一１−
エニル）シクロペント一１−α−イル５｝酢酸、γ−ラ
クトン（示されていない）を次いで抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイ一または高速液体クロマトグラフイ
一等の通常の方法を使用して精製する。ケトン２は工ノ
ン１ａから不活性極性有機溶媒中金属触媒を使用して水
添し（段階１ｂ）、パラフエニルベンゾイル基をメタノ
ール中炭酸カリウムを使用して開裂すること（段階１ｃ
）により製造される。ケトン２は通常の技術により精製
される。反応２はケトン２からアミン３を製造すること
を示している。
この還元的アミノ化はケトンを酢酸アンモニウムおよび
水素化シアノほう素ナトリウムとメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールのようなアルコール中で反応
させることによつて行なわれる。過剰の水素化シアノほ
う素を中和後、アミン３を従来技術を使用して単離精製
する。反応３はアミン３をスルホン化してスルホニルア
ミン４を生成することを示している。
水素化シアノほう素ナトリウムとメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールのようなアルコール中で反応
させることによつて行なわれる。過剰の水素化シアノほ
う素を中和後、アミン３を従来技術を使用して単離精製
する。反応３はアミン３をスルホン化してスルホニルア
ミン４を生成することを示している。
あらかじめ−７８℃に冷却しておいた塩化メチレンかエ
ーテルのような不活性有機溶媒中アミン３の溶液に塩化
メタンスルホニルを加える。反応が実質的に完了後、ス
ルホニルアミン４を通常の方法により精製する。反応４
はアルコール基に対するテトラヒドロピラニル基の付加
によつてスルホニルアミン４をラクトン５に転化するこ
とを示している。
ーテルのような不活性有機溶媒中アミン３の溶液に塩化
メタンスルホニルを加える。反応が実質的に完了後、ス
ルホニルアミン４を通常の方法により精製する。反応４
はアルコール基に対するテトラヒドロピラニル基の付加
によつてスルホニルアミン４をラクトン５に転化するこ
とを示している。
スルホニルアミン４、ジヒドロピランおよびｐ−トルエ
ン−スルホン酸を塩化メチレンまたはエーテルのような
不活性有機溶媒中でテトラヒドロピラニル基形成が完了
するまで反応させる。ｐ−トルエンスルホン酸の抽出お
よび溶媒の除去後、ラクトン５をさらに精製することな
く図式Ｂの頂部側鎖形成工程に使用した。図式Ｂはラク
トン５に頂部側鎖を付加する反応を示している。
ン−スルホン酸を塩化メチレンまたはエーテルのような
不活性有機溶媒中でテトラヒドロピラニル基形成が完了
するまで反応させる。ｐ−トルエンスルホン酸の抽出お
よび溶媒の除去後、ラクトン５をさらに精製することな
く図式Ｂの頂部側鎖形成工程に使用した。図式Ｂはラク
トン５に頂部側鎖を付加する反応を示している。
こればコレイ”プロスタグランジン合成方法である。反
応６は頂部側鎖先駆体ビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬
とラクトン５との結合を示し、３つの工程を含む。
応６は頂部側鎖先駆体ビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬
とラクトン５との結合を示し、３つの工程を含む。
工程６ａはラクトン５のラクトン基を還元してヘミアセ
タールとする。ジイソブチルアルミニウムヒドリドおよ
びラクトン５をトルエン中約−７８℃で約１時間反応さ
せる。次いで反応をアルコールで停止させる。溶媒を真
空除去し、残渣をエーテルと５０％酒石酸カリウムナト
リウム水溶液との間で分配する。従来方法を使用してさ
らに精製して２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テ
トラヒドロピラン一 ２−イルオキシ）−２一β−３−
メタンスルホンアミド− ４ −アリールオキシブト一
１−イル）シクロベント−１−α−イル〕アセトアルデ
ヒド、γ−ヘミアセタール、−ヘミアセタール６ａ（不
記）−を生成する。段階６ｂはヘミアセタール６ａとビ
ツテヒ試薬〔４−（Ｑ置換基）−ｎ−ブチル〕トリフエ
ニルホスホニウムプロミド（ここでＱはＣＯ２Ｒ以外の
ものである）とのビツテイヒ反応である。ビツテイヒ試
薬のイリドはビツテヒ試薬をジメチルスルホキシド中ナ
トリウムメチルスルフイニルメチドと反応させることに
よりその場で生成できる。次いでヘミアセタール６ａを
ビツテヒ試薬の上記イリドに加え、反応を実質的に完了
するまで行なう。従来方法によつて精製することにより
ビツテイヒ生成物６ｂ（不記）を生成する。ＱをＣＯ２
Ｒとしたいときは、すなわちビツテイヒ生成物６ｂまた
は１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体（Ｑ
はＣＯ２Ｈ）をエステル化してＱをＣＯ２Ｒとしたいと
きは、該酸を少量のエステルに溶解し化学量論量のジア
ゾアルカン（炭素数１〜４）または硫酸ジフエニルを加
える。次いでエステルを通常の方法により単離精製する
。段階６ｃはビツテイヒ生成物６ｂの９−ヒドロキシ基
をジヨーンズ試薬で酸化してケトン基にすることを示し
ている（ジヨーンズ試薬：硫酸中クロム酸）′ｏジヨー
ンズ試薬を０℃でアセトン中ビツテヒ生成物６ｂの溶液
に加える。
タールとする。ジイソブチルアルミニウムヒドリドおよ
びラクトン５をトルエン中約−７８℃で約１時間反応さ
せる。次いで反応をアルコールで停止させる。溶媒を真
空除去し、残渣をエーテルと５０％酒石酸カリウムナト
リウム水溶液との間で分配する。従来方法を使用してさ
らに精製して２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テ
トラヒドロピラン一 ２−イルオキシ）−２一β−３−
メタンスルホンアミド− ４ −アリールオキシブト一
１−イル）シクロベント−１−α−イル〕アセトアルデ
ヒド、γ−ヘミアセタール、−ヘミアセタール６ａ（不
記）−を生成する。段階６ｂはヘミアセタール６ａとビ
ツテヒ試薬〔４−（Ｑ置換基）−ｎ−ブチル〕トリフエ
ニルホスホニウムプロミド（ここでＱはＣＯ２Ｒ以外の
ものである）とのビツテイヒ反応である。ビツテイヒ試
薬のイリドはビツテヒ試薬をジメチルスルホキシド中ナ
トリウムメチルスルフイニルメチドと反応させることに
よりその場で生成できる。次いでヘミアセタール６ａを
ビツテヒ試薬の上記イリドに加え、反応を実質的に完了
するまで行なう。従来方法によつて精製することにより
ビツテイヒ生成物６ｂ（不記）を生成する。ＱをＣＯ２
Ｒとしたいときは、すなわちビツテイヒ生成物６ｂまた
は１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体（Ｑ
はＣＯ２Ｈ）をエステル化してＱをＣＯ２Ｒとしたいと
きは、該酸を少量のエステルに溶解し化学量論量のジア
ゾアルカン（炭素数１〜４）または硫酸ジフエニルを加
える。次いでエステルを通常の方法により単離精製する
。段階６ｃはビツテイヒ生成物６ｂの９−ヒドロキシ基
をジヨーンズ試薬で酸化してケトン基にすることを示し
ている（ジヨーンズ試薬：硫酸中クロム酸）′ｏジヨー
ンズ試薬を０℃でアセトン中ビツテヒ生成物６ｂの溶液
に加える。
約５分後、反応をイソプロピルアルコールで停止させる
。常法通り精製してエン６を生成する。反応７はエン６
のＣ−５，Ｃ−６二重結合を単結合に任意に還元する反
応である。
。常法通り精製してエン６を生成する。反応７はエン６
のＣ−５，Ｃ−６二重結合を単結合に任意に還元する反
応である。
エン６をメタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中約
２『Ｃで貴金属触媒上で１当量の水素が吸収されるまで
水添してアン７を生成する。これは従来方法を使用して
精製できる。反応８はエン６またはアン７からの１１−
ヒドロキシ保護基の脱離である。
２『Ｃで貴金属触媒上で１当量の水素が吸収されるまで
水添してアン７を生成する。これは従来方法を使用して
精製できる。反応８はエン６またはアン７からの１１−
ヒドロキシ保護基の脱離である。
エン６またはアン７を炭素数２〜４の希アルカン酸およ
び水に溶解した溶液（好ましくは酢酸：水６５：３５の
溶液）を撹拌してＴＨＰ基を開裂させるであろう。反応
が実質的に完了した後、従来方法を使用して精製して１
５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体を得る。
多くのインビボおよびインビトロ試験において、１５−
スルホンアミドプロスタグランジン誘導体は非常に選択
性を示すことがわかつた。
び水に溶解した溶液（好ましくは酢酸：水６５：３５の
溶液）を撹拌してＴＨＰ基を開裂させるであろう。反応
が実質的に完了した後、従来方法を使用して精製して１
５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体を得る。
多くのインビボおよびインビトロ試験において、１５−
スルホンアミドプロスタグランジン誘導体は非常に選択
性を示すことがわかつた。
これらのプロスタグランジン誘導体の生物学的活性は天
然プロスタグランジンの生理学的活性の多くを低下せし
めるが１つの分野の活性のみは残しておく点に特徴があ
る。選択性の測定に使用される試験はモルモツトの子宮
から摘出された平滑筋への作用、犬の血圧への作用、モ
ルモツトのヒスタミン誘発気管支収縮の防止、ラツトの
冷拘束ストレス誘発潰瘍形成の防止、犬における抗分泌
活性およびマウスにおける下痢である。これらの試験に
おいてこの発明の誘導体によつて生起された生理学的反
応を同じ試験において天然プロスタグランジンによつて
生起せしめられた反応と比較すれば、正常および病理学
的不快症状の治療に対する効果の目やすとなる。
然プロスタグランジンの生理学的活性の多くを低下せし
めるが１つの分野の活性のみは残しておく点に特徴があ
る。選択性の測定に使用される試験はモルモツトの子宮
から摘出された平滑筋への作用、犬の血圧への作用、モ
ルモツトのヒスタミン誘発気管支収縮の防止、ラツトの
冷拘束ストレス誘発潰瘍形成の防止、犬における抗分泌
活性およびマウスにおける下痢である。これらの試験に
おいてこの発明の誘導体によつて生起された生理学的反
応を同じ試験において天然プロスタグランジンによつて
生起せしめられた反応と比較すれば、正常および病理学
的不快症状の治療に対する効果の目やすとなる。
このような比較にもとづいて、１５−スルホンアミドプ
ロスタグランジン誘導体は選択的抗潰瘍剤としての効力
を有することがわかつた。９−オキソ一１１−α−ヒド
ロキシ−１５−メタンスルホンアミド−１６−フエノキ
シーシス一５−オメガテトラノルプロステン酸の生物学
的試験の結果、ペンタガストリンを投与しておいた犬の
胃酸分泌を阻止するがモルモツト子宮摘出片での試験お
よびモルモツト気管支拡張試験においでＰＧＥ２に比べ
て平滑筋反応が有意に低いことがわかつた０これ．らの
標準的生物学的試験方法は下記のとおりである。
ロスタグランジン誘導体は選択的抗潰瘍剤としての効力
を有することがわかつた。９−オキソ一１１−α−ヒド
ロキシ−１５−メタンスルホンアミド−１６−フエノキ
シーシス一５−オメガテトラノルプロステン酸の生物学
的試験の結果、ペンタガストリンを投与しておいた犬の
胃酸分泌を阻止するがモルモツト子宮摘出片での試験お
よびモルモツト気管支拡張試験においでＰＧＥ２に比べ
て平滑筋反応が有意に低いことがわかつた０これ．らの
標準的生物学的試験方法は下記のとおりである。
上記誘導体は該誘導体またはその薬理学的に適当な塩を
含有する種々の医薬製剤に使用できる。
含有する種々の医薬製剤に使用できる。
これらの製剤は静脈内投与、腹腔内投与および経口投与
のような種々の経路で天然プロスタグランジンと同じ方
法で投与できる。上記酸、テトラゾールおよびスルホン
イミド誘導体の製剤および固体配合物のために有用な薬
理学的に適当な塩は医薬として適当な金属陽イオン、ア
ミン陽イオンあるいは四級アンモニウム陽イオンとの塩
である。
のような種々の経路で天然プロスタグランジンと同じ方
法で投与できる。上記酸、テトラゾールおよびスルホン
イミド誘導体の製剤および固体配合物のために有用な薬
理学的に適当な塩は医薬として適当な金属陽イオン、ア
ミン陽イオンあるいは四級アンモニウム陽イオンとの塩
である。
特に好適な金属陽イオンはアルカリ金属、たとえばリチ
ウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土
金属、たとえばマグネシウム、およびカルシウムの陽イ
オンであるが、他の金属たとえばアルミニウム、亜鉛、
鉄の陽イオンも本発明の範囲にある。
ウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土
金属、たとえばマグネシウム、およびカルシウムの陽イ
オンであるが、他の金属たとえばアルミニウム、亜鉛、
鉄の陽イオンも本発明の範囲にある。
薬理学的に適当なアミン陽イオンは第一級、第二級また
は第三級アミンから得られるものである。
は第三級アミンから得られるものである。
適当なアミンの例はメチルアミン、ジメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、アル
フアフエニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン
ならびに複素環式アミン、たとえばピペリジン、モルホ
リン、ピロリジン、およびピペラジンおよび水溶性すな
わち親水性基を有するアミン、たとえばモノ一、ジ一お
よびトリ−エタノールアミン、エチルジエタノールアミ
ン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエド
リンフエニルエフリン、エピネフリンプロカイ、ン等で
ある。
リエチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、アル
フアフエニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン
ならびに複素環式アミン、たとえばピペリジン、モルホ
リン、ピロリジン、およびピペラジンおよび水溶性すな
わち親水性基を有するアミン、たとえばモノ一、ジ一お
よびトリ−エタノールアミン、エチルジエタノールアミ
ン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエド
リンフエニルエフリン、エピネフリンプロカイ、ン等で
ある。
適当な薬理学的に許容される四級アンモニウム陽イオン
の例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウム、ペンジルトリメチルアンモニウム、フエニルト
リエチルアンモニウム等である。
の例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウム、ペンジルトリメチルアンモニウム、フエニルト
リエチルアンモニウム等である。
上記誘導体は種々の医薬製剤に使用でき、上記のような
いくつかの経路で投与できる゜投与量、配合および投与
経路は各々の患者の特有の状態および担当医の判断に依
るが、下記ガイドラインは一般的治療計画を示している
。
いくつかの経路で投与できる゜投与量、配合および投与
経路は各々の患者の特有の状態および担当医の判断に依
るが、下記ガイドラインは一般的治療計画を示している
。
上記誘導体は抗潰瘍剤として有用である。
消化性潰瘍の治療のためには、水性懸濁液、エタノール
溶液の形で投与出来るが、投与１回当り、０．００１〜
０．１０〜／にｖの誘導体を含有するカプセルまたは
錠剤を１日１２回迄投与するのが好ましく、あるいは投
与１回当り、０．５〜 ５μｇの誘導体を含有するエタ
ノール性の等張滅菌溶液の形で静脈内または腹腔内投与
できる。上記投与形態のいずれかあるいは他の投与形態
のいずれかを製造するためには、種々の不活性希釈剤、
補助剤または担体を使用できる。
溶液の形で投与出来るが、投与１回当り、０．００１〜
０．１０〜／にｖの誘導体を含有するカプセルまたは
錠剤を１日１２回迄投与するのが好ましく、あるいは投
与１回当り、０．５〜 ５μｇの誘導体を含有するエタ
ノール性の等張滅菌溶液の形で静脈内または腹腔内投与
できる。上記投与形態のいずれかあるいは他の投与形態
のいずれかを製造するためには、種々の不活性希釈剤、
補助剤または担体を使用できる。
そのような物質はたとえば、水、エタノール、ゼラチン
、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物性油、ベンジルアルコール、ガム、ポリア
ルキレングリコール、ペトロレウムジエリ一、コレステ
ロールおよび医薬用の他の既知担体であるレ所望ならば
、これらの医薬製薬は防腐剤、湿潤剤、安定化剤のよう
な補助剤あるいは抗生物質のような他の治療薬を含んで
もよい。下記例は単に説明的であつて、特許請求の範囲
を支持するものである。−般に、下記例の反応温度は特
に断りない場合、１５゜〜３０℃の環境温度または室温
である。
、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物性油、ベンジルアルコール、ガム、ポリア
ルキレングリコール、ペトロレウムジエリ一、コレステ
ロールおよび医薬用の他の既知担体であるレ所望ならば
、これらの医薬製薬は防腐剤、湿潤剤、安定化剤のよう
な補助剤あるいは抗生物質のような他の治療薬を含んで
もよい。下記例は単に説明的であつて、特許請求の範囲
を支持するものである。−般に、下記例の反応温度は特
に断りない場合、１５゜〜３０℃の環境温度または室温
である。
下記例の反応の所要時間は特に断りない場合薄層クロマ
トグラフイ一（ＴＬＣ）で監視することにより決定され
る。ＴＬＣはガラス（エ一・タルク・シリカゲル・プレ
ート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ−ＳｉｌｉｃａＧｅｌＰｌａｔｅ
）西ドイツ、ダルムシユタツト）上でベンゼンとエーテ
ルとの混合物あるいはメタノールとクロロホルムの混合
物を希釈剤とし、バニリンとエタノールの混合物あるい
はヨウ素を展開剤として行なつた。〔″ＩｎｔｒＯｄｕ
ｃｔｉＯｎｔＯＣｈｒＯｍａｔＯｇｒａｐｈｙ″Ｊ−Ｍ
．ＢＯｂｂｉｔｔ．Ａ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｉｎｇ，Ｒ
．Ｊ．Ｇｒｉｔｔｅｒ，ＶａｎＮＯｓｔｒａｎｄ−Ｒｅ
ｈＯｌｄ，Ｎ．Ｙ．ｌ９６８〕。一般的原則として、Ｔ
ＬＣスポツト（出発化合物を表わす）が消失したとき反
応が実質的に完了したとみなす。例１ ２−〔３−α−ｐ−フエニルベンゾイルオキシ一５−α
−ヒドロキシ−２−β−（ ３ −オキソ一４−フエノ
キシートランス一１−ブテン−１−イル）シクロペント
−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（カツプリング生
成物）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に鉱油（ １．
３９，３０．９ミリモル）中５７％の水素化ナトリウム
の懸濁液を加えて撹拌しで得た懸濁液に、ＴＨＦ中ジメ
チル（２−オキソ一３−フエノキシプロピル）ホスホネ
ート（カツプリング試薬）（８．４９，３２．５ミリモ
ル）の溶液を滴加した。
トグラフイ一（ＴＬＣ）で監視することにより決定され
る。ＴＬＣはガラス（エ一・タルク・シリカゲル・プレ
ート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ−ＳｉｌｉｃａＧｅｌＰｌａｔｅ
）西ドイツ、ダルムシユタツト）上でベンゼンとエーテ
ルとの混合物あるいはメタノールとクロロホルムの混合
物を希釈剤とし、バニリンとエタノールの混合物あるい
はヨウ素を展開剤として行なつた。〔″ＩｎｔｒＯｄｕ
ｃｔｉＯｎｔＯＣｈｒＯｍａｔＯｇｒａｐｈｙ″Ｊ−Ｍ
．ＢＯｂｂｉｔｔ．Ａ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｉｎｇ，Ｒ
．Ｊ．Ｇｒｉｔｔｅｒ，ＶａｎＮＯｓｔｒａｎｄ−Ｒｅ
ｈＯｌｄ，Ｎ．Ｙ．ｌ９６８〕。一般的原則として、Ｔ
ＬＣスポツト（出発化合物を表わす）が消失したとき反
応が実質的に完了したとみなす。例１ ２−〔３−α−ｐ−フエニルベンゾイルオキシ一５−α
−ヒドロキシ−２−β−（ ３ −オキソ一４−フエノ
キシートランス一１−ブテン−１−イル）シクロペント
−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（カツプリング生
成物）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に鉱油（ １．
３９，３０．９ミリモル）中５７％の水素化ナトリウム
の懸濁液を加えて撹拌しで得た懸濁液に、ＴＨＦ中ジメ
チル（２−オキソ一３−フエノキシプロピル）ホスホネ
ート（カツプリング試薬）（８．４９，３２．５ミリモ
ル）の溶液を滴加した。
この混合物を窒素下に９０分撹拌し、ＴＨＦ中２−〔３
−α−ｐ−フエニルーベンゾイルオキシ一５−α−ヒド
ロキシ−２−β−ホルミルシクロペント−１一α−イル
〕酢酸、γ−ラクトン（ ９．５１，２７．１ミリモル
）の溶液を加えた。３０分間撹拌後、反応を酢酸で停止
しで濃縮した。
−α−ｐ−フエニルーベンゾイルオキシ一５−α−ヒド
ロキシ−２−β−ホルミルシクロペント−１一α−イル
〕酢酸、γ−ラクトン（ ９．５１，２７．１ミリモル
）の溶液を加えた。３０分間撹拌後、反応を酢酸で停止
しで濃縮した。
残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル
とベンゼンの混合物を溶出剤としでカラムクロマトグラ
フイ一にかけて精製し、表題カツプリング生成物を９．
５９（収率７２％）の白色固体として得た。融点はエー
テルによる摩砕後１２４〜１２５℃であつた。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１７７５，１７１５，１６７５，１６３０，ｃ
ｍ−１ （カルボニル基）および９７０ｃｍ−１（トラ
ンス ＣＨ＝ＣＨ）。例２２−〔３−α− ｐ −フエ
ニルベンゾイルオキシ一５−α−ヒドロキシ−２−β−
（ ３ −オキソ一４−フエノキシブト一１−イル）シ
クロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（還元
生成物）例１のカツプリング生成物（５．７４９，１１
．９ミリモル）、酢酸エチル（３０ｒｎ１）中炭担持５
％パラジウム（２００Ｔ！１ｆ）およびメタノール（２
０ｍｔ）の不均一混合物をパル振とう器中で水素消費が
止むまで５０１ｂｓの水素で処理した。
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル
とベンゼンの混合物を溶出剤としでカラムクロマトグラ
フイ一にかけて精製し、表題カツプリング生成物を９．
５９（収率７２％）の白色固体として得た。融点はエー
テルによる摩砕後１２４〜１２５℃であつた。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１７７５，１７１５，１６７５，１６３０，ｃ
ｍ−１ （カルボニル基）および９７０ｃｍ−１（トラ
ンス ＣＨ＝ＣＨ）。例２２−〔３−α− ｐ −フエ
ニルベンゾイルオキシ一５−α−ヒドロキシ−２−β−
（ ３ −オキソ一４−フエノキシブト一１−イル）シ
クロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（還元
生成物）例１のカツプリング生成物（５．７４９，１１
．９ミリモル）、酢酸エチル（３０ｒｎ１）中炭担持５
％パラジウム（２００Ｔ！１ｆ）およびメタノール（２
０ｍｔ）の不均一混合物をパル振とう器中で水素消費が
止むまで５０１ｂｓの水素で処理した。
触媒をｆ去し、ｆ液を濃縮して５．７１９（９９７０）
の表題還元生成物を粘稠な無色油状物として得、これを
精製することなく次の工程で使用した。例３ ２−〔３−α，５α−ジヒドロキシ−２−β−（３−オ
キソ一４−フエノキシブト一１−イル）シクロペント−
１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（ケトン）例２の還
元生成物（５．７１９，１１．９ミリモル）および炭酸
カリウム（１．９３ｆ１，１４．０ミリモル）のメタノ
ール（２００ｒ！ｌ！）およびテトラヒドロフラン（２
０ｍｔ）中不均一混合物を室温で３．５時間撹拌し、次
いで１ＮＨＣ１で…３に酸性化した。
の表題還元生成物を粘稠な無色油状物として得、これを
精製することなく次の工程で使用した。例３ ２−〔３−α，５α−ジヒドロキシ−２−β−（３−オ
キソ一４−フエノキシブト一１−イル）シクロペント−
１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（ケトン）例２の還
元生成物（５．７１９，１１．９ミリモル）および炭酸
カリウム（１．９３ｆ１，１４．０ミリモル）のメタノ
ール（２００ｒ！ｌ！）およびテトラヒドロフラン（２
０ｍｔ）中不均一混合物を室温で３．５時間撹拌し、次
いで１ＮＨＣ１で…３に酸性化した。
．この酸性化混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物
をいつしよにしてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。残渣をエーテルを溶出剤としてカラムクロ
マトグラフイ一にかけて精製し、表題のケトン１．７９
ｆ１（収率５０％）を粘稠な油状物としで得た。例４ ２−〔３−α，５−α−ジヒドロキシ−２−β一（３−
アミノ−４−フエノキシブト一１−イル）シクロペント
−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（アミン）例３の
ケトン（１．５ｆ１，５．２ミリモル）および酢酸アン
モニウム（４．０９，５２．０ミリモル）のメタノール
溶液に１．５時間かけてメタノール（２５ｍｔ）中水素
化シアノほう素ナトリウム（８４０ワ，１３．３ミリモ
ル）の溶液を滴加した。
をいつしよにしてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。残渣をエーテルを溶出剤としてカラムクロ
マトグラフイ一にかけて精製し、表題のケトン１．７９
ｆ１（収率５０％）を粘稠な油状物としで得た。例４ ２−〔３−α，５−α−ジヒドロキシ−２−β一（３−
アミノ−４−フエノキシブト一１−イル）シクロペント
−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（アミン）例３の
ケトン（１．５ｆ１，５．２ミリモル）および酢酸アン
モニウム（４．０９，５２．０ミリモル）のメタノール
溶液に１．５時間かけてメタノール（２５ｍｔ）中水素
化シアノほう素ナトリウム（８４０ワ，１３．３ミリモ
ル）の溶液を滴加した。
この溶液を次いで濃縮し、残渣を水中懸濁液とした。こ
の水性混合物を１ＮＨＣ１でＰＨ２．５に酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。水性層を１ＮＮａ０ＨでＰＨｌＯ
に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。塩基性抽出物を
いつしよにしてブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し
、濃縮して上記表題化合物（アミン）１．０６９（６６
．７７０）を粘稠油状物として得、これを精製すること
なく次の工程に使用した。例５ ２−〔３−α，５−α−ジヒドロキシ−２−β一（３−
メタンスルホンアミド−４−フエノキシブト一１−イノ
（ハ）シクロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクト
ン（スルホニルアミン）例４のアミン（１．０６ｆ１，
３．４７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｄ）中溶液を
−７８℃に冷却したものに塩化メタンスルホニル（４０
０ｍ（Ｉ，３．５Ｏミリモル）を滴加した。
の水性混合物を１ＮＨＣ１でＰＨ２．５に酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。水性層を１ＮＮａ０ＨでＰＨｌＯ
に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。塩基性抽出物を
いつしよにしてブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し
、濃縮して上記表題化合物（アミン）１．０６９（６６
．７７０）を粘稠油状物として得、これを精製すること
なく次の工程に使用した。例５ ２−〔３−α，５−α−ジヒドロキシ−２−β一（３−
メタンスルホンアミド−４−フエノキシブト一１−イノ
（ハ）シクロペント−１−α−イル〕酢酸、γ−ラクト
ン（スルホニルアミン）例４のアミン（１．０６ｆ１，
３．４７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｄ）中溶液を
−７８℃に冷却したものに塩化メタンスルホニル（４０
０ｍ（Ｉ，３．５Ｏミリモル）を滴加した。
この溶液を冷状態で３０分間、室温で１．５時間撹拌し
た。この溶液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した０残渣をカラムクロマトグラフイ一（ベンゼン
と酢酸エチルの混合物を溶出剤として使用）により精製
して４００Ｔｆ９（３０％）の上記表題スルホニルアミ
ンを粘稠な油状物として得た。例６ ２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テトラヒドロピ
ラン一２−イルオキシ）−２−β−（３−メタンスルホ
ンアミド−４−フエノキシブト一１−イル）シクロペン
ト−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（ラクトン）例５
のスルホニルアミン（４００Ｗｉ，１．０４ミリモル）
、ジヒドロピラン（１７０η）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（こん跡）を塩化メチレンに溶解させた溶液を室
温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２００
ｍ１）で希釈した。
た。この溶液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した０残渣をカラムクロマトグラフイ一（ベンゼン
と酢酸エチルの混合物を溶出剤として使用）により精製
して４００Ｔｆ９（３０％）の上記表題スルホニルアミ
ンを粘稠な油状物として得た。例６ ２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テトラヒドロピ
ラン一２−イルオキシ）−２−β−（３−メタンスルホ
ンアミド−４−フエノキシブト一１−イル）シクロペン
ト−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（ラクトン）例５
のスルホニルアミン（４００Ｗｉ，１．０４ミリモル）
、ジヒドロピラン（１７０η）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（こん跡）を塩化メチレンに溶解させた溶液を室
温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２００
ｍ１）で希釈した。
この有機溶媒溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４８６Ｔ
！９（１００％）の上記表題ラクトンを粘稠な油状物と
して得た。これを精製することなく次の段階で使用した
。例７ ２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テトラヒドロピ
ラン一２−イルオキシ）−２−β−（３−メタンスルホ
ンアミド−４−フエノキシブト一１−イル）−シクロペ
ント−１−α−イル〕アセトアルデヒド、γ−ヘミアセ
タール（ヘミアセタール）トルエン（２５Ｗ１ｔ）中例
６（４８６７！９，１．０４ミリモル）のラクトンの溶
液を−７８℃に冷却したものに２．５ｒ！１ｔの２０７
０ジイソブチルアルミニウムヒドリドのｎ−ヘキサン溶
液を加えた。
ラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４８６Ｔ
！９（１００％）の上記表題ラクトンを粘稠な油状物と
して得た。これを精製することなく次の段階で使用した
。例７ ２−〔５−α−ヒドロキシ−３−α−（テトラヒドロピ
ラン一２−イルオキシ）−２−β−（３−メタンスルホ
ンアミド−４−フエノキシブト一１−イル）−シクロペ
ント−１−α−イル〕アセトアルデヒド、γ−ヘミアセ
タール（ヘミアセタール）トルエン（２５Ｗ１ｔ）中例
６（４８６７！９，１．０４ミリモル）のラクトンの溶
液を−７８℃に冷却したものに２．５ｒ！１ｔの２０７
０ジイソブチルアルミニウムヒドリドのｎ−ヘキサン溶
液を加えた。
この溶液を冷却状態で１時間撹拌し、次いでメタノール
で反応停止させ、濃縮した。残渣をジエチルエ一テルと
５０％酒石酸カリウムナトリウム溶液との間で分配した
。エーテル層をさらに５０％酒石酸カリウムナトリウム
で抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣を溶出剤としてジエチルエーテルを使用し
てカラムクロマトグラフイ一により精製して表題ヘミア
セタール３２７ｍ９（収率６７％）を粘稠な油状物とし
て得た。例８ ９−α−ヒドロキシ−１１−α−（テトラヒドロピラン
一２−イルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１
６−フエノキシーシス一５ーオメガーテトラノルプロス
テン酸（ビツテヒ生成物）１０ゴのジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）中（４−カルボヒドロキシ− ｎ −ブ
チル）トリフエニルホスホニウムプロミド（ビツテイ試
薬）（９１７１η，２．０７ミリモル）の溶液に２０−
のＤＭＳＯ中２．０Ｍナトリウムメチルスルホニルメチ
ド溶液を加えた。
で反応停止させ、濃縮した。残渣をジエチルエ一テルと
５０％酒石酸カリウムナトリウム溶液との間で分配した
。エーテル層をさらに５０％酒石酸カリウムナトリウム
で抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣を溶出剤としてジエチルエーテルを使用し
てカラムクロマトグラフイ一により精製して表題ヘミア
セタール３２７ｍ９（収率６７％）を粘稠な油状物とし
て得た。例８ ９−α−ヒドロキシ−１１−α−（テトラヒドロピラン
一２−イルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１
６−フエノキシーシス一５ーオメガーテトラノルプロス
テン酸（ビツテヒ生成物）１０ゴのジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）中（４−カルボヒドロキシ− ｎ −ブ
チル）トリフエニルホスホニウムプロミド（ビツテイ試
薬）（９１７１η，２．０７ミリモル）の溶液に２０−
のＤＭＳＯ中２．０Ｍナトリウムメチルスルホニルメチ
ド溶液を加えた。
この赤色イリド溶液に１０一のＤＭＳＯ中例７のヘミア
セタール（３２７畔，０．６９ミリモル）の溶液を加え
た。この反応混合物を６４時間撹拌し、水とジエチルエ
ーテルの混合物に注加した。水性層を６ＮＨＣＩでＰＨ
２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をいつし
よにしてブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフイ一で精製して表題
のビツテイヒ生成物７８ｎｉ（収率２０％）を粘稠な油
状物として得た。例９ ９−オキソ一１１−α−（テトラヒドロピラン一２−イ
ルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１６−フエ
ノキシーシス一５−オメガーテトラノルプロステン酸（
エン）１０−のアセトン中例８のビツテイヒと生成物（
７３Ｔ１Ｉ９，０．１３２ミリモル）の溶液を０℃に
冷却したものに０．０５ゴのジヨーンズ試薬（硫酸中ク
ロム酸）を加えた。
セタール（３２７畔，０．６９ミリモル）の溶液を加え
た。この反応混合物を６４時間撹拌し、水とジエチルエ
ーテルの混合物に注加した。水性層を６ＮＨＣＩでＰＨ
２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をいつし
よにしてブラインで洗い、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフイ一で精製して表題
のビツテイヒ生成物７８ｎｉ（収率２０％）を粘稠な油
状物として得た。例９ ９−オキソ一１１−α−（テトラヒドロピラン一２−イ
ルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１６−フエ
ノキシーシス一５−オメガーテトラノルプロステン酸（
エン）１０−のアセトン中例８のビツテイヒと生成物（
７３Ｔ１Ｉ９，０．１３２ミリモル）の溶液を０℃に
冷却したものに０．０５ゴのジヨーンズ試薬（硫酸中ク
ロム酸）を加えた。
反応物を５分間撹拌し、次いで０．０５−のイソプロパ
ノールで反応停止した。反応混合物をジエチルエーテル
（５０−）で希釈し、水およびブラインで洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濃縮して７３Ｗ！９（収率１００％）の
表題エンを粘稠な油状物として得た。これを精製するこ
となく次の段階に使用した。例１０ ９−オキソ一１１−α−（テトラヒドロヨ゜ラン−２−
イルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１６−フ
エノキシーオメガーテトラノルプロスタン酸（アン）３
−の無水メタノール中例９のエン３４岬および炭担持５
％パラジウム１３岬の不均一溶液をｏ℃で２時間１気圧
で水素添加した。
ノールで反応停止した。反応混合物をジエチルエーテル
（５０−）で希釈し、水およびブラインで洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濃縮して７３Ｗ！９（収率１００％）の
表題エンを粘稠な油状物として得た。これを精製するこ
となく次の段階に使用した。例１０ ９−オキソ一１１−α−（テトラヒドロヨ゜ラン−２−
イルオキシ）−１５−メタンスルホンアミド−１６−フ
エノキシーオメガーテトラノルプロスタン酸（アン）３
−の無水メタノール中例９のエン３４岬および炭担持５
％パラジウム１３岬の不均一溶液をｏ℃で２時間１気圧
で水素添加した。
この反応混合物をｒ過し、蒸発させて表題のアンを得た
。例１１９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メ
クンスルホンアミド一１６−フエノキシーオメガーテト
ラノルプロスタン酸酢酸と水（６５：３５）の混合物中
例１０のアン３４Ｗ９の溶液を室温で１８時間撹拌し、
次いで濃縮した。
。例１１９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メ
クンスルホンアミド一１６−フエノキシーオメガーテト
ラノルプロスタン酸酢酸と水（６５：３５）の混合物中
例１０のアン３４Ｗ９の溶液を室温で１８時間撹拌し、
次いで濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフイ一のような標準的技術に
よつて精製して上記表題化合物を得た。例１２ ９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メタンスル
ホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−オメガーテ
トラノルプロステン酸酢酸と水（ ６５：３５）の混合
物中例９のエン７３η（ ０．１３２ミリモル）の溶液
を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。
よつて精製して上記表題化合物を得た。例１２ ９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−メタンスル
ホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−オメガーテ
トラノルプロステン酸酢酸と水（ ６５：３５）の混合
物中例９のエン７３η（ ０．１３２ミリモル）の溶液
を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフイ一（クロロホルム中酢酸
エチルの混合物を溶出剤として使用）にかけて３５岬（
収率５６％）の表題化合物を粘稠な透明油状物として得
た。例１３９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−
メタンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−
オメガーテトラノルプロステン酸メチル例１２の誘導体
１０岬を５−のエーテルに溶解させた溶液をエーテル中
０．ＩＭジアゾメタン溶液２−で処理した。
エチルの混合物を溶出剤として使用）にかけて３５岬（
収率５６％）の表題化合物を粘稠な透明油状物として得
た。例１３９−オキソ一１１−α−ヒドロキシ−１５−
メタンスルホンアミド−１６−フエノキシーシス一５−
オメガーテトラノルプロステン酸メチル例１２の誘導体
１０岬を５−のエーテルに溶解させた溶液をエーテル中
０．ＩＭジアゾメタン溶液２−で処理した。
５分間撹拌後、エーテルを蒸発させて上記表題エステル
を得た。
を得た。
エーテル中０．１Ｍ硫酸ジフエニル溶液で同様に処理し
でフエニルエステルを得た。他の誘導体の合成 例１ないし１３の方法を使用し、ただし例Ｊのジメチル
（２−オキソ一３−フエノキシプロピル）ホスフエート
の代りに適当なカツプリンク゜試薬（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ０
ＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ６Ｈ，Ｘを使用し、例８の（４−カ
ルボヒドロキシ− ｎ −ブチル）トリフエニルホスホ
ニウムプロミドについてのＱがＣＯ２Ｒ以外であるビツ
テイヒ試薬Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）４ＱＢｒを使用して他の
１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体が合成
できた。
でフエニルエステルを得た。他の誘導体の合成 例１ないし１３の方法を使用し、ただし例Ｊのジメチル
（２−オキソ一３−フエノキシプロピル）ホスフエート
の代りに適当なカツプリンク゜試薬（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ０
ＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ６Ｈ，Ｘを使用し、例８の（４−カ
ルボヒドロキシ− ｎ −ブチル）トリフエニルホスホ
ニウムプロミドについてのＱがＣＯ２Ｒ以外であるビツ
テイヒ試薬Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）４ＱＢｒを使用して他の
１５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体が合成
できた。
生物学的評価
インビトロでのモルモツト子宮摘出片に対する作用
発情期にない雌モルモツト（３００〜４００９）を頚部
脱臼により殺し、子宮を摘出し、変性クレブス（Ｋｒｅ
ｂｓ）溶液を含有する３７℃の組織浴２ｄに浸漬した。
脱臼により殺し、子宮を摘出し、変性クレブス（Ｋｒｅ
ｂｓ）溶液を含有する３７℃の組織浴２ｄに浸漬した。
子宮収縮を直線運動変換器（フイツプス・エンド・パー
ト（ＰｈｉｐｐｓａｎｄＢｉｒｄ）モデルＳＴ−２）に
より測定した。各組織を２０〜３０分間安定化し、ＰＧ
Ｅ２またはその誘導体にさらし洗つでもとの状態にもど
した。各測定値は被験誘導体（例１２の化合物）の各濃
度について少くとも３つの個別の組織の反応の平均値で
ある。この誘導体についてのデータを同一の組織より得
られたＰＧＥ２についてのデータと比較した。
ト（ＰｈｉｐｐｓａｎｄＢｉｒｄ）モデルＳＴ−２）に
より測定した。各組織を２０〜３０分間安定化し、ＰＧ
Ｅ２またはその誘導体にさらし洗つでもとの状態にもど
した。各測定値は被験誘導体（例１２の化合物）の各濃
度について少くとも３つの個別の組織の反応の平均値で
ある。この誘導体についてのデータを同一の組織より得
られたＰＧＥ２についてのデータと比較した。
効力を濃度一反応曲線から測定した。
ＰＧＥ２に比較して例１２の生成物の等モル量は反応が
有意に低かつた。インビボでのモルモツトヒスタミンエ
アゾール試験バンアルマン、ミラーおよびオーマレイの
方法（Ｃ−Ｇ−ＶａｎＡｒｍａｎ，Ｌ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅ
ｒ，ａｎｄＭ．Ｐ．σＭａｌｌｅｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ，Ｅｘｐ．，Ｔｈｅｒ．，ｌ５３．９Ｏ（１９６
１））により一晩絶食させた麻酔しない雌のリードーウ
イレツト（Ｒｅｅｄ−Ｗｉｌｌｅｔ）モルモツト（２０
０〜２５０９）で気管支拡張活性が評価された。
有意に低かつた。インビボでのモルモツトヒスタミンエ
アゾール試験バンアルマン、ミラーおよびオーマレイの
方法（Ｃ−Ｇ−ＶａｎＡｒｍａｎ，Ｌ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅ
ｒ，ａｎｄＭ．Ｐ．σＭａｌｌｅｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ，Ｅｘｐ．，Ｔｈｅｒ．，ｌ５３．９Ｏ（１９６
１））により一晩絶食させた麻酔しない雌のリードーウ
イレツト（Ｒｅｅｄ−Ｗｉｌｌｅｔ）モルモツト（２０
０〜２５０９）で気管支拡張活性が評価された。
９０７０エタノール水溶液に溶解された例１２の生成物
をバポネフリン・スタンダード・ネブライザ一（Ｖａｐ
ＯｎｅｐｈｒｉｎｅＳｔａｎｄａｒｄＮｅｂｕｌｉｚｅ
ｒ）（ニユージヤージイ州エジソンのバポネフリン社製
）中に入れ、４７２９／ｃ！！（６．５ポンド／インチ
リの空気圧下に１分間２０×２０ｘ３０ｃｍ（８×８Ｘ
１２インチ）の密封された透明なプラスチツク容器に噴
霧した。
をバポネフリン・スタンダード・ネブライザ一（Ｖａｐ
ＯｎｅｐｈｒｉｎｅＳｔａｎｄａｒｄＮｅｂｕｌｉｚｅ
ｒ）（ニユージヤージイ州エジソンのバポネフリン社製
）中に入れ、４７２９／ｃ！！（６．５ポンド／インチ
リの空気圧下に１分間２０×２０ｘ３０ｃｍ（８×８Ｘ
１２インチ）の密封された透明なプラスチツク容器に噴
霧した。
各動物を上記誘導体またはエアゾール媒体に２分間さら
した。この２分間には上記噴霧時間も含まれている。そ
の直後モルモツトをあらかじめ０．２％ヒスタミンニ塩
酸塩溶液を１分間噴霧しておいた同一の容器に入れた。
ヒスタミンへ１分間さらした後モルモツトの呼吸器の状
態（気管支音の表示）を次のように点数で表わした。０
：正常な呼吸； １：わずかに深い呼吸：２：苦しい呼
吸； ３：非常に苦しい呼吸および運動失調： ４：意
識不明。
した。この２分間には上記噴霧時間も含まれている。そ
の直後モルモツトをあらかじめ０．２％ヒスタミンニ塩
酸塩溶液を１分間噴霧しておいた同一の容器に入れた。
ヒスタミンへ１分間さらした後モルモツトの呼吸器の状
態（気管支音の表示）を次のように点数で表わした。０
：正常な呼吸； １：わずかに深い呼吸：２：苦しい呼
吸； ３：非常に苦しい呼吸および運動失調： ４：意
識不明。
媒体のみにさらした対照群および試験群（各群８匹）の
点数を合計し、比較し、相違を保護％として表わした。
点数を合計し、比較し、相違を保護％として表わした。
ＰＧＥ２に比較して例１２の生成」の等モル量はほとん
ど気管支拡張作用を有しなかつた。インビボでの犬の抗
分泌作用についての試験酸の分泌を促進するペンタガス
トリンを使用して一晩絶食させた麻酔をかけないハイデ
ンハイン小胃犬（ＨｅｉｄｅｎｈａｉｎｐＯｕｃｈｄＯ
ｇｓ）（雌）における胃酸抗分泌活性を研究した。
ど気管支拡張作用を有しなかつた。インビボでの犬の抗
分泌作用についての試験酸の分泌を促進するペンタガス
トリンを使用して一晩絶食させた麻酔をかけないハイデ
ンハイン小胃犬（ＨｅｉｄｅｎｈａｉｎｐＯｕｃｈｄＯ
ｇｓ）（雌）における胃酸抗分泌活性を研究した。
胃からの酸分泌をほとんど最大にするペンタガストリン
の投与量をあらかじめ測定しておき、このあらかじめ測
定された投与量のペンタガストリンを犬の足表面に近い
静脈から連続的に注入した。この研究に使用した犬はす
べて８−１２．５ＫＰであつた。胃液をペンタガストリ
ン注入後３０分間隔で集めた。各犬について実験１回に
つき胃液を１０回集めた。例１２の生成物またはＰＧＥ
２を三回目の胃液採取後に経口又は静脈内投与した。
の投与量をあらかじめ測定しておき、このあらかじめ測
定された投与量のペンタガストリンを犬の足表面に近い
静脈から連続的に注入した。この研究に使用した犬はす
べて８−１２．５ＫＰであつた。胃液をペンタガストリ
ン注入後３０分間隔で集めた。各犬について実験１回に
つき胃液を１０回集めた。例１２の生成物またはＰＧＥ
２を三回目の胃液採取後に経口又は静脈内投与した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式の１５−スルホンアミドプロスタグランジン
誘導体またはその医薬として適当な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｑは
−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２Ｒ、テトラゾル−５−イル、
−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒまたは−ＣＯＮＨＣＯＲであり；
Ａはエチレンまたはシス−ビニレンであり；ＸはＨ、Ｆ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＣＦ＿３またはＣＨ＿３で
あり；Ｒは炭素数１〜４のアルキルまたはフェニルであ
る〕２ ＱがＣＯ＿２Ｈであり、Ａがシス−ビニレンで
あり、ＸはＨである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
。 ３ ＱがＣＯＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、Ａがシス−
ビニレンであり、ＸがＨである特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 ４ Ｑがテトラゾル−５−イルであり、Ａがシス−ビニ
レンであり、ＸがＨである特許請求の範囲第１項記載の
誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/076,520 US4232173A (en) | 1979-09-17 | 1979-09-17 | 15-Sulfonamidoprostaglandin derivatives |
| US76520 | 1979-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5651448A JPS5651448A (en) | 1981-05-09 |
| JPS5951938B2 true JPS5951938B2 (ja) | 1984-12-17 |
Family
ID=22132532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55128465A Expired JPS5951938B2 (ja) | 1979-09-17 | 1980-09-16 | １５−スルホンアミドプロスタグランジン誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232173A (ja) |
| EP (1) | EP0025687B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5951938B2 (ja) |
| KR (1) | KR840000964B1 (ja) |
| AR (1) | AR225776A1 (ja) |
| AT (1) | ATE1858T1 (ja) |
| AU (1) | AU518068B2 (ja) |
| CA (1) | CA1153368A (ja) |
| DE (1) | DE3061160D1 (ja) |
| DK (1) | DK392580A (ja) |
| ES (1) | ES495101A0 (ja) |
| FI (1) | FI68615C (ja) |
| GR (1) | GR70288B (ja) |
| IE (1) | IE50266B1 (ja) |
| IL (1) | IL61038A (ja) |
| PH (1) | PH15098A (ja) |
| PT (1) | PT71807B (ja) |
| YU (1) | YU236180A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61126069A (ja) * | 1984-11-21 | 1986-06-13 | Res Dev Corp Of Japan | プロスタグランジン誘導体 |
| JPS63207015A (ja) * | 1987-02-23 | 1988-08-26 | 株式会社日立製作所 | 遮断器装置 |
| US5387608A (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl sulfonamidomethyl and derivatives thereof as therapeutic agents |
| US5607415A (en) * | 1994-08-18 | 1997-03-04 | Kimberly-Clark Corporation | Flexible absorbent article |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835179A (en) * | 1972-07-24 | 1974-09-10 | American Cyanamid Co | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |
| US4033996A (en) * | 1973-04-25 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
| GB1507211A (en) * | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
-
1979
- 1979-09-17 US US06/076,520 patent/US4232173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-09 DE DE8080303155T patent/DE3061160D1/de not_active Expired
- 1980-09-09 AT AT80303155T patent/ATE1858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 EP EP80303155A patent/EP0025687B1/en not_active Expired
- 1980-09-15 GR GR62889A patent/GR70288B/el unknown
- 1980-09-15 IE IE1927/80A patent/IE50266B1/en unknown
- 1980-09-15 PT PT71807A patent/PT71807B/pt unknown
- 1980-09-15 CA CA000360249A patent/CA1153368A/en not_active Expired
- 1980-09-15 IL IL61038A patent/IL61038A/xx unknown
- 1980-09-15 YU YU02361/80A patent/YU236180A/xx unknown
- 1980-09-16 FI FI802904A patent/FI68615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-16 JP JP55128465A patent/JPS5951938B2/ja not_active Expired
- 1980-09-16 PH PH24591A patent/PH15098A/en unknown
- 1980-09-16 DK DK392580A patent/DK392580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-16 ES ES495101A patent/ES495101A0/es active Granted
- 1980-09-16 AU AU62436/80A patent/AU518068B2/en not_active Ceased
- 1980-09-16 KR KR1019800003623A patent/KR840000964B1/ko not_active Expired
- 1980-09-17 AR AR282561A patent/AR225776A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE1858T1 (de) | 1982-12-15 |
| CA1153368A (en) | 1983-09-06 |
| IE50266B1 (en) | 1986-03-19 |
| EP0025687B1 (en) | 1982-11-24 |
| PH15098A (en) | 1982-08-10 |
| KR840000964B1 (ko) | 1984-07-02 |
| JPS5651448A (en) | 1981-05-09 |
| YU236180A (en) | 1983-01-21 |
| PT71807B (en) | 1981-07-02 |
| US4232173A (en) | 1980-11-04 |
| KR830003415A (ko) | 1983-06-20 |
| FI802904A7 (fi) | 1981-03-18 |
| AU518068B2 (en) | 1981-09-10 |
| GR70288B (ja) | 1982-09-03 |
| PT71807A (en) | 1980-10-01 |
| IE801927L (en) | 1981-03-17 |
| ES8106489A1 (es) | 1981-08-16 |
| IL61038A0 (en) | 1980-11-30 |
| FI68615B (fi) | 1985-06-28 |
| DE3061160D1 (en) | 1982-12-30 |
| DK392580A (da) | 1981-03-18 |
| ES495101A0 (es) | 1981-08-16 |
| AR225776A1 (es) | 1982-04-30 |
| AU6243680A (en) | 1981-03-26 |
| IL61038A (en) | 1983-12-30 |
| EP0025687A1 (en) | 1981-03-25 |
| FI68615C (fi) | 1985-10-10 |
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