JPS5951947B2 - １，４↓−ジオキソ↓−および４↓−オキソキノキサリン↓−２↓−カルボキサルデヒドスルホニルヒドラゾン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は１，４−ジオキソキノキサリン一２−カルボ
キサルデヒドおよび４−オキソキノキサリン一２−カル
ボキサルデヒドの特定の新規スルホニルヒドラゾン類、
それらの特定の誘導体およびその製造方法および動物飼
料組成物に関する。

２−ホルミルキノキサリン−１，４−ジオキシドおよび
カルボニル基を有するヒドラジン誘導体から誘導された
シツフ塩基は周知の化合物であり、そのうちのいくつか
は坑菌剤として有用であり、動物の成長促進剤として価
値がある。

米国特許第３，３７１，０９０号は次式のシツフ塩基を
開示している。〔式中Ｒ１およびＲ２は各々水素または
低級アルキルであり；Ｒ３はＮＨＣＳＮＨ２，ＮＨＣ（
ＮＨ）ＮＨ，，ＮＨＲ４，ＮＨＣＯＯＲ５，ＮＨＣＯ６
，ＯＲ，，からなる群より選択され、Ｒ４は低級アルキ
ル、ベンジルまたは炭素数２〜４のヒドロキシアルキル
であり；Ｒ５は低級アルキル、炭素数２〜４のヒドロキ
シアルキルまたは炭素数２〜４のハロアルキルであり；
Ｒ６は低級アルキルまたはフエニルであり；Ｒ７は低級
アルキルである。

〕これらの化合物を使用して動物の生長を促進し、飼料
効率を改善する方法および動物用飼料組成物は米国特許
第３，４３３，８７１号に開示されている。

ホルミルピリジンＮ−オキシドのアリールスルホニルヒ
ドラゾン、２−ホルミルキノリンＮ−オキシドフエニル
スルホニルヒドラゾンおよび相当する１−ホルミルイソ
キノリン化合物はＳａｒｔＯｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｌ９，８３Ｏ（１９７６）に最
近報告されている。

この２−ホルミルピリジン−Ｎ−オキシドアリールスル
ホニルヒドラゾン類は腫瘍阻止特性を有することがわか
つた。しかし、ピリジン環をベンゼン、キノリンまたは
イソキノリンで置換すると活性がなくなり、ホルミルス
ルホニルヒドラゾン側鎖をピリジン−Ｎ−オキシドの２
位から３または４位へ移しても不活性となり、ＳＯ２を
Ｃ＝０で置換すると活性は全くなくなる。この発明の目
的は次式）の１，４−ジオキソキノキサリン一２−カル
ボキサルデヒド、４−オキソキノキサリン一 ２ −カ
ルボキサルデヒドおよびその特定の誘導体の新規スルホ
ニルヒドラゾンを提供することである：〔式中ＡはＮま
たはＮ→ｏであり：Ｒは炭素数１〜５の低級アルキル、
フエニルまたは置換フエニル（置換基はＦ，ＣＨ３また
はＣＨ３Ｏである）であり、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ
４は各々水素である。

〕特に好適なＲは４−メチルフエニル、４−メトキシフ
エニル、４−フルオルフエニル、フエニルおよびメチル
である。

この発明の価値ある化合物は式ＲＳＯ２ＮＨＮＨ２（式
中Ｒは上記定義のとおりである）の適当なスルホニルヒ
ドラジドを次式（）の適当な１，４−ジオキソ一または
４−オキソキノキサリンと縮合することにより製造され
る。

〔式中Ａ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記定義のと
おりである。

〕ほぼ等モル量の反応体を適当な反応不活性溶媒中で室
温ないし溶媒の還流温度で反応させるが、約２５゜なι
ル１００℃が特に好ましい。

適当な溶媒は反応体を溶解するのに役立ち、出発材料ま
たは生成物のいずれにも悪影響を及ぼさないものである
。そのような溶媒の例は酢酸、エチルエーテルおよびメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
カノール類である。メタノールが特に好ましい。反応時
間は使用された特定の試薬、試薬の濃度、反応溶媒およ
び反応温度のような因子によつて変化する。

当業者は理解するであろうが、この反応は温度が高いほ
ど速く進み、事実上完了するのに比較的短い反応時間で
よい。これと反対に、温度が低いほど、反応はゆつくり
進み、所望の生成物を良い収量で得るには長い時間を必
要とする。通常、満足のいく結果を得るには約１なιル
４時間の反応時間が必要である。生成物はふつう反応混
合物から沈殿するが、これを適当な方法、たとえば、ろ
過によつて集め、乾燥する。

生成物が沈殿しない場合は、溶媒を蒸発によつて除去す
るか、たとえばヘキサン、ヘプタンまたはベンゼンのよ
うな非溶媒の添加によつて生成物を沈殿させる。これら
の生成物は所望ならばさらにたとえばメタノール、エタ
ノールまたは水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な溶媒からの再結晶によつて精製できる。力Ｉ）の価値
あるスルホニルヒドラゾンを製造する別の方法は式（（
自）〔式中Ａ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記定義
のとおりである〕の中間体ヒドラゾンを塩化スルホニル
ＲＳＯ，Ｃｌ（式中Ｒは上記定義のとおりである）また
は相当する臭化スルホニルとを反応させることからなる
。

この反応は反応不活性溶媒、好ましくは酸受容体として
作用する：すなわち反応において生成した酸ハライドと
結合して反応不活性溶媒中にたいてい不溶性であつて反
応物から沈殿によつて除去される酸付加塩を形成する第
三級アミンの存在下に行なわれる。この反応のために適
当な反応不活性溶媒の例は、エチルエ―テル、イソプロ
ピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルおよびテトラヒドロフラン
のようなエーテル、ベンゼン、トルエンおよびアセトニ
トリルである。溶媒として特に好ましいのはエチルエー
テルとテトラヒドロフランである。好適な第三級アミン
は便宜および経済上の理由からトリエチルアミンである
。この反応は広範囲の温度で満足し得る結果をもたらし
得るが、約１０ないし７０℃の温度が好ましい。通常、
１時間以内で反応は事実上完了する。式（１）の生成物
は済過して沈殿した塩を除去し、済液を蒸発させる等の
標準的方法によつて単離される。残留する生成物はさら
に所望ならば上述のような再結晶によつて精製できる。
式（自）の中間体ヒドラゾンは式（４）の適当な化合物
およびヒドラジンまたはヒドラジン水和物から当分野で
周知のヒドラゾ７類生成方法によつて製造される（たと
えばＳｃｈＯｎｂｅｒｇｅｔａｌ・，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．ＳＯｃ．，７９，６Ｏ２Ｏ（１９５７）参照ｘ式（
１）の価値あるスルホニルヒドラゾンを製造するもう１
つの方法は式（５）のアセタールまたはケタ―ノレ ：
〔式中Ａ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上記定義のと
おりであり、Ｒ５は炭素数４以下のアルキルである〕を
少くとも等モル量の式ＲＳＯ２ＮＨＮＨ，（Ｒは上記定
義のとおりである）のスルホニルヒドラジドと反応させ
ることからなる。

この反応は反応不活性溶媒中約３０とないし２００℃の
温度で２４時間以内の時間少くとも触媒量の強酸の存在
下に行なわれる。上述の２−ホルミルキノキサリン−１
，４−ジオキシドおよびカルボニル基を有するヒドラジ
ン誘導体から誘導されたシツフ塩基を先行技術の記載ど
おりに製造する同様の方法が米国特許第３，４９３，５
７２号に開示されている。化合物（１）を製造する後者
の方法に好適な方法はベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンのような炭化水素溶媒およびメタノールおよびエタノ
ールのようなアルコール溶媒、および酢酸エチルである
。この発明において１強酸１は式（５）のアセタールま
たはケタールをプロトン化して遊離のアルデヒドまたは
ケトンに逆もどりできるようにするものならいかなるも
のでもよい。そのような強酸の例は塩酸および硫酸であ
る。式（ＩＶ）のアセタールまたはケタール出発材料は
相当する式（）のアルデヒドまたはケトンから周知方法
によつて容易に製造される。他の方法としては、Ｒ１お
よびＲ２が各々水素であり、ＡがＮ→０である式（５）
の化合物は適当なベンゾフロキサンおよびピルビンアル
デヒドアルキルアセタール、好ましいメチルアセタール
から英国特許第１，２１５，８１５号の方法により製造
できる。出発化合物であるスルホニルヒドラジド（スル
ホニルヒドラジンまたはスルホンヒドラジドとしても知
られる）市販されてもいるし、あるいはｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジドの製造方法（０ｒｑａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ，４０，９３（１９６０）によつて市販の
塩化スルホニルおよびヒドラジン水和物から容易に製造
できる。

ＡがＮ−＋Ｏであり、Ｒ１とＲ２が各々水素であり、Ｒ
５とＲ４が上記定義のとおりである式（）の適当な１，
４−ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒド出
発材料は適当なベンゾフロキサンをピルビンアルデヒド
のジアルキルアセタール、好ましくはピルビンアルデヒ
ドジメチルアセタールとアセトニトリルのような不活性
溶媒中ピロリジンのような塩基の存在下に反応させ生じ
たアセタールを英国特許第１，２１５，８１５号の方法
によつて加水分解することによつて製造される。

ＡがＮである式（）の４−オキソキノキサリン一２−カ
ルボキサルデヒド出発化合物は相当する２−ヒドロキシ
メチル−１，４−ジオキソキノキサリンを濃塩酸、濃硫
酸または濃燐酸のような強酸の存在下に加熱することに
よつて製造される。

この反応は約２５℃ないし１２５℃、好ましくは約７０
℃ないし１１０℃で約１５分ないし４時間行なわれる。
もちろん、反応速度は熱力学の周知の法則に従つて温度
によつて変化する。すなわち温度が高ければ高いほど反
応時間は短くてすみ、温度が低いほど反応時間は長くな
る。所望の４−オキソキノキサリンは冷却した反応混合
物から沈殿じ、単離され、所望ならば当分野で周知の標
準的技術によつて精製される。必要な２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ジオキソキノキサリンは相当する２−カ
ルボキサルデヒドを水素化ほう素ナトリウムのような金
属水素化物による還元、あるいは亜リン酸トリ（低級）
アルキルによる処理によつて製造される。亜リン酸トリ
（低級）アルキルなる用語は各アルキル基の炭素数が１
〜４である亜リン酸トリアルキルを意味する。亜リン酸
トリメチルは便宜上および経済上の理由から好適である
。この方法は低級アルカノール、たとえばメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール
；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不
活性有機溶媒の存在下にほぼ等モル量の適当な１，４−
ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒドと亜リ
ン酸トリ（低級）アルキルとについて行う。この混合物
は約５０゜ないし１６０℃の温度で数分から数時間加熱
される。通常、１−プロパノールの還流温度で行う場合
、この反応は約半時間のうちに事実上完了する。冷却す
ると生成物が沈殿し、標準的方法によつて単離される。
この発明の価値ある生成物は広範囲の病原性微生物を処
理するのに著しく効果的である。

したがつて、これらの生成物は工業用抗菌剤、たとえば
水処理、粘液性成抑制、塗料防腐剤および木材防腐剤と
してならびに感染防止剤として局所塗布に有用である。
インビトロの用途、たとえば局所塗布のためには、選択
された生成物を植物性または鉱物性の油または軟化クリ
ームのような無毒性担体と混合するとしばしば好都合で
ある。

同様に水、アルコール、グリコールまたはそれらの混合
物あるいは他の無毒性不活性媒体、すなわち活性成分に
何ら有害な影響を及ぼさない媒体のような液体担体また
は溶媒中に溶解または分散させることができる。そのよ
うな目的のために、組成物全体の約０．０１なιル約１
０重量％の活性成分濃度を使用することが一般的に妥当
である。さらに、この明細書に記載されている化合物の
多くは広い範囲の活性、すなわち大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａｃＯｌｉ）、ブタコレラ菌（ＳａｌｍＯｎｅ
ｌｌａｃｈＯｌｅｒａｓｕｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、ストレフ
トコッカス．ピオゲネス（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓ
ｐｙＯｇｅｎｅｓ）およびパスツレラ゜ムルトシダ（Ｐ
ａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔＯｃｉｄａ）のようなグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対する活性を
示す。

これはキノキサリンージ一Ｎ−オキシドが通常グラム陰
性菌への活性のみ示すことと対照的である。さらに、こ
れらの化合物の多くはインビボで活性であつて、動物、
特に豚および家畜に対する成長促進剤として有用である
。抗菌活性の点で特に好ましいのは、ＡがＮで、Ｒｌ，
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が各々水素で、ＲがＲ５（Ｒ５は
メチルフエニルまたはメトキシフエニルである）である
力Ｉ）の化合物およびＡｂ５Ｎ→０，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３
およびＲ４が各々水素であり、ＲがＲ゜（Ｒ６は炭素数
１〜５のアルキル、フエニル、メチルフエニルおよびフ
ルオルフエニルからなる群から選択される）である式（
Ｉ）の化合物である。インビボ活性の点で特に好ましい
のは４−オキソキノキサリン一 ２ −カルボキサルデ
ヒドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンおよび１，４−
ジオキソキノキサリン一 ２ −カルボキサルデヒドｐ
−トルエンスルホニルヒドラゾンである。そのような目
的のためにインビボで使用する場合、これらの新規化合
物は経口的または非経口的、たとえば皮下または筋肉内
注射により約１Ｔ１Ｉ９／Ｋｇ（体重）なιル約１００
〜／Ｋｇ（体重）の投与量で投与できる。

非経口である注射に適した媒体は水、等張生理塩水、等
張デキストリン、リンゲル液のような水性媒体、あるい
は植物性油脂（綿実、落花生油、とうもろこし、ごま）
、ジメチルスルホキシドおよび製剤の治療効果に悪影響
を及ぼさず使用量または割合において無毒性である他の
非水性媒体（グリセリン、プロピレングリコール、ソル
ビトール）のいずれでもよい。さらに、投与直前に溶液
を調製するに適した組成物を製造するのが有利である。
そのような組成物は液体希釈剤、たとえばプロピレング
リコール、炭酸ジエチル、グリセリン、ソルビトール等
：所望の薬理作用を与えるための緩衝化剤、ヒアルロニ
ダーゼ、局所麻酔薬および無機塩を含有してもよい。こ
れらの化合物を固体希釈剤、水性媒体、無毒性有機溶媒
等の種々の医薬用不活性担体とカプセル、錠剤、ロゼン
ジ、トローチ、ドライミツクス、懸濁液、溶液、エリキ
シルおよび非経口用溶液または懸濁液の形で混合するこ
ともできる。一般に、これらの化合物は組成物の約０．
５ないし約９０重量％の濃度範囲で種々の投与形態で使
用される。他の方法は動物用飼料と飼料濃縮物および添
加物の製剤および希溶液または懸濁液、たとえば飲用に
０．１％溶液とを混合することからなる。

式（１）の上記活性化合物の１つあるいはそれ以上の低
投与量を健康な動物（反すう動物および非反すう動物の
両方）の飼料に添加して、これらの動物が長期間、特に
その盛んに生長する時期の大部分にわたつて１日当り約
１ｍｆＡないし１００ｍｇ／Ｋｇ（体重）の投与量の上
記化合物を摂取するようにすると、生長速度の増大と飼
料効率（体重１ポンド増加に要した飼料のポンド数）の
改善をもたらす。これらの２群の動物は家禽（にわとり
、あひる、七面鳥）、牛、羊、犬、豚、ラツト、マウス
、馬、山羊、ムル、うさぎ、ミンク等である。生長速度
ど飼料効率における上記の有利な効果は通常すべての栄
養素、ビタミン、ミネラル、および上記の如き動物の最
大限に健康な生長に必要とされる他の因子を含有する完
全栄養飼料によつて得られる。このようにして動物は少
い飼料ですぐ市場に出せる大きさになる。ここで述べる
飼料組成物は豚の場合特に価値があり顕著であることが
わかつた。

いくつかの場合、反応の程度は動物の性別により変化す
ることもある。もちろんこれらの生成物は飼料中の一成
分として投与でき、あるいは混合飼料中に均一にブレン
ドでき、別の方法としては、上述のように、動物の水摂
取を通して等量投与できる。栄養的にバランスのとれた
飼料には種々の飼料成分を使用できることに注目すべき
である。ふつうの栄養的にバランスのとれたエネルギー
源、蛋白質、ミネラルおよびビタミンとともに上記式（
１）の１つまたはそれ以上の化合物を含有する動物用飼
料組成物を製造できる。これらの種々成分のいくつかは
、ふつう、穀粉および穀粒副産物のような穀類：肉およ
び魚副産物のような蛋白質：ビタミン混合物、たとえば
、ビタミンＡおよびＤの混合物、リボフラビン添加物お
よび他のビタミンＢ錯体：およびミネラルを得るための
骨粉、石灰および他の無機化合物である。飼料および飼
料濃縮物中のこれらの化合物の相対的割合は、化合物、
使用する飼料およびそれを消費する動物によつていく分
変化する。

これらの物質は、標準的な栄養的にバランスのとれた飼
料と容易にブレンドできるかあるいはそれ自体通常の飼
料に添加剤として使用できるプレミツクスまたは濃縮物
を供給するような相対的割合で食用担体と混合するのが
よい。下記のような広範囲の担体を使用して濃縮物を製
造できる：大豆油かす粉、とうもろこしグルテン粉、綿
実油かす粉、ひまわり実のひきわり粉、亜麻仁かす粉、
とうもろこし粉、石灰およびとうもろこし穂軸粉。

これら担体は濃縮物とブレンドする最終飼料において活
性成分が均一に分布するのを助ける。濃縮物は所望なら
ば種々の蛋白質材料または食用ワツクス、たとえばゼイ
ン、ゼラチン、微結晶ワツクス等で表面を被覆して活性
成分を封じ込める保護膜をつくるようにすることもでき
る。最終飼料における活性材料の量は適当な割合の濃縮
物を飼料と混合して供与に必要な程度に調節することが
できるのでそのような濃縮物における薬物製剤の割合は
広範囲に変化させることができる。飼料製造機でブレン
ドして効力の低い最終飼料または最終濃縮物を製造する
に適した効力の高い濃縮物、すなわちプレミツクスを製
造するには、薬物の含量を濃縮物１ポンド当り約０．１
９ないし５０９とする。この効力の高い濃縮物を飼料製
造機によつて蛋白質担体、たとえば大豆油かす粉とブレ
ンドして動物に直接供給するに適した濃縮補助物を製造
することができる。これらの補助物における薬物の割合
は補助物１ポンド当り約０．１ないし１０９である。特
に有用な濃縮物は２ｇの薬物を１ポンドの石灰または１
ポンドの石灰と大豆油かす粉（１：１）の混合物とブレ
ンドすることによつて得られる。ビタミン、ミネラル等
の他の食用補助物を適当な条件下に濃縮物に添加しても
よい。上記記載された濃縮物を動物用飼料に添加して最
終飼料１オン当り約５ないし約２００９の上記化合物を
含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造でき
る。反すう動物の場合、最終飼料は蛋白質、脂肪、繊維
、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを各々動物の栄養
要求を満すに充分量含有していなければならない。これ
らの物質の大部分はアルフアルフア枯草または粉、砕い
たとうもろこし、全からす麦、大豆油かす粉、新鮮保蔵
のとうもろこし、とうもろこし穂軸粉、小麦ふすまおよ
び乾燥糖みつのような天然飼料材料中に存在する。しば
しば骨粉、石灰、ヨウ素化塩および微量元素を加えて必
要なミネラルを与え、尿素を加えて窒素を補充する。当
業者はよく知つているとおり、飼料のタイプはその目的
、供与操作のタイプ、種などによつて非常に変化し得る
。

種々の目的のための特殊な飼料ばＦｅｅｄｓａｎｄＦｅ
ｅｄｉｎｇ″ＭＯｒｒｉｓＯｎ゛Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
ＣＯｍｐａｎｙ社（アイオワ州クリントン）出版（１９
５９）の付録にＭＯｒｒｉｓＯｎによつて列挙されてい
る。豚のような非反すう動物の場合、適当な飼料は約５
０なιル８０％の穀物、３〜１０％の動物蛋白質、５〜
３０％の植物性蛋白質、２〜４％のミネラルおよびビタ
ミン源補助物を含有するのがよい。

この発明の化合物のインビトロ抗菌活性は脳−心臓浸出
プロス（デイフコ（ＤｉｆｃＯ）製）中で従来どうりの
連続二倍希釈法により測定することができる。

このプロスに菌および試験化合コ式（Ｉ））を接種し、
次いで嫌気条件下に一晩インキユベートする。次の日、
試験物は容易に肉眼で見える。試験化合物の最小阻止濃
度（ＭＩＣ）は濁り、すなわち微生物の生育を阻止する
最低濃度である。この発明の多くの化合物のインビトロ
活性は表Ｉに示すとおりである。式（Ｉ）の化合物はイ
ンビボ抗菌活性をも示す。

そのような活性を測定するには、致死量の病原菌を腹腔
内注射により接種することによつて感染させたマウスに
試験化合物を投与する。この試験化合物は複数回に分け
て経口的（ＰＯ）または皮下（Ｓｃ）に投与される。菌
の接種物は試験条件下に１００％のマウスを殺すに要す
る量の約１０倍である。この試験の終りに、化合物の活
性は処理動物の生残り数を数えることによつて測定され
る。結果は表Ｉに示してあるが、表中豚コレラ菌（Ｓａ
ｌｍＯｎｅｌｌａＣｈＯｌｅｒａｓｕｉｓ）の致死量に
対する化合物のマウス保護能力が示されている。

下記例は説明のためのものであつて、この発明を限定す
るものではない。赤外線（ＩＲ）スペクトルの同定用吸
収帯は波数（Ｃ！！Ｌ−１）として報告されている。核
磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−Ｎｍｒ）はドイテロトリフ
ルオル酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）またはドイテロクロロホ
ルム（ＣＤＣｌ３）中溶液について６０メガヘルツで測
定し、ピークの位置はテトラメチルシランからの低下で
購で表わした。ピークの形について下記略号を使用した
：ｓ、一重線：ｍ、多重線。例１ ４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルヒドＡ２−
ヒドロキシメチル−１，４−ジオキソキノキサリン（１
．００９、５．２０ミリモノリを３ｄの濃塩酸に加え、
混合物を１００℃で攪拌しながら１時間加熱した。

沈殿した架褐色の固体を吸引ろ過により集め、アセトン
から再結晶して融点１７５〜１７６℃の表題化合物０．
５７ｇ（収率６３％）を得た。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＦ３Ｃ
Ｏ２Ｄ）Ｐｐｌδ：７．６−８．４（４，ｍ１ベンゼン
核のＨ）、８．８７（１，ｓ，３位のＨ）、９．６０（
１，ｓ，ＣＨ０）。

質量分析スペクトルはＭ／Ｅｌ７４における分子イオン
を示した。例２ １，４−ジオキソキノリン一２−カルボキサルデヒドｐ
−トルエンスルホニルヒドラゾン２００ｄのメタノール
中１，４−ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデ
ヒド（１．９０９、０．０１モノリおよびｐ−トルエン
スルホニルヒドラジン（２．７９９，０．０１５モノ（
ハ）の混合物を１時間還流し、冷却し、沈殿した固体を
淵取して融点１６０℃（分解）の表題化合物を３．４８
９（収率９７％）を得た。

元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ４Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値： Ｃ，５３．６２；Ｈ，３．９４：Ｎ，ｌ５．６３実測値
：Ｃ，５３．２ｌ；Ｈ，４．ＯＯ：Ｎ，ｌ５．６８例３
１，４−ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒ
ドベンゼンスルホニルヒドラゾンメタノール（７５ｄ）
中１，４−ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデ
ヒド（１．００ｇ，０．００５２モル）およびベンゼン
スルホニルヒドラジン（０．９５ｇ，０．００５２モル
）の混合物を室温で２時間攪拌した。

この黄色沈殿物を済取し、風乾して融点１４７℃（分解
）の表題化合物１．５２９（収率８３％）を得た。例４ 各々適当なスルホニルヒドラジンを使用して例２または
３の方法を繰返して下記化合物が得られた：例５ ４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒドｐ−
トルエンスルホニルヒドラゾン１００ｄのメチルアルコ
ール中４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒ
ド（０．９５９，０．００５７モノリとｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジン（２．１０９，０．０１１モル）の
混合物を室温で１時間攪拌した。

この溶媒を留去し、残渣を水性ジメチルホルムアミドか
ら再結晶して融点１６０−１６３℃（分解）の表題化合
物１．８２９（収率９８％）を得た。元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ４Ｎ４Ｏ３Ｓとして計算値： Ｃ，５６．ｌ３：Ｈ，４．ｌ２：Ｎ，ｌ６．３６実測値
：Ｃ，５５．８４：Ｈ，４．３５：Ｎ，ｌ５．９４例６
４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒド ｐ
−メトキシベンゼンスルホニルヒドラゾン９０ｄのメタ
ノール中４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデ
ヒド（０．８７ｆ！，０．００５モル）とｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニルヒドラジン（１．１５９，０．０５
６モノ（へ）の混合物を室温で２時間攪拌した。

この沈殿物を済過し、メタノールから再結晶して１．２
０ｆ１（収率６６％）の融点１９０−１９１℃（分解）
の生成物を得た。例７例６の方法によつて下記４−オキ
ソキノキサリン一２−カルボキサルデヒドスルホニルヒ
ドラゾンを製造した。

例８ ４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒドヒド
ラゾン水性エタノール（５０１１ｊ）中４−オキソキノ
キサリン一２−カルボキサルデヒド（１．１０９，０．
０６３モル）の溶液をヒドラジン水和物（２ｄ）で処理
し、得られた溶液を３０分間還流した。

冷却した反応混合物を淵過し、エタノールから再結晶し
て融点１７８−１９１℃（分解）の生成物６４７１１ｆ
？（収率５５％）を得た。元素分析値 Ｃ，Ｈ３ＯＮ４として計算値： Ｃ，５７．４５：Ｈ，４．２６；Ｎ，２９．７９実測値
：Ｃ，５６．９６；Ｈ，４．３７；Ｎ，２９．３５例９
４−オキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒド一ｐ
−メトキシベンゼンスルホニルヒドラゾンテトラヒドロ
フラン（６０ｍ１，）中４−オキソキノキサリン一２−
カルボキサルデヒドヒドラゾン（０．７６８９，０．０
０４モノリ、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（０．８４１ｆ！，０．００４モノリおよびトリエチル
アミン（０．６ｄ，０．００４モノリの溶液を室温で２
時間攪拌し、済過した。

生成物をメタノールから再結晶して融点１９０−１９ｒ
Ｃ（分解）の表題化合物０．９９６９（収率６６％）を
得た。例１０ １，４−ジオキソキノキサリン一２−カルボキサルデヒ
ド ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン英国特許第１，
２１５，８１５号の方法によつて製造した１，４−ジオ
キソキノキサリン一２−カルボキサルヒドジメチルアセ
タール（１１．８９，０．０５モノリ、ｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジン（１０．４ｆ！，０．０５６モノ（
へ）および酢酸（１４０ｒ１１０を含有する溶液に４．
０ｄの濃塩酸を加えた。

この混合物を水蒸気浴上約２０〜３０分加熱し、一晩室
温で攪拌した。沈殿生成物を戸取し乾燥した。上記方法
において適当な出発材料を使用することにより下記１，
４−ジオキソ一および４−オキソキノキサリンスルホニ
ルヒドラゾンを同様に製例１１フローラ一用にわとりお
よび七面鳥の標準的な栄養的にバランスのとれた飼料に
下表に示されるようにして化合物を添加した。

にわとりと家禽にこの添加飼料を与え未添加飼料を与え
てある対照群と比較すると、各場合について添加飼料を
与えた方が生長および飼料効率に経済上有意の増加が見
られた。

この研究のために、添加群および対照群の実験鳥類は乱
塊法による群とした。

各観察値は約６群についての平均であつて、各群は約１
０羽からなる。

実験は鳥令１ないし２８日のものについて家禽用ひな保
育箱中で行なつた。例１２ さらにこれらの試験において、豚、羊、去勢食用牛、山
羊およびミンクに通常与える標準的な栄養的にバランス
のとれた動物用飼料組成物に例４ないし１１の化合物を
飼料トン当り５〜２００９のレベルで添加した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＡはＮまたはＮ→Ｏであり：Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は各々水素であり、Ｒは炭素数１〜５
   のアルキル、フェニル、または置換フェニル（ここで置
   換基はメチル、メトキシまたはフルオルである）である
   〕の化合物。 ２ ＡがＮであり、Ｒが４−メチルフェニルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＡがＮであり、Ｒが４−メトキシフェニルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。４ ＡがＮ→Ｏであ
   り、Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒがフェニルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒが４−メチルフェニルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒが４−フルオルフェニルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＡはＮまたはＮ→Ｏであり；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は各々水素であり、Ｒは炭素数１〜５
   のアルキル、フェニルまたは置換フェニル（ここで置換
   基はメチル、メトキシまたはフルオル）である。 〕の化合物の製造方法であつて； 式ＲＳＯ＿２ＮＨＮＨ＿２（ここでＲは上記定義のとお
   りである）のスルホニルヒドラジドと式▲数式、化学式
   、表等があります▼II 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記
   定義のとおりである〕の化合物またはその低級アルキル
   アセタール先駆体とを、反応不活性溶媒中室温ないし２
   ００℃の温度で反応させることを特徴とする方法。 ９ 式IIの化合物の低級アルキルアセタール先駆体を使
   用する場合少くとも触媒量の強酸の存在下に反応を行う
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ ＡがＮであり、Ｒが４−メチルフェニルである特
   許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ ＡがＮであり、Ｒが４−メトキシフェニルである
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒがメチルである特許請求の
   範囲第８項記載の方法。 １３ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒがフェニルである特許請求
   の範囲第８項記載の方法。 １４ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒが４−メチルフェニルであ
   る特許請求の範囲第８項記載の方法。 １５ ＡがＮ→Ｏであり、Ｒが４−フルオルフェニルで
   ある特許請求の範囲第８項記載の方法。 １６ 反応不活性溶媒が低級アルカノールである特許請
   求の範囲第８項記載の方法。 １７ アルカノールがメタノールである特許請求の範囲
   第１６項記載の方法。 １８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＡはＮまたはＮ→Ｏであり：Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は各々水素であり、Ｒは炭素数１〜５
   のアルキル、フェニルまたは置換フェニル（ここで置換
   基はメチル、メトキシまたはフルオルである）である。 〕の化合物の製造方法であつて： 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記
   定義のとおりである。 〕のヒドラゾンと式ＲＳＯ＿２ＣｌまたはＲＳＯ＿２Ｂ
   ｒ（式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物とを、
   反応不活性溶媒中第三級アミンの存在下１０℃ないし７
   ０℃の温度で反応させることを特徴とする方法。 １９ 第三級アミンがトリエチルアミンであり、溶媒が
   エチルエーテルまたはテトラヒドロフランである特許請
   求の範囲第１８項記載の方法。