JPS5953274B2 - α−アミノ−ρ−ビドロキシフエニルアセタミドセフアロスポリン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用を有する、いわゆるセフアロスポリン
類に属する化合物の製法に関する。

さらに詳しくは、本発明は以下の式で示す７一（α−ア
ミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド）一３一異項
壌チオメチルセフアロスポリン類の製法に関する：式 〔式中、Ｒは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
一２−イルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルで
ある〕本発明の化合物は、米国特許３６４１０２１号お
よび該関連外国特許に記載の一般式には包含される。

しかし、本発明の化合物は、該特許に具体的には記載さ
れておらず新規なものである。さらに本発明の化合物は
、該特許に記載されるもつとも近似した化合物であるヒ
ドロキシル化しない同撫体ｋ比較して、予想外にすぐれ
た活性を有している。更に詳しくは、本発明のｐ−ヒド
ロキシ化合物は、予想外に低い投与量で効果を示す。す
なわち、それらは非常に低いＥＤ，Ｏ値を持つ。この予
想外に高い活性を有する本発明の化合物は、以下のもの
である：Jヨ黶iα−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルア
セタミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール一２−イルチオメチル）−３−セフニム一４−カ
ルボン酸（化合物番号５９５８９号）および７一（α−
アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド）−３−（
１−メチルテトラゾール−５一イルチオメチル）−３−
セフエム一４−カルボン酸（化合物番号６０７０１号）
。

化合物５９５８９号の利点を、次の表ＡおよびＢに示す
。

これらの表から、化合物５９５８９号が先行技術で得ら
れるヒドロキシル化しない化合物、即ち、７一（α−ア
ミノフエニルーアセタミド）−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−
セフエム一４−カルボン酸（化合物番号４４０６５号）
に比較して、マウスに対しより高い血清濃度ピークおよ
び血清半減期を示し、かつ、より低いＥＤ，Ｏ値を示す
ことがわかる。化合物６０７０１号の優れた点を、次の
表ＣおよびＤに示す。

これらの表から、化合物６０７０１号が、先行技術の非
ヒドロキシル化合物、すなわち、７一（α−アミノフエ
ニルアセタミド）−３一（１−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（
化合物番号４６０２９号）に比較して、マウスに対しよ
り高い血清濃度ピークおよび血清半減期を示しかつ、よ
り低いＥＤ，Ｏ値を示すことがわかる。本発明の化合物
はまた以下の表Ｅに示すように他の関連化合物、７一（
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド）−３
−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
チオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（化合物
番号６１５２９号）よりもすぐれている。

本発明によれば、式１で示される化合物はつぎのごとく
して製造される。

すなわち、（ａ）次の式Ｈ： ノ 〔式中、ＸはＳ−Ｒ（Ｒは前記と同意義である）または
０Ｃ０ＣＨ３であり、水酸基またはアミノ基は必要によ
り適宜保護されている〕で示されるアミノセフアロスポ
リン化合物を、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル酢
酸またはその反応性または活性誘導体でアシル化し；（
ｂ） Ｘが０Ｃ０ＣＨ３である場合は、得た化合物を式
ＨＳ−Ｒ（式中、Ｒは前記と同意義である）で示される
異項環チオールと反応させ；（ｃ）ついで保護基を除去
する、ことにより行なわれる。

従つて本発明による製法は、適当な３位置換セフアロス
ポリンの７ーアミノ基を、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシ
フエニル酢酸でアシル化すること、および３−アセトキ
シ基が適切な基に置換されていないときはアシル化して
得た化合物を異項環チオールと反応させることを特徴と
する。

−アシル化反応の前に、ペプチド合成に通常使用
されるｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニルのような容易に除
去しうる保護基または類似の保護基で、グリシン部分の
アミノ基を保護することが望ましい。アシル化を行うに
当つて、アシル化剤のカルボキシル基を、酸ハライドま
たは混酸無水物、例えば酸塩化物または低級アルキルク
ロロホルメートに変化させることにより活性化できる。
カルボキシル基を、２，４−ジニトロフエニルまたはＮ
−ヒドロキシサクシンイミドイルエステルに変化させて
活性化してもよい。セフアロスポリン環のエステル、た
とえば、ベンツヒドリル、ｔ−ブチル、トリクロロエチ
ルまたはベンジルエステルなどを用いれば、シンクロヘ
キシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いて
、保護されたフエニルグリシンに直接７ーアミノ基を導
入することができる。別法として、保護されたフエニル
グリシンをカルボジイミダゾールまたはその均等物とま
ず反応させることにより、適当なセフアロスポリン環と
の縮合に活性化させることができる。３位の置換反応は
、好ましくは中性付近の…で行う。

溶媒は水または水−アセトンが好ましい。反応は、室温
から溶媒の沸点までの温度で行ない、その反応時間は個
々の温度、溶媒および反応物により変わる。この反応混
合物を注意深く酸性にし、適当な有機溶媒で抽出するこ
とにより、生成物を単離する。ｔ−ブトキシカルボニル
、カルボベンジルオキシ、またはトリクロロエトキシカ
ルボニルのような容易に除去しうる基で、出発物質であ
るフエニルグリシン上のα−アミノ基を保護する。３位
の置換反応を行なつたのち、常法により保護基を除去す
る。

７位アシル化セフアロスポラン酸の３位置換反応に用い
る出発物質は、文献に記載されており、また既知方法に
よつて得られる。

３一異項壌チオメチル核の７位アシル化に使用する出発
物質は既知物質であり、また７ーアミノセフアロスポラ
ン酸（７一ＡＣＡ）のアルカリ金属塩の３−アセトキシ
基を、たとえば熱水性アセトン中で、異項環チオールの
アルカリ金属塩により置換して得られる。

７ーアセタミド基中の不斉の炭素により、光学異性体が
存在することが認められている。

Ｄ異性体がより好ましいが、Ｌ異性体やラセミ体もまた
本発明の範囲に含まれる。これらの化合物は他のセフア
ロスポリン系抗生物質と同じ方法で、皮下用または経口
用として処方されうる。

これらの物質は細菌感染の予防および治療用として皮下
または経０的に投与される。その用量は、本発明品の品
質、効果および患者の年令、体重および他の条件により
変る。他のセフアロスポリン類を使用した当業者は、そ
の経験にもとづいて、本発明で明らかにした効果の高い
投与量から、適当な投与量を決定できる。本発明のセフ
アロスポ，リ１？化合物越、アミノ基とカルボキシル基
を共に含むので、常法により、これらの化合物の両性イ
オン形のみならず薬学的に受容しうる非毒性酸および塩
基の両方の塩を調製できる。

たとえば、ナトリウム塩は、酸の形のセフアロスポリン
のイソプロピルアルコール溶液を、僅かに過剰の２−エ
チルヘキサノエートナトリ、クムのイソプロピルアルコ
ール溶液と反応させてえられる。塩としてえられるとき
は、既知法により容易に両性イオンに変えられる。酸性
基のみをもつ化合物の塩もまた薬学的に受容しうる非毒
性塩基を使つて得られる。これらの全ての塩は、本発明
の範囲に含まれると理解されねばならない。以下の実施
例で、本発明の化合物の製造法について説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。実施例 １ ７−（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタ
ミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル一２−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボ
ン酸の製造：Ｄ−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン３．
３４９（０．０２モル）とＭｇＯｌ．６ｌ９（０．０４
モル）の混合物を、撹拌しながら５０％水性ジオキサン
中に分散させる。

これに！−ブトキシカルボニルアチド５．７２９（０．
０４モル）を付加溶媒（１０ｄ）とともに加える。反応
混合物を５０℃で１８時間撹拌しながら加熱し、冷水２
５０ｄに注ぐ。えられた溶液を濾過、脱色し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層に新らたに酢酸エチルを加え、５℃
に冷却し、４０％Ｈ３ＰＯ４でＰＨ２．９に調節する。
この水層を分離し、酢酸エチルで再抽出する。有機抽出
層を一緒にし、乾燥し、蒸発してＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル一ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを得る。上記
生成物０．５３９（２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン１０ｄに溶解し、トリエチルアミンＯ、２８ｄ（２
ミリモル）を加える。

この溶液を−４０℃に冷却し、テトラヒト．口フラン２
．５ｄにトリクロルアセチルクロライド０，３６９（２
ミリモノリを溶解した液を、撹拌しながら滴下する。２
０分後、７ーアミノ一３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール一２−イルチオメチル）一３−セフエム
一４−カルボン酸０．６９ｆＩ（２ミリモル）とトリエ
チルアミン０．５６９（４ミリモノ（ハ）をメチレンク
ロライド３０ｄに溶解した冷溶液（−４３℃）を加える
。

反応混合物を−４４〜−３０℃で４５分間撹拌し、つい
で室温まで暖める。この溶液を濾過し、濾液を蒸発して
油状物を得、これを２％ＮａＨＣＯ，に溶解し、エーテ
ルで洗浄する。この水性液に酢酸エチルを加え、５℃に
冷却し、４０％Ｈ，ＰＯ４でＰＨ３まで酸性にする。２
層を分離し、酢酸エチルで再抽出する。

これらの抽出物を一緒にし、乾燥、蒸発すると、！−ブ
トキシカルボニルで保護された生成物を得る。上記生成
物を４分間、ＨＣＩガスで飽和した冷氷酢酸で処理し、
エーテルで希釈する。標記化合物の固体状塩酸塩を濾取
し、エーテルで洗浄、乾燥する。両性イオン生成物は標
準法によつて、この塩から得られる。固体状塩酸塩の融
点１７８〜１８５℃（分解）実施例 ２ ７−（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド
）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸の製造：乾燥テト
ラヒドロフラン１５０ｍ１ｉＣＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル一ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン１０．７５９（
０．０３７５モル）を溶解した液に、撹拌下、トリエチ
ルアミン５．２ｍ１（０．０３７５モル）を加える。

この混合物を−１０℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート４．９２ｍｊ（０．０３７５モル）を１０分間か
かつて滴下する。この反応混合物を−１０℃で７０分間
撹拌し、これに５０％水性テトラヒドロフラン１４０ｍ
１およびトリエチルアミン６．７５９（０．０４８７モ
ル）中に７一ＡＣＡｌＯ．ｌ９（０．０３７５モル）を
溶解した冷溶液を１５分で加える。反応物を−５〜０℃
で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。有機溶媒を蒸
発させ、水性残渣に水１５０ｍ１を加える。この溶液を
酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、新らたに酢酸エチ
ルを加え、ＰＩ］２．８にし、濾過する。２層を分離し
、酸性溶液を酢酸エチルで再抽出する。

酸性の水性溶酸抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させる
と、７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタ
ミド）セフアロスポラン酸のＮ一ｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体を得る。上記生成物３．０９（０．００４９３
モルをＰＨ６，４リン酸緩衝液３０ｍ１に混合した液を
ＮａＨＣＯ３ｌ．Ｏ８５９（０．０１２３３モル）、つ
いで１−メチル−５−メルカプトテトラゾール０。

８５８ｇ（０．００７４モル）で処理する。

この溶液を７０℃に暖め、７０土３℃で２．７５時間撹
拌する。この溶液を冷却、濾過し、ＰＨ２．５にすると
、沈殿を生ずる。溶液を傾斜により除き、残渣を水で洗
浄する。生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄、乾燥
し、溶媒を蒸発させればＮ一保護生成物を得る。これを
アセトン−クロロホルムから再結晶する。この保護生成
物を、トリフルオロ酢酸：アニソール溶液（９：１）中
で、０〜５℃にて７０分間撹拌する。

溶媒を蒸発し、残渣をエーテル３５０ｍ１中に、はげし
く撹拌しながら注ぐ。固体を捕集し、水に溶解して、…
が一定になるまで塩基性イオン交換樹脂（アンバーライ
トＩＲ−４５：ポリスチレンアミン陰イオン交換樹脂）
と撹拌する。樹脂を濾去し、水性液を凍結乾燥すると標
記化合物を得る。実施例 ３ 実施例１の方法により、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフ
エニル酢酸を７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸と反応させると、７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキ
シフエニルアセタミド）−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸を得る。

実施例 ４ ７−（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタ
ミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル一２−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボ
ン酸の製造：Jヨ黷`ＣＡおよびＮａＨＣＯ，の水性アセ
トン溶液に、５−メルカプト−２−メチル−１，３，４
一チアジアゾールを加えることにより、７ーアミノ一３
−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール一２−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸を調製
する。

この混合物を数時間、還流する。溶液を冷却、酸性にし
、得られる固体を捕集する。４０ｄ乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）にＤ−（−）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−ｐ一ヒドロキシフエニルグリシン２．６７９
（０．０１モル）を溶解した冷溶液（−２０℃）に、乾
燥トリエチルアミン１ｍ１１Ｎ−メチルモルホリン２滴
、ついでイソブチルホルメート１．５ｍ１を加える。

反応混合物を−１０℃で４０分間撹拌する。トリエチル
アミン１．５ｗＬ１を含有するＴＨＦ３５ＴｆＬＩ！お
よび水３５ｍ１に上記チアジアゾールJヨ黷`ＣＡ３，４
４９（０．０１モル）を溶解した液を、−１０℃に維持
した上記混酸無水物液に滴下する。得られた溶液（ＰＨ
７以下）を０℃で１／２時間撹拌し、室温で更に３時間
撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水に溶解し
、酢酸エチルで抽出する。水層を冷却し、酢酸エチルを
加え、３ＮＨＣＩ′７！…を１．５に調節する。沈殿す
る固体（未反応環）を濾過して除去する（０．６９）。
分離後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮す
る。残渣をエーテルでトリチユレートし、得られたクリ
ーム色の固体３．３ｆ！（５５％）を捕集し、乾燥する
。生成物の上記Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体２．
９ｇ（０．００４９モル）を、氷冷したトリフルオロ酢
酸１０ｄで処理し、溶液を室温で４０分間、撹拌する。
減圧下（〈２０℃）で濃縮し、エーテルでトリチユレー
トすると、白色トリフルオ口酢酸塩が定量的に回収でき
る。この塩を水１８０１１に溶解し、少量の不溶物を除
去する。濾液を…４に予備洗浄したＩＲ−４５樹脂で処
理する。樹脂を除去し、濾液を凍結乾燥し、両性イオン
性生成物１．３９（５４％）を得る。元素分析値：Ｃｌ
，Ｈｌ，Ｎ，Ｏ，Ｓ，・２Ｈ，０として計算値 Ｃ４３
．Ｏ９，Ｈ４．３７，Ｎｌ３．２２実測値 Ｃ４３．２
７，Ｈ３．８７，Ｎｌ２．８４両性イオン性生成物ＩＲ
（ニユジヨール）５．６３（β−ラクタムカルボニル）
、５．９０（アミドカルボニル）μＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−Ｄ
ＣＩ）δ２．９０（Ｓ，３Ｈ），３．５８（Ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１８Ｂｚ），４．３０（Ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
，５．１５（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７０（Ｄ，
ｌＨ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２（Ｑ，４Ｈ，ＪＡＢ＝８Ｈ
ｚ）実施例 ５ ７−（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド
）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸の製造：乾燥ＴＨ
Ｆ６ＯｍｔにＤ−（−）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン２．６７９（０
．０１モル）およびテトラゾールJヨ黷`ＣＡｔ−ブチル
エステル３．８４９（０．０１モル）を溶解した液に、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６９
（０．０１モル）を加える。

この溶液を室温で１〜１／２時間撹拌する。尿素を濾過
して除去し、清明な濾液をゆつくりと、石油エーテルに
注ぐ。析出物を濾取して黄色固体５．３９（８４％）（
乾燥後の重量）を得る。標記生成物のＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルｔ−ブチルエステル誘導体を、２リカゲルの
カラムクロマトグラフイで精製すると、３．３９（６４
％）の精製品を得る。精製したｔ−ブチルエステル１５
０７！Ｖ（０．０００２３モル）を、ガス状ＨＣＩで飽
和した氷酢酸２．５ｄと３５分間、室温で撹拌し、この
反応混合物を過剰のエーテルに注ぎ、３３０ｍｆ１の塩
酸塩を捕集する。

これを水に溶解し、不溶物を濾過除去し、濾液をＰＨ４
に予備洗浄したＩＲ−４５樹脂で処理する。この樹脂を
除去し、濾液を凍結乾燥すると毛状の白色固体が５８％
収率で得られる。元素分析値：Ｃｌ，Ｈｌ，Ｎ，Ｏ，Ｓ
３・１Ｈ２０として計算値 Ｃ４３．６３，Ｈ４．Ｏ７
，Ｎｌ９．７９実測値 Ｃ４３．７ｌ，Ｈ４．２６，Ｎ
ｌ９．４３ＩＲ（ニユジヨーノ（ハ）５．６３（β−ラ
クタムカルボニル）、５．９０（アミドカルボニル）μ
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＤＣＩ）δ３．６（プロードＳ，２Ｈ
），４．０（Ｓ，３Ｈ），４．１５（プロードＳ，２Ｈ
），５．１０（Ｄ，ｌＨ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７０（Ｄ
，ｌＨ，Ｊ＝５ｚ），７．２（Ｑ，４Ｈ，ＪＡＢ＝８Ｈ
ｚ）実施例 ６ 実施例１に記載の化合物はまた、実施例２の方法により
、７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）セフアロスポラン酸と５−メルカプト−２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾールを反応させても製造で
きる。

実施例 ７ 皮下投与可能な薬学的化合物は、実施例１または２の化
合物のナトリウム塩５００ηを滅菌水または標準食塩水
２１１に溶解して調製し得る。

実施例 ８抗菌性カプセルは、実施例１または２のセフ
アロスポリン５００１１１ｆｉ１！を、ラクトース２５
０′１１１ｆとステアリン酸マグネシウム７５１１１ｆ
と混合して調製し得る。

以下に本発明の実施の態様を列記する。

（１） （ａ）式： 〔式中、ＸはＳ−Ｒ（Ｒは後記と同じもの）または０Ｃ
０ＣＨ３であり、水酸基またはアミノ基は必要により適
宜保護される〕で示されるアミノセフアロスポリン化合
物を、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸または
その反応性または活性誘導体でアシル化し；（ｂ） Ｘ
が０Ｃ０ＣＨ３であるときは、得られた化合物を式ＨＳ
−Ｒ（式中、Ｒは後記と同じもの）の異項環チオールと
反応させ；ついで（ｃ）保護基を除去する ことを特徴とする式： 〔式中、Ｒは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
一２−イルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルで
ある〕で示されるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル
アセタミドセフアロスポリン類の製造法。

（２） ７ーアミノ一３−（５−メチル−１，３，４一
チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸を、ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体のアシル誘導体で
、アシル化し、次に酸で保護基を除去することからなる
（１）に記載の７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエ
ニルアセタミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエム一
４−カルボン酸の製造法。

（３） ７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルア
セタミド）セフアロスポラン酸のＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を、５−メチル−２−メルカプト−１，３
，４−チアジアゾールと反反させ、次に酸で保護基を除
去することから成る（１）に記載の７一（α−アミノ−
ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド）−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール一２−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸の製造法。

（４） ７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルア
セタミド）セフアロスポラン酸のＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体を、１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールと反応させ、次に酸で保護基を除去することから成
る（１）に記載の７一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフ
エニルアセタミド）−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
の製造法。

（５） ｐ−ヒドロキシフエニルグリシンのＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニル誘導体のアシル化誘導体で、７ーアミ
ノ一３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸をアシル化し、次
に酸で保護基を除去することから成る（１）に記載の７
一（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニルアセタミド）
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは後記と同じである〕 で示されるアミノセフアロスポリン化合物を、α−アミ
   ノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸またはその反応性また
   は活性誘導体で、要すれば、水酸基またはアミノ基を適
   宜保護してアシル化し、ついで、保護基を除去すること
   を特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼〔
   式中、Ｒは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
   ２−イルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルを意
   味する〕で示されるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニ
   ルアセタミドセフアロスポリン類の製造法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるセフアロスポリン化合物を、要すれば、水酸
   基またはアミノ基を適宜保護して式：ＨＳ−Ｒ 〔式中、Ｒは後記と同じである〕 で示される異項環チオールと反応させ、ついで、保護基
   を除去することを特徴とする式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ 〔式中、Ｒは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
   −２−イルまたは１−メチルテトラゾール−５−イルを
   意味する〕で示されるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエ
   ニルアセタミドセフアロスポリン類の製造法。