JPS5953480A - Ｔｘａ↓２抑制剤としてのピリジニル置換ベンズイミダゾ−ル類及びキノキサリン - Google Patents
Ｔｘａ↓２抑制剤としてのピリジニル置換ベンズイミダゾ−ル類及びキノキサリンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は物質の新規組成物類に関する。更に詳しくは、
本発明はピリジニル置換ベンズイミダゾール類及びキノ
キサリン類及びそれらの訪導体類に関する。これらの化
合物は有力々スロンボキサンＡ２抑制剤であり、このだ
め有用な薬理学的薬剤を代表している。 人間の血小板がプロスタグランジンエンドパーオキサイ
ド（ＰＧＨ２）をスロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）とし
て知られる不安定彦強凝集分子へ転化するという発見以
後、研究者はＴＸＡ２の生物学的作用を選択的に抑制で
きる化合物を探し求めた。この目的は二通りの異なる方
法で達成できる。ＴＸＡ２の合成をＴＸＡ２合成酵素の
抑制によって阻止するか、又は化合物がＴＸＡ２の受容
体水準の拮抗物質であるかの二つである。治療剤として
）ｊ： ＴＸＡ２合成酵素抑制剤の方がより南用である
。例えばアール・ゴーマン（Ｒ，Ｇｏｒｍａｎ ） ｌ
”’スロンボキサン合成酵素抑制剤の生物学的及び薬理
学的評価」プロスタグランジン及びスロンボギザン研究
の進歩６巻４１７負（１９８０年）、及びそこに引用さ
れている参考文献を参照のこと。ＴＸＡ２ＸＡ２合成連
累的に抑制する化合物が最も重夾である。 幾つかのＴＸＡ２合成酵素抑制剤が知られている。 例えば合衆国特許第４，１１２，２２４−Ｑでり」らか
にされた二複累環式９．１ｌ−）ＩＪデオキシ−ＰＧＦ
’型化合物類；ディー・ハリス（Ｄ、Ｈａｒｒｉθ）吟
、プロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６
巻４３７頁（１９８０年）で明らかにされた５Ｑ８０，
３８８ （１−（３−フェニル−２−プロイニル）−１
Ｈ−イミタソール〕；ティー・ミャモト（Ｔ、Ｍｉｙａ
ｍｏｔｏ ）等、フロスタグランジン及びスロンボキサ
ン研究ノ進歩６ 、％ ４４３ 頁（１９８０年）に開
示のピリジン及びその誘導体；及び英国特許明細書２，
０３９，９０３ Ａ （ダウエンド・ファームドック５
０１１１ Ｃ（１９８０年）に抄録化）を参照のこと。 また、エッチ・タイ（Ｉ（。 Ｔａ１）等、プロスタグランジン及びスロンホキサン研
究の進歩６巻４４７頁（１９８０年）も参照のこと。 スロンボキサン合成酵素抑制剤として明らかにされたそ
の他の化合物類は、ナトリウムｐ−ベンジル ４（１−
オギンー２−（４−クロロベンジル）−３−フェニルプ
ロピル）フェニルホスフェート、イミダゾール類、ノル
ジヒドログアイアレチン酸、及び１２ Ｌ−ヒドロパー
オキシ−５，８，１０，１４−エイコザテトラエノン酸
（ＨＫＴＫ ）を包含する。しかし上に名前をあげた英
国特許明細書に記載のように、これらの後者の化合物類
のスロンボキサン合成酵素抑制剤に対する抑制作用は非
常に弱く、実用効果のある薬品としては満足できるもの
ではない。 テトラヒドロピリジニル−及びピペリジ＝ルｔ＋＆換ベ
ンゾフラン類は合衆国特許第４，２５９，３３８号に精
神病薬及び抗うつ剤として明らかにされている。 同様な化合物類はドイツ公開喝・許公報第２，５３７．
８３７号で明らかにされている。 式Ｉ又はＨの化合物を使用することによって、スロンポ
キサン合成酵素の選択的抑制を行なえることが、驚異的
かつ予想外に発見された。 式中２１は （ａ）４−ピリジニル、 （ｂ）３−ピリジニル、又は （Ｑ） （Ｃ１−Ｃａ ） ７ ／ｌ／ キｋ Ｔ
Ｗ換された３−ピリジニル である。 Ｘｌは次の（ａ）から（ｄ）である。 （ａ） （”Ｈａ ）ｎ−、 （ｂ） −ｏ −１ （ｃ） −ＣＨ２−０−１又は （ｃｌ） −０−Ｃ１３２−； Ｙｌは−（ＣＨａ）ｍ Ｒ？である。 Ｒ１は水素、薬理学的に受は入れられる陽イオン、（Ｃ
１〜Ｃｌ２）アルキル、（０３〜Ｃ１ｏ）シクロアルキ
ル、（０７〜Ｃ１２） ７ フルキル、フェニル、クロ
ロ又ハ（Ｃｚ −Ｃ３）アルキルでモノ−、ジー又はト
リ置換されたフェニル又はパラの位置が次の（ａｌから
（ｅ）で置換されたフェニルである。 （ａｌ −ＮＨＣＯ−Ｒ２６、 （１）） −０−Ｃｏ−Ｒ２，、 （Ｃ） −ＣＯ−Ｒ２４、 （ｄ） −０−ＣＯ−（ｐ−Ｐｈ ）−Ｒ２ヮ 、又
は（ｅｌ −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２、Ｒ２４
Ｆｉフェニル又はアセトアミドフェニルであり、Ｒ２５
はメチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベンズア
ミドフェニル又はアミンであり、Ｒ２６はメチル、フェ
ニル、アミン又はメトキシであり、またＲ２’／は水素
又はアセトアミドであり、ｉ ｋ −（ｐ−Ｐｈ） ｔ
ｒｉ １，４−フェニレンでアル。 Ｒヮは次の（ａｌから（ｄ）である。 ｆａ） 水素 （ｂ） −ＣＨ２０Ｈ。 （ｃ） −ＣＨｏ 、又は （ｄ） −ＧＯＯＲエ ； ｍはＯ〜４の整数であり、ｎけ１〜３の整数である。 式■又は■は薬学的に受は入れられるその塩類及びその
互変異性体類を包含する。 このように本発明は、式■のベンズイミダゾール知ト式
ＴＩ及びＩＴ ａのキノキサリン類を提供している。式
１１化合物が式Ｈａ化合物と互変異性体として存在する
ことに留慧されたい。内型とも本発明の範囲内に入る。 神々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分
の最少及び最大炭素原子類を示す接頭語によって示され
る。すなわち接頭語（０１〜Ｃｊ ）は整数（１）から
整数（ｊ） ｔでの炭素原子の部分を示す。 このように（”ｘ−Ｃ３）アルキルは１〜３個の炭素原
子のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル及び
イソプロピルのこトチある。 １〜１２個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル
、フロビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及び
それらの異性体型である。 アルキルｈｊ換シクロアルキルを含めた３〜１０個の炭
素原子のシクロアルキルの例は、シクロゾロビル、２−
メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピ
ル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、２，３．４−トリエチルシ
クロブチル、シクロペンチル、２．２−；５メチルシク
ロペンチル、２−ベンチルシクロベンチル、３−ｙ三ブ
チルシクロペンチル、シクロヘキシル ４−第三プチル
ンクロヘキシル、３−イソプロビルシクロヘキンル、２
．２−’；メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル。 シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである
。 ７〜１２ 閂ノ炭素原子のアラルキルの例Ｎ、ベンジル
、２−フェネチル、１−フェニルエチル、２−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、
２−（１−ナフチルエチル）及び１−（２−ナフチルメ
チル）である。 クロロ又は１〜３個の炭素原子のアルキルの１〜３個で
１鋒換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、Ｉ
ｎ−クロロフェニル、２．４−’）クロロフェニル、２
，４．６− ） ＩＪ クロロフェニル、Ｉ）−）リル
、ｍ−）リル、Ｏ−）リル、ｐ−エチルフェニル、２．
５−ジメチルフェニル、４−１０ロー２−メチルフェニ
ル、及ヒ２．４− ’、； ’）コロ−３−メチルフェ
ニルである。 本発明化合物類は、薬学的に受は入れられる塩類の形に
できる。これらの地は、Ｒ１が薬理学的に受は入れられ
ろ陽イオンである時に形成される。 このような陽イオンは薬理学的に受は入れられる金属陽
イオン、アンモニウム、アミン陽イオン、又は第四級ア
ンモニウム陽イオンを包含する。 特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ全域、例えばリ
チウム、ナトリウム、及びカリウムから、及びアルカリ
土類全編、例えばマグネシウムとカルシウムから防導さ
れるものであるが、但しその他の金ＦＡ類、例えはアル
ミニウム、１１主鉛及び鉄の陽イオン形も本発明の範囲
内にある。 薬理学的に受は入れられろアミン１４Ｍイオンは第１縁
、第２級、又は第３級アミンから１，６導されるもので
あ゛る。フ商当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチル
アミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシル
アミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン
、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、シヘンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、
エチレンジアミン、ジエチレントリアミン等、及び約１
８個寸での炭素原子を含有する同様な脂肪族、脂環式、
芳香脂肪族アミン類、並びに機素環式アミン類、例えば
ビ被リジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及び
それらの低級アルキル肋導体類、例えは １−メチルピペリジン、 ４−エチルモルホリン、 １−イソプロピルピロリジン、 ２−メチルピロリジン、 １．４−ジメチルピペラジン、 ２−メチルピペリジン 等、並びに水に溶けるか親水性の基を含有するアミン類
、例えば モノ−、ジー及びトリエタノールアミン、エチルジェタ
ノールアミン、 Ｎ−ブチルエタノールアミン、 ２−アミノ−１−ブタノール、 ２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノ
ールアミン、 Ｎ −（ｐ−第三７ ミルフェニル）ジェタノールアミ
ン、 ガラクタミン、 Ｎ−メチルピリジン、 Ｎ−メチルグルコサミン、 エフェドリン、 フェニルエフリン、 エピネフリン、 プロカイン 等を包含する。更に有用なアミン塩類け、塩基性アミン
１伎ｊ１、例えば リジン、及び アルギニン である。 薬理学的に受は入れられる遣当な給四級アンモニウム１
場イオンの例は、 テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、 ベンジルトリメチルアンモニウム、 フェニルトリエチルアンモニウム等 である。 薬学的に受は入れられる酸付加塩類Ｖ」枚＊環式アミン
部分で形成され、本発明化合物類を投与するためにも有
用である。これらの塩類は塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水累酸地、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、こけ＜ Ｃ，々塩
、酒石酸塩等を包含する。 これらは、この技術で周知の方法によってつくられる。 本発明化合物類は、ケミカル・アブストラクト番号付は
方式（第９期（１９７２〜１９７６ ）ケミカル・アブ
ストラクト用の化学物質命名及び索引、インデックス・
カイト７６巻から７４％ ■項の再録）を使用して、ベ
ンズイミダゾール類（式■化合物）及びキノキサリン類
（式ＩＩＩ化合物）と命名される。 本発明化合物類はＴＸＡ２抑制に対して次のように試験
される。 うさぎの大動脈切片をクレブス溶液で順次スーパーフェ
ーズした。プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ，）をヒト
血小板ミクロゾーム（ＨＰＭ ）と混合することによっ
てスロンボキサンＡ２（’ｌ’ＸＡａ）が発生した。 有力な抑制剤の試験は、反応媒体中で試験化合物ｆｔし
ニＰＧＨ２トＨＰＭを混合し−Ｃ−’）（らＪ１ルＴｘ
Ａｇ ｉ＆へのうさぎ大動脈の応答と、Ｈｌ）Ｍ ｆ
ＰＣ１ｌｉ２と混合する５分前に試験化合物をＨ’ＰＭ
Ｋ添加した時につくられるＴＸＡ２ ｆｔとを比較し
て行なわねる。この手段によって、ＴＸＡ２合成酵素を
選択的に抑制する化合物が見つかる。ＴＸＡ２合成酵素
抑制試験の論議については、前掲ゴーマンを参照のこと
。 この試験系を使用して、５−（３−ピリジニルメチル）
ベンズイミダゾール（実施例３）という化合物は、ＴＸ
Ａ２形成を抑制するのに最も効果的であることがわかっ
た。この化合物は、こｆ）系で１００ｎｆ／ ／ｒｇｇ
の］ｌＣＩ’６ｏをモッテイル。 このように、本発明の新規化合物類はスロンボキサン合
成酵素系の抑制剤として高い活性をもつことがわかった
。従って、これらの新規化合物類はこの酵素系を医学的
に抑制したい時には、人間を含めた咄乳類への投与に有
用である。ＴＸＡ２抑制剤の有用性についての論議には
、例えばダウエンド・ファームドック第１８３９９ Ｂ
号、第７２８９６ Ｂ号、第７２８９７Ｅ ＋ｊ、第６
３４０９ Ｂ号、第０３７５５ Ｃ号、第０３７６８
Ｃ号及び第５０１１１ Ｃ号を参照のこと。 このように、これらの新規化合物類は例えば、咄乳類及
び特に人間において抗炎症剤として有用であり、この目
的には全身的に、好ましくは経口で投与される。経口投
与には、リウマチ様関節炎のような炎症性疾患と関連す
る苦痛の軽減をはかるため、人間の体重にｇ当り０．０
５ないし５０■投与量範囲を使用する。これらは重い炎
症例では、好ましくは毎分ゆ当りＱ、０１ないし１００
μＶの投与量範囲で、苦痛が軽減される′まで静脈内投
与される。これらの目的に使用する時は、新規化合物類
が起す望ましくない副作用は、炎症の処置に使われる既
知合成酵素抑制剤、例えばアスビリ／とインドメタシン
よりも程度が低く回数も少ない。これら新規化合物を経
口投与する時には、これらを通常の薬学相体、結合剤等
と共に錠剤、カプセル、又は液体ａｌＡｌ製剤として処
方する。静脈内使用には、無菌等張溶液が好ましい。 これらの化合物は、人間、うさぎ、ねずみを含めた咄乳
類で、血小板凝集を抑制し、血小板の接着性を減少させ
、血栓形成の除去又は予防を望んでいる時に１いつでも
有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処置
と予防、術稜血栓症の処置と予防、手術後の血管移植片
の開存促進、アテローマ硬化症や動脈硬化、脂肪血症に
よる血ｉ凝固不全のような症状、及び根底をなす病因が
脂肪の不均衡又は高脂肪血症に結びつく場合のその他の
臨床症状の処置に有用である。これらの目的には、これ
らの化合物は全身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内、
及び持続作用には無菌移植片の形で投与される。特に緊
急律態での急速応答のためには、静脈内投与径路が好ｔ
Ｌい。１日体軍時当り約０．００５ないし約２０ ｍ
ｇのＩＩＩＩｘ囲の投与量を使用するが、正確ｆ！投与
量は患者又はｕｌｈ Ｉ吻の年令、体重及び症状、及び
投与回数と径路ｐ（よる。 これらの化合物は更に、切り離された身体部分、例えば
四肢及び器官が、元の身体に結合されろか、切り離され
た壕ま移植のため保存又は用意されるか、又は新しい身
体に結合されるかによらず、これらの身体部分の人工的
体外循環又はｔｔｊ÷随に使用される血液、血液製品、
代用血液、又はその他の流体への添加物として有用であ
る。これらの循環と血流中に、凝集ｌ−だ血小板が血管
と循環装置１′「の一部に詰せる傾向がある。この結１
りを本発明の化合物の存在により避けることが出来る。 との目的には、化合物は徐りに、又は−回ないし複数回
で循環血液へ、供力、動物の血液へ、１１ｈぴしされた
結合又は切断状態の身体部分へ、受容者へ、又はこれら
の二つ又Ｖ、ｒ全部へ、循環流体リットル当り約０．０
０１ないシ、］０ηｊｉｉ＋の定常状態全投与輔で添加
される。器官及び四肢移植の新しい方法及び技術を開発
するために、これらの目的で実験す切物、例えば鳴。 犬、うさぎ、猿、及びねすみにこれらの化合物を使用す
るのｉ、Ｊ： 特にイ」用である。 本発明化合物は人間とある有用動物、例えけ犬と豚を含
めた咄乳類で、胃腸器管の潰瘍形成を軽減又＆ｊ−回貸
し、すてに冑腸器′１ｊ′に？ｆ−在するこのような潰
（身の治ゆを促進するのに山川である。この目的には、
これらの化合物は静脈内、皮下、又けｆｌ／＋肉内に、
毎分体重ｋｑ当り約（１，１μ〕ないし約５００μＶの
注入投与部ｉｉ＋ｉ） ＩＩＩで、又はＩ Ｅｌ当り体
ｗｋｙ当り約０．１ｆｒいし約２０８１ｇの範囲の注射
又は注入による合ＨＩＢ Ｐ４ｆで注射又は注入される
が、正確な投与知ニ思者又ｉｄ”！１．ＩＩ物の年令、
体Ｔｉｆ、及び症状、及び投与回数と径路による。 新規化合ｔ１クツ知ｔ」遊離酸型、ニスデル型、及び薬
理学的に受ｔＪいれられる塩型で十ｍ１１４［１的に使
用される。エステル型を使用する時は、エステルはＲ１
の上の定義の範囲内の任意のものである。しかし、ニス
デルが１〜１２１／＋１の炭素原子のアルキルであるｔ
７） カｔＪｆ−ましい。アルギルエステルのうちでは
、身体又は実験動物糸による化合物の最適吸収のために
は、メチル及びエチルが肋に好−！Ｌい。身体又は実験
動物糸における持続作用のだめには、直鎖オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが特に好まし
い。 スロンボキサン合成酵素はＰＧＨ２（プロスタグランジ
ン エンドパーオキサイド）をＴＸＡ、に転化する。Ｐ
ＧＨ２は他の酵素により、プロスタサイクリン、ＰＣ）
Ｄ２及びその他の化合物へも転化されろ。このように本
発明化合物ｄスロンボキザンＡ２合成酵巣を抑制するか
ら、これらはＰＧＨ３基質を増加させ、従って内生ずる
プロスタサイクリン柑をｔＨ加−ａ−＋！′２＞。 従って、これらはプロスタサイクリンを使用する架理午
十の目的の多くにとっても有用である。 プロスタサイクリン及びスロンホキザン合成ｈｉ素抑制
剤はいずれも腫傷細胞の転移を制御するのに有効である
ことが示された。例えは、ケイ・ボン（Ｋ、 Ｈｏｎｎ
）等、°１スロンポキザン合成酵素抑制剤及びプロス
タサイクリンは肺＆ｊ５ ＃、ｌ１１胞の転移を制御で
きる′”アメリカ細胞生物学協会第か回年次大会抄録、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８
７巻６４頁（１９８０年）を参照のこと□ 同様に、プロスタサイクリンは効果的な抗＋６］血圧剤
であく）ことがわかった。本発明化合物類にこの目的に
も使用されろ。（例えば英国特許明細書第２．ｆ１３９
，９０３ Ａ号を参照のこと）内生ずるプロスタサイク
リンを増加させるＴＸＡ２合成１’ｉデ素抑制剤の４１
用性の一般的論議については、エイケン（Ａｉｋｏｎ
） Ｖ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｂｘｐ、 Ｔｈ
ｅｒ。 ２１９巷２９９頁（１９８１年）を参照のこと。 本発明化合物類は、反応径路Ａ及びＢで示す方法によっ
てつくられる。 式Ｉベンズイミダゾール知Ｖｊ反
本発明はピリジニル置換ベンズイミダゾール類及びキノ
キサリン類及びそれらの訪導体類に関する。これらの化
合物は有力々スロンボキサンＡ２抑制剤であり、このだ
め有用な薬理学的薬剤を代表している。 人間の血小板がプロスタグランジンエンドパーオキサイ
ド（ＰＧＨ２）をスロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）とし
て知られる不安定彦強凝集分子へ転化するという発見以
後、研究者はＴＸＡ２の生物学的作用を選択的に抑制で
きる化合物を探し求めた。この目的は二通りの異なる方
法で達成できる。ＴＸＡ２の合成をＴＸＡ２合成酵素の
抑制によって阻止するか、又は化合物がＴＸＡ２の受容
体水準の拮抗物質であるかの二つである。治療剤として
）ｊ： ＴＸＡ２合成酵素抑制剤の方がより南用である
。例えばアール・ゴーマン（Ｒ，Ｇｏｒｍａｎ ） ｌ
”’スロンボキサン合成酵素抑制剤の生物学的及び薬理
学的評価」プロスタグランジン及びスロンボギザン研究
の進歩６巻４１７負（１９８０年）、及びそこに引用さ
れている参考文献を参照のこと。ＴＸＡ２ＸＡ２合成連
累的に抑制する化合物が最も重夾である。 幾つかのＴＸＡ２合成酵素抑制剤が知られている。 例えば合衆国特許第４，１１２，２２４−Ｑでり」らか
にされた二複累環式９．１ｌ−）ＩＪデオキシ−ＰＧＦ
’型化合物類；ディー・ハリス（Ｄ、Ｈａｒｒｉθ）吟
、プロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６
巻４３７頁（１９８０年）で明らかにされた５Ｑ８０，
３８８ （１−（３−フェニル−２−プロイニル）−１
Ｈ−イミタソール〕；ティー・ミャモト（Ｔ、Ｍｉｙａ
ｍｏｔｏ ）等、フロスタグランジン及びスロンボキサ
ン研究ノ進歩６ 、％ ４４３ 頁（１９８０年）に開
示のピリジン及びその誘導体；及び英国特許明細書２，
０３９，９０３ Ａ （ダウエンド・ファームドック５
０１１１ Ｃ（１９８０年）に抄録化）を参照のこと。 また、エッチ・タイ（Ｉ（。 Ｔａ１）等、プロスタグランジン及びスロンホキサン研
究の進歩６巻４４７頁（１９８０年）も参照のこと。 スロンボキサン合成酵素抑制剤として明らかにされたそ
の他の化合物類は、ナトリウムｐ−ベンジル ４（１−
オギンー２−（４−クロロベンジル）−３−フェニルプ
ロピル）フェニルホスフェート、イミダゾール類、ノル
ジヒドログアイアレチン酸、及び１２ Ｌ−ヒドロパー
オキシ−５，８，１０，１４−エイコザテトラエノン酸
（ＨＫＴＫ ）を包含する。しかし上に名前をあげた英
国特許明細書に記載のように、これらの後者の化合物類
のスロンボキサン合成酵素抑制剤に対する抑制作用は非
常に弱く、実用効果のある薬品としては満足できるもの
ではない。 テトラヒドロピリジニル−及びピペリジ＝ルｔ＋＆換ベ
ンゾフラン類は合衆国特許第４，２５９，３３８号に精
神病薬及び抗うつ剤として明らかにされている。 同様な化合物類はドイツ公開喝・許公報第２，５３７．
８３７号で明らかにされている。 式Ｉ又はＨの化合物を使用することによって、スロンポ
キサン合成酵素の選択的抑制を行なえることが、驚異的
かつ予想外に発見された。 式中２１は （ａ）４−ピリジニル、 （ｂ）３−ピリジニル、又は （Ｑ） （Ｃ１−Ｃａ ） ７ ／ｌ／ キｋ Ｔ
Ｗ換された３−ピリジニル である。 Ｘｌは次の（ａ）から（ｄ）である。 （ａ） （”Ｈａ ）ｎ−、 （ｂ） −ｏ −１ （ｃ） −ＣＨ２−０−１又は （ｃｌ） −０−Ｃ１３２−； Ｙｌは−（ＣＨａ）ｍ Ｒ？である。 Ｒ１は水素、薬理学的に受は入れられる陽イオン、（Ｃ
１〜Ｃｌ２）アルキル、（０３〜Ｃ１ｏ）シクロアルキ
ル、（０７〜Ｃ１２） ７ フルキル、フェニル、クロ
ロ又ハ（Ｃｚ −Ｃ３）アルキルでモノ−、ジー又はト
リ置換されたフェニル又はパラの位置が次の（ａｌから
（ｅ）で置換されたフェニルである。 （ａｌ −ＮＨＣＯ−Ｒ２６、 （１）） −０−Ｃｏ−Ｒ２，、 （Ｃ） −ＣＯ−Ｒ２４、 （ｄ） −０−ＣＯ−（ｐ−Ｐｈ ）−Ｒ２ヮ 、又
は（ｅｌ −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２、Ｒ２４
Ｆｉフェニル又はアセトアミドフェニルであり、Ｒ２５
はメチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベンズア
ミドフェニル又はアミンであり、Ｒ２６はメチル、フェ
ニル、アミン又はメトキシであり、またＲ２’／は水素
又はアセトアミドであり、ｉ ｋ −（ｐ−Ｐｈ） ｔ
ｒｉ １，４−フェニレンでアル。 Ｒヮは次の（ａｌから（ｄ）である。 ｆａ） 水素 （ｂ） −ＣＨ２０Ｈ。 （ｃ） −ＣＨｏ 、又は （ｄ） −ＧＯＯＲエ ； ｍはＯ〜４の整数であり、ｎけ１〜３の整数である。 式■又は■は薬学的に受は入れられるその塩類及びその
互変異性体類を包含する。 このように本発明は、式■のベンズイミダゾール知ト式
ＴＩ及びＩＴ ａのキノキサリン類を提供している。式
１１化合物が式Ｈａ化合物と互変異性体として存在する
ことに留慧されたい。内型とも本発明の範囲内に入る。 神々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分
の最少及び最大炭素原子類を示す接頭語によって示され
る。すなわち接頭語（０１〜Ｃｊ ）は整数（１）から
整数（ｊ） ｔでの炭素原子の部分を示す。 このように（”ｘ−Ｃ３）アルキルは１〜３個の炭素原
子のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル及び
イソプロピルのこトチある。 １〜１２個の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル
、フロビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及び
それらの異性体型である。 アルキルｈｊ換シクロアルキルを含めた３〜１０個の炭
素原子のシクロアルキルの例は、シクロゾロビル、２−
メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピ
ル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシク
ロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、
３−プロピルシクロブチル、２，３．４−トリエチルシ
クロブチル、シクロペンチル、２．２−；５メチルシク
ロペンチル、２−ベンチルシクロベンチル、３−ｙ三ブ
チルシクロペンチル、シクロヘキシル ４−第三プチル
ンクロヘキシル、３−イソプロビルシクロヘキンル、２
．２−’；メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル。 シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである
。 ７〜１２ 閂ノ炭素原子のアラルキルの例Ｎ、ベンジル
、２−フェネチル、１−フェニルエチル、２−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、
２−（１−ナフチルエチル）及び１−（２−ナフチルメ
チル）である。 クロロ又は１〜３個の炭素原子のアルキルの１〜３個で
１鋒換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、Ｉ
ｎ−クロロフェニル、２．４−’）クロロフェニル、２
，４．６− ） ＩＪ クロロフェニル、Ｉ）−）リル
、ｍ−）リル、Ｏ−）リル、ｐ−エチルフェニル、２．
５−ジメチルフェニル、４−１０ロー２−メチルフェニ
ル、及ヒ２．４− ’、； ’）コロ−３−メチルフェ
ニルである。 本発明化合物類は、薬学的に受は入れられる塩類の形に
できる。これらの地は、Ｒ１が薬理学的に受は入れられ
ろ陽イオンである時に形成される。 このような陽イオンは薬理学的に受は入れられる金属陽
イオン、アンモニウム、アミン陽イオン、又は第四級ア
ンモニウム陽イオンを包含する。 特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ全域、例えばリ
チウム、ナトリウム、及びカリウムから、及びアルカリ
土類全編、例えばマグネシウムとカルシウムから防導さ
れるものであるが、但しその他の金ＦＡ類、例えはアル
ミニウム、１１主鉛及び鉄の陽イオン形も本発明の範囲
内にある。 薬理学的に受は入れられろアミン１４Ｍイオンは第１縁
、第２級、又は第３級アミンから１，６導されるもので
あ゛る。フ商当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチル
アミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシル
アミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン
、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、シヘンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、
エチレンジアミン、ジエチレントリアミン等、及び約１
８個寸での炭素原子を含有する同様な脂肪族、脂環式、
芳香脂肪族アミン類、並びに機素環式アミン類、例えば
ビ被リジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及び
それらの低級アルキル肋導体類、例えは １−メチルピペリジン、 ４−エチルモルホリン、 １−イソプロピルピロリジン、 ２−メチルピロリジン、 １．４−ジメチルピペラジン、 ２−メチルピペリジン 等、並びに水に溶けるか親水性の基を含有するアミン類
、例えば モノ−、ジー及びトリエタノールアミン、エチルジェタ
ノールアミン、 Ｎ−ブチルエタノールアミン、 ２−アミノ−１−ブタノール、 ２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノ
ールアミン、 Ｎ −（ｐ−第三７ ミルフェニル）ジェタノールアミ
ン、 ガラクタミン、 Ｎ−メチルピリジン、 Ｎ−メチルグルコサミン、 エフェドリン、 フェニルエフリン、 エピネフリン、 プロカイン 等を包含する。更に有用なアミン塩類け、塩基性アミン
１伎ｊ１、例えば リジン、及び アルギニン である。 薬理学的に受は入れられる遣当な給四級アンモニウム１
場イオンの例は、 テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、 ベンジルトリメチルアンモニウム、 フェニルトリエチルアンモニウム等 である。 薬学的に受は入れられる酸付加塩類Ｖ」枚＊環式アミン
部分で形成され、本発明化合物類を投与するためにも有
用である。これらの塩類は塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水累酸地、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、こけ＜ Ｃ，々塩
、酒石酸塩等を包含する。 これらは、この技術で周知の方法によってつくられる。 本発明化合物類は、ケミカル・アブストラクト番号付は
方式（第９期（１９７２〜１９７６ ）ケミカル・アブ
ストラクト用の化学物質命名及び索引、インデックス・
カイト７６巻から７４％ ■項の再録）を使用して、ベ
ンズイミダゾール類（式■化合物）及びキノキサリン類
（式ＩＩＩ化合物）と命名される。 本発明化合物類はＴＸＡ２抑制に対して次のように試験
される。 うさぎの大動脈切片をクレブス溶液で順次スーパーフェ
ーズした。プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ，）をヒト
血小板ミクロゾーム（ＨＰＭ ）と混合することによっ
てスロンボキサンＡ２（’ｌ’ＸＡａ）が発生した。 有力な抑制剤の試験は、反応媒体中で試験化合物ｆｔし
ニＰＧＨ２トＨＰＭを混合し−Ｃ−’）（らＪ１ルＴｘ
Ａｇ ｉ＆へのうさぎ大動脈の応答と、Ｈｌ）Ｍ ｆ
ＰＣ１ｌｉ２と混合する５分前に試験化合物をＨ’ＰＭ
Ｋ添加した時につくられるＴＸＡ２ ｆｔとを比較し
て行なわねる。この手段によって、ＴＸＡ２合成酵素を
選択的に抑制する化合物が見つかる。ＴＸＡ２合成酵素
抑制試験の論議については、前掲ゴーマンを参照のこと
。 この試験系を使用して、５−（３−ピリジニルメチル）
ベンズイミダゾール（実施例３）という化合物は、ＴＸ
Ａ２形成を抑制するのに最も効果的であることがわかっ
た。この化合物は、こｆ）系で１００ｎｆ／ ／ｒｇｇ
の］ｌＣＩ’６ｏをモッテイル。 このように、本発明の新規化合物類はスロンボキサン合
成酵素系の抑制剤として高い活性をもつことがわかった
。従って、これらの新規化合物類はこの酵素系を医学的
に抑制したい時には、人間を含めた咄乳類への投与に有
用である。ＴＸＡ２抑制剤の有用性についての論議には
、例えばダウエンド・ファームドック第１８３９９ Ｂ
号、第７２８９６ Ｂ号、第７２８９７Ｅ ＋ｊ、第６
３４０９ Ｂ号、第０３７５５ Ｃ号、第０３７６８
Ｃ号及び第５０１１１ Ｃ号を参照のこと。 このように、これらの新規化合物類は例えば、咄乳類及
び特に人間において抗炎症剤として有用であり、この目
的には全身的に、好ましくは経口で投与される。経口投
与には、リウマチ様関節炎のような炎症性疾患と関連す
る苦痛の軽減をはかるため、人間の体重にｇ当り０．０
５ないし５０■投与量範囲を使用する。これらは重い炎
症例では、好ましくは毎分ゆ当りＱ、０１ないし１００
μＶの投与量範囲で、苦痛が軽減される′まで静脈内投
与される。これらの目的に使用する時は、新規化合物類
が起す望ましくない副作用は、炎症の処置に使われる既
知合成酵素抑制剤、例えばアスビリ／とインドメタシン
よりも程度が低く回数も少ない。これら新規化合物を経
口投与する時には、これらを通常の薬学相体、結合剤等
と共に錠剤、カプセル、又は液体ａｌＡｌ製剤として処
方する。静脈内使用には、無菌等張溶液が好ましい。 これらの化合物は、人間、うさぎ、ねずみを含めた咄乳
類で、血小板凝集を抑制し、血小板の接着性を減少させ
、血栓形成の除去又は予防を望んでいる時に１いつでも
有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処置
と予防、術稜血栓症の処置と予防、手術後の血管移植片
の開存促進、アテローマ硬化症や動脈硬化、脂肪血症に
よる血ｉ凝固不全のような症状、及び根底をなす病因が
脂肪の不均衡又は高脂肪血症に結びつく場合のその他の
臨床症状の処置に有用である。これらの目的には、これ
らの化合物は全身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内、
及び持続作用には無菌移植片の形で投与される。特に緊
急律態での急速応答のためには、静脈内投与径路が好ｔ
Ｌい。１日体軍時当り約０．００５ないし約２０ ｍ
ｇのＩＩＩＩｘ囲の投与量を使用するが、正確ｆ！投与
量は患者又はｕｌｈ Ｉ吻の年令、体重及び症状、及び
投与回数と径路ｐ（よる。 これらの化合物は更に、切り離された身体部分、例えば
四肢及び器官が、元の身体に結合されろか、切り離され
た壕ま移植のため保存又は用意されるか、又は新しい身
体に結合されるかによらず、これらの身体部分の人工的
体外循環又はｔｔｊ÷随に使用される血液、血液製品、
代用血液、又はその他の流体への添加物として有用であ
る。これらの循環と血流中に、凝集ｌ−だ血小板が血管
と循環装置１′「の一部に詰せる傾向がある。この結１
りを本発明の化合物の存在により避けることが出来る。 との目的には、化合物は徐りに、又は−回ないし複数回
で循環血液へ、供力、動物の血液へ、１１ｈぴしされた
結合又は切断状態の身体部分へ、受容者へ、又はこれら
の二つ又Ｖ、ｒ全部へ、循環流体リットル当り約０．０
０１ないシ、］０ηｊｉｉ＋の定常状態全投与輔で添加
される。器官及び四肢移植の新しい方法及び技術を開発
するために、これらの目的で実験す切物、例えば鳴。 犬、うさぎ、猿、及びねすみにこれらの化合物を使用す
るのｉ、Ｊ： 特にイ」用である。 本発明化合物は人間とある有用動物、例えけ犬と豚を含
めた咄乳類で、胃腸器管の潰瘍形成を軽減又＆ｊ−回貸
し、すてに冑腸器′１ｊ′に？ｆ−在するこのような潰
（身の治ゆを促進するのに山川である。この目的には、
これらの化合物は静脈内、皮下、又けｆｌ／＋肉内に、
毎分体重ｋｑ当り約（１，１μ〕ないし約５００μＶの
注入投与部ｉｉ＋ｉ） ＩＩＩで、又はＩ Ｅｌ当り体
ｗｋｙ当り約０．１ｆｒいし約２０８１ｇの範囲の注射
又は注入による合ＨＩＢ Ｐ４ｆで注射又は注入される
が、正確な投与知ニ思者又ｉｄ”！１．ＩＩ物の年令、
体Ｔｉｆ、及び症状、及び投与回数と径路による。 新規化合ｔ１クツ知ｔ」遊離酸型、ニスデル型、及び薬
理学的に受ｔＪいれられる塩型で十ｍ１１４［１的に使
用される。エステル型を使用する時は、エステルはＲ１
の上の定義の範囲内の任意のものである。しかし、ニス
デルが１〜１２１／＋１の炭素原子のアルキルであるｔ
７） カｔＪｆ−ましい。アルギルエステルのうちでは
、身体又は実験動物糸による化合物の最適吸収のために
は、メチル及びエチルが肋に好−！Ｌい。身体又は実験
動物糸における持続作用のだめには、直鎖オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが特に好まし
い。 スロンボキサン合成酵素はＰＧＨ２（プロスタグランジ
ン エンドパーオキサイド）をＴＸＡ、に転化する。Ｐ
ＧＨ２は他の酵素により、プロスタサイクリン、ＰＣ）
Ｄ２及びその他の化合物へも転化されろ。このように本
発明化合物ｄスロンボキザンＡ２合成酵巣を抑制するか
ら、これらはＰＧＨ３基質を増加させ、従って内生ずる
プロスタサイクリン柑をｔＨ加−ａ−＋！′２＞。 従って、これらはプロスタサイクリンを使用する架理午
十の目的の多くにとっても有用である。 プロスタサイクリン及びスロンホキザン合成ｈｉ素抑制
剤はいずれも腫傷細胞の転移を制御するのに有効である
ことが示された。例えは、ケイ・ボン（Ｋ、 Ｈｏｎｎ
）等、°１スロンポキザン合成酵素抑制剤及びプロス
タサイクリンは肺＆ｊ５ ＃、ｌ１１胞の転移を制御で
きる′”アメリカ細胞生物学協会第か回年次大会抄録、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８
７巻６４頁（１９８０年）を参照のこと□ 同様に、プロスタサイクリンは効果的な抗＋６］血圧剤
であく）ことがわかった。本発明化合物類にこの目的に
も使用されろ。（例えば英国特許明細書第２．ｆ１３９
，９０３ Ａ号を参照のこと）内生ずるプロスタサイク
リンを増加させるＴＸＡ２合成１’ｉデ素抑制剤の４１
用性の一般的論議については、エイケン（Ａｉｋｏｎ
） Ｖ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｂｘｐ、 Ｔｈ
ｅｒ。 ２１９巷２９９頁（１９８１年）を参照のこと。 本発明化合物類は、反応径路Ａ及びＢで示す方法によっ
てつくられる。 式Ｉベンズイミダゾール知Ｖｊ反
【トス径路Ａの方法に
よってつくられる。図Ａを参照すると、式Ａ−１化合物
をこの技術で同類の手Ｉ１１、例えば硝酸及び硫酸での
処岬によって硝酸化すると、式Ａ−２化合物を牛する。 Ｘｌが−ＣＨ２−０−又ｔ、ｉ −〔ｌ −）時ニハ、
より温４１１な硝酸化条件、例えｔ了、しり少１１；”
の硫酸、を用いる。式Ａ−１化合物知ｔ：ｊこσ）１υ
術で知られており、開業的に人手できるＩ２．１１°（
、知手段によってつくってもよい。式Ａ−２化合物がら
式Ａ−３化合物への転化ｒ１、触媒のイ■−イ′１：下
での水系（例えはパラジウム又ｆａｔニッケル触媒を使
用）又は化学的還元（例えば亜鉛粉末又は鉄を使用）に
よって行なわれる。こうしてつくられる式Ａ−３化合物
を無水酢酸（又ｄその他のｔソ塩化骸ｌ又は無水物によ
って還元すると、式Ａ−４の保ｔａされた中間体（−Ｎ
ＨＡＣはアシル保睦基を表わす）が得られる。 この化合物を既知手段（例えは調製例２にｈ【；載の貞
肖酸処理）によって硝酸化すると、式Ａ−５化合物を生
ずる。温和な重加水分解によってアシル保睦基を除き、
塩基を加えるとＡ−５化合物が解放される。上記のよう
にニトロ基を還元すると、式Ａ−７ジアミノ化合物が得
ら−ｊする。この式Ａ−７ジアミノ化合物は空気酸化に
感営性があるため、９紫又はアルゴンｍ ｉｌ＋ｌ下気
下用するのが有利である。この式Ａ−７ジアミノ化合物
は、Ｙ２が水素、−（ＣＨ２）ｎ−□−ＣＨ２０Ｈ又は
−（ＣＨ２）、−０−ＣＯＯＨノ場合の式Ａ −１’、
、Ａ−９、Ａ−１０及びＡ−１１の最終生成物をつくる
のに用いられる。これらの化合物をつくるのに用いられ
る方法は、例えば「複水環式化合物の化学」ｌＩＯ巻第
１部に「ベンズイミダゾール類及び同種の三環式化合物
知」（ジョン・ウィリー・アンド・タンス社、１！１８
１年）と題して記述されている。式Ａ−８及びＡ−１１
化合物の合成は、エム・エイ・フィリップス（Ｍ、Ａ、
Ｐｌｉｌｉｐｓ ）、Ｊ、Ｃｈｅｍ。 Ｂｏｏ、 ２３９３ （１９２８年）；ビストルズイッ
キ（Ｂｉｏ−ｔｒｚｙｃｋｉ ）等、Ｂａｒ、４５巻３
４８３１４ （１９１２年）及びアール・コープランド
（Ｒ，Ｃｏｐｅｌａｎｄ ）等、Ｊ、 Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ５５巻１０７３頁（１９４３年
）にもっと詳しく記載されている。 Ｙ２が氷水の場合の弐Ａ−、８化合物類は、式Ａ−７化
合物を蟻酸で処理してつくられる（例えばシー・ヘイリ
ー（Ｃ，Ｈａｌｅｙ ）等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、
３１５５（１９５１年）を参照のこと）。あまり望捷し
くはないがもう一つの代わりの方法は、実施例３に記載
されている。 Ｙ２が−（Ｃｌ２）ｎ−ｉ ＣＨ２０Ｈの場合の式Ａ−
８化合物類は、実施例】にもつと詳１−７〈記載さノす
るように、適当々ヒドロキシ敵（又はヒドロキシ酸のラ
クトン）と鉱酸と一緒に式Ａ−７化合物を加熱してつく
られる。 Ｙ２が−（ＣＨ２）１１−１−ＣＯＯＨの場合の式Ａ−
８化合物は、ジオキサンのような電媒中で適当なジカル
ボン酸（又は環式無水物）と−緒に式Ａ−７化合物を加
熱してつくられる。この方法は弐Ａ−１１化合物をつく
るのに利用できない。式Ａ−１１化合物は、実施例４に
記載のように、Ｙヨが−（ＣＨ，、）ｏ−ＣＨ，ＯＨの
場合の式Ａ−８化合物の酸化によってつくられる。 式Ａ−９化合物類は、実施例２に記載のように、対応す
る第一級アルコールの酸化によってつくられる。 式Ａ−１０化合物類は、アルコールからアルデヒドへの
転化に対して周知の方法、例えばコリンズ酸化（三酸化
クロム−ピリジン錯体）又はビッッナー−モフエット酸
化による対応の式Ａ−１３第−級アルコールの酸化によ
ってつくられる。 式■及びｎ ａのキノキサリン類は、反応径路Ｂに示す
方法によってつくられる。弐Ｂ−１化合物（式Ａ−７に
対応し、そこに示すとおりにつくられる）を修酸又はそ
のエステルと一緒に加熱すると、弐Ｂ−２及びＢ−３互
変異性体を生ずる。これは実施例５でもつと詳しく説明
されている。 Ｒ，、が−ＣＯＯＨの場合の本発明化合物類に対応する
薬理学的に受は入れられる塩類、フェナシルエステル類
、アミトガ４等は、この技術で周知の手段によってつく
られる。例えば合衆国特許第４．２９２，４４５号と第
４，１７２．２（１６号、及び実施例４を参照のこと。 本発明の範囲内に入るその他抽々のベンズイミダゾール
類とキノキザリンｈ〜導体類の、この技術で周知の同様
々手順によってつ＜ ｒ）＃’ｌる。 本発明のある化合物知が好’ｆ ｌ、、１／１゜すなわ
ち、Ｙｌが−（ＣＨ２）ｍＲ７（”はセロ）、ｘｌが−
（ＣＨ，）ｎ−（ｎが１）又は−〇−１ｚｌが３−ピ′
リジニル、及びＲフが（：００Ｒ□、水室、−Ｃ）１２
０Ｈ及び−ＣＩＯ−７Ｈ’ある場合の式■化合物１月が
好せしい。ｘｌが−Ｃｋ１２−ＣＲＴが水素の場合のこ
の後者の部類の化合物類かいっそう好ましい。このよう
に５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾールは
本ヴ６明の最も好ましい化合物であイ）。 本発ψＪの操（’Ｎ ｒＪ下の実施例からいっそう十分
にわかる。 調製例１１Ｊ−［４〜（３−ピリジニルメチル）フェニ
ル］アセトアミド′ 反応径路Ａ（Ａ−３からＡ−４への転化）を参照。 酢酸エチル１０ ｍｅ中の３−（４−アミンベンジル）
ピリジン１ｖの微小粒子の懸濁液に室温でかきまぜなか
ら無水酢酸１．０ｍｌを７分間に添加する。無水酢酸添
加（発熱反応）により、３−（４−アミノベンジル）ピ
リジンは溶液に溶は込み、１５分後に沈殿が生成する。 水少ｆＩｔ（ＩＷＬｌ）を加え、反応混合物を史に１５
分かきまぜる。沈殿物が俗ｗｒするまで浴液を酢酸エチ
ル３０ ｍｅ １ベンセン３ｏ ｍｌ Ｅ＜ Ｕアセト
ン３０ ｍｌで希釈する。このあと有機層を水酸化ナト
リウム冷希水溶液（５０ｍｇ ）、飽和塩水（：つ（Ｊ
ＩＩＩｅ）で洗い、％ｆ Ｈマグネシウム上で乾燥し、
真空中で誤縮すると、生成物１９を生ずる。メタノール
数滴を含イ〕するヘキサン中で少量の生成物を再結晶さ
せると、融点１５３〜１５４°Ｃの分析試料が（４Ｉら
れる。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）は７頭メタノール−クロロホ
ルム中で約０．３０のＲｆを生ずる。 ｋＪＭＥｔ （ＣＤＣ１ｚ 、δ）スペクトルは８．６
６．８．５８〜ｓ 、 ３３、７．６３〜６．９３．３
．９２及び２．１３にピークを示す。 ’Ｊ’（ｉｔス啄クりルはｍ／ｅ ２２６．１１０２．
１８４．１０６．１８３．４３．１４７．２２７．３９
．１８５及び５１にイオンを示す。 元素分析り次をＩＪＩＪらかにした。 測定１１１ＩＬ： Ｃ１７３，９２ｉ Ｈ，６，４４ｉ
Ｎ、 １２．２０調製例２ Ｎ−〔２−ニトロ−４−
（３−ピリジニルメチル）フェニル〕アセトアミド 反応径路Ａ（Ａ−４からＡ部への転化）を参照。 この合成には、ジエイ・シー・ハワード（Ｊ、 Ｃ。 ＨＯＷａｒｄ ）、Ｑｒｇ、 Ｓｙｎ、 Ｃ０１ｌ、第
■巻、４２ 頁（１９６２年）の手順を適用１７ている
。 無水酢酸４０．９３ｍｅとＮ−１：（３−ピリジニルメ
チル）フェニル〕アセトアミド１０．５９の溶液を水塩
浴中で１２°Ｃに冷却してから、７０φ硝酸８．８９ｍ
１を加分間に流加した。二度の発熱反応が起る。硝酸添
加中と、その添加終了Ｈｉｏ −２０分して再び温度上
昇がある。温度は（イ）ＣＫ達してから周囲温度まで下
がり、明るい黄色沈殿物が牛する。反応混合物を氷２０
０ｖ上に注ぎ、５０％水酸化す） ＩＪウム水溶液５０
ｆの添加によって塩基性にする。次に溶液を酢酸エチ
ル５００ ｍＡで３回抽出し、−緒にした酢酸エチル層
を飽和塩水２５０ｍ／で洗う。硫ｔｉノマグネシウム上
で乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物１４、’ｌを生
ずる。材料を通常のシリカゲル１２５Ｑｆ上のクロマト
グラフィにがける。カラムをＱｌ’、 截１充填し、１
２％メタノール−クロロボルムで溶離Ｌ７．２５０ ｍ
ｇのフラクションを集めた。フラクション９−１３を一
緒にし、真空中で濃縮すると、生成物１０．４１ ｆを
牛する。生成物をメタノールから再結晶させると、Ｎｌ
ｌ！ 虚１３９−１４０ ’Ｃノ明ルイ’Ｑ 色（７）
尖った結晶ができる。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）は１２％メタノール−クロロ
ホルム中で約０．９５のＲｆを生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ，／、、、δ）スペクトルは１０．３２
．８．５２〜８．４５．８．１５〜７．９８．７．６５
〜７．１８．４．０２及び２．２７１／こピークを示す
。 質量スペクトルはｍ／ｅ ２７１．０９５９．２２９．
４３．２１２．１８２．１８３、】８１．２５５．２２
８及び２３０にイオンを示す。 丸木分析は以下を示す。 測定イ１１’７．’ ： Ｃ，６１，６０； Ｈ，５，
１２１Ｎ、 １！’１．４１１４ｆｆｌｌｌ ２−ｍ
＝トロー４−（：う−ビリジニルメチル）アニリン 反応径路Ａ（Ａ−５からＡ−６への転化）を参照。 この合成に、ジエイ・シー・ハワード、Ｏｒｇ、。 １３ｙｎ、 Ｃｏ１１．第４巻４２頁（１９６２年）の
手順を適用する。 Ｎ−〔２−ニトロ−４−（３−ピリジニルメチル）フェ
ニル〕アセトアミド１２、水（５ｍ／４）及び１２Ｍ塩
酸１．５３ｍＡの混合物を加熱し、２時間還流する。反
応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視する。出
発月料が消滅［またあと、溶液を氷２Ｏｖ上に注ぎ、シ
）乃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。溶液を酢
酸エチル層Ｅ し、−緒にした酢酸エチル１−を飽和塩水１００ｍ６’
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥１７、真空中で濃縮
すると、生成物０．７９ｆを住する。この材料の少量を
確認のためメタノール中で再結晶させる。融点１５９°
Ｃ６ ＴＬＣ（シリカゲルＯＦ ） ノＲｆは７−５ ％ ）
夕／ −ルークロロホルム中で（１，４６にほぼ等し
い。 ＮＭＲ（ＣＤＣム、δ）スペクトルは８．６６〜８．４
７．８．１２〜７．９８．７．６０〜６．７０．６．３
３〜５．９０及び３．９３にピークを示す。 質廿スペクトルはｍ／ｅ２２９．０８５１．１８２．１
８３．１８１．１５１．２３０．１０５．９３．９１及
び１０４にイオンを示す。 元素分析は以下を示す。 ８１り定値： Ｃ，６２，４１ｉ Ｈ，４，８４； ｈ
ｌ、 １８．０３実施例１２−ヒドロキシメチル−５−
（３−ピリジニルメチル）ペンズイミダグール （式ｌ、Ｚは３−ピリジニル、Ｘ１ｋ１−ＣＨ２−１Ｉ
ｎはゼロ、Ｒ９け−ＣＨ２０Ｈ）反応径路Ａ（Ａ−５か
らＡ−８への転化）を参照。 この合成Ｖ（は、エム・エイ・フィリップス（Ｍ。 Ａ、Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ ）、Ｊ、Ｃｂｅｍ、８ｏｃ、
２３９３ （１９２８年）の手１ｍを適用する。 Ａ部（Ａ−６からＡ−７への転化） ９５チエタノール２５ ｔｒｔｅ中における２−ニトロ
−４−（３−ヒ０リジニルメチル）アニリン（調製例３
）５ノと２０係水酸化ナトリウム水溶液２．８０ｍ１の
かきまぜた浴液を加熱還流し、このあどＯ１１鉛末５．
７Ｏｆを１０分間に加える。反応を還流下に１．２５時
間かき−まぜ、この間に２０係水酸化す） ＩＪウム水
溶液３滴を１５分ごとに混合物へ加える。オレンジ色の
消えることで反応終了がわかる。反応混合物ノを暖いう
ちに窒素、雰ｖ＋１気下にろ過し、ろ液を真空中ですば
やく濃縮すると、粗製ジアミン残留物を生ずる。 ジアミン残留物は空気中で分解するため、すみやかにＢ
部を進めていく。 １’ＬＣ（シリカゲルＧＥ’）分析は１０チメタノール
ークロロフオルム中で約０，５６の１（ｆを生ずる。 ＮＭＩ（（ＣＤＣｚ３．δ）スペクトルは８．６３〜８
．３７．７．６０〜７．０７．６．７８〜６．４０．３
．８０及び３．２７にピークを示す。 Ｂ部（Ａ−７からＡ−８への転化） ４ Ｎ ｔＭ 酸２１．８２ ｍｌ！中のジアミｙ−１
，３４ｆとグリコニλ敵３．３２ｒの浴液をかきまぜ、
加熱しで２時間還流させる。浴液を冷却し、氷２０ ｙ
十に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで約１０に等しいｐｊ
ｌｊで塩基性にする。溶液を酢酸エチル１５０ｍｅで２
回抽出し、ビーカーの壁を少量のメタノールで洗い、こ
れも酢酸エチル層に加える。−緒にした有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物的
６２を生ずる。残留物を通常シリカゲル８００ｖ上のク
ロマトグラフィにかける。カラムを湿潤光ｆＸ Ｌ、メ
タノール−クロロホルム（１：１で浴離し、１２５ｍｅ
フラクシフラクション。フラクション４６〜９３を一緒
にし、真空中で斜線すると、生成物３．３２２を生ずる
。生成物を酢６？エチルーメタノール中で２回再結晶さ
せると、綿毛状の白色生成物１．８１ ｒを生ずる。融
点１５９°Ｃ０ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）のＲｆは１２
悌メタノール−クロロホルム中で０．４６にほぼ等しい
。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）スペクトルは８．７２〜８．３
３．７．８０〜６．９５．４．７（ｌ及び４．０７にピ
ークを示す。 ／Ｊ■ｈｌスペクトルはｍ／ｅ ２３９．１０Ｆ＋４．
２２０．２３８．２４０．１４３．２２１、］６１．２
１０．９２及び２０８にイオンを示す。 元素分析は以下を示す。 測定イＩｆｆ ： Ｃ，６９，３２ｉ ）（、５，７０
ｉ Ｎ、 １７．２６実施例２２−ホルミル−５−（３
−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾール（式Ｉ、 Ｚ ＩＩ−） ３−ピリジル、Ｘ□け−ＣＩｔ２、ｍは
ゼロ、Ｒ７は−ＣＨ０） 反応径路Ａ（Ａ−８からＡ−９への転化）を参照のこと
。 イソプロパツール２Ｊ：Ｊ ｍ８中の２−ヒドロキシメ
チル−５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾー
ル１ｙと油性二酸化マンガン１０７の溶液を２時間かキ
捷ぜ、その後追加の二酸化マンガン３ｔを加えた。反応
混合物を更に（）、５時間かきまぜてから、セライトの
詰物に通してろ過し、固体をメタノール２００ ｎｔｅ
で洗った。ろ液と洗浄液を一緒にし、真空中で濃第１６
すると、材料０．３４５’を生じた。 二酸化マンガンとセライト詰物をメタノール１ｔに懸濁
し、混合物を再びセライト詰物に通してろ過した。ろ赦
を真空中で濃縮すると、残留物０．８２を生じた。−緒
にした残留物を；＋ｌｆｉ ’にシリカゲル８０ ｆ上
のクロマＩ・グラフィにかけた。カラムを湿潤充填１〜
．７φメタノール−クロロポルムでｍ４１し、２０ ｍ
ｌ！フラクションを集めた。フラクション１４と１５を
一緒にすると、融点１８７〜１９８°（分解、事前焼結
あり）の純粋な生成物を生じた。 メタノール中の少量の生成１クツを水素化硼素ナトリウ
ムで処理し、生ずる生成物を薄層クロマトグラフィによ
って出発アルコールと比較した。この還元反応の主生成
物のＲｆは、出発アルコールと同じものと考えられ、ア
ルデヒドが確かに形成されたことを示す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧｉｌ’）は１２φメタノールーク
「１０ホルム中で約０．５０のＲｆを生ずる、ＩＪＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ 、δ）ス被りトルは８．６０〜８．３２
．１．８３〜６．８８．５．７７及び４．１２ （ＤＭ
ＥＩＯ浴液中で９．９３）にピークを示す。 ／ｊ！ｊｉｔｊｔクトルは■ロ／θ２３７．０８９６．
２３６．２０８．２３８．１５９．２０７．１３１．１
８１．２０９）ｊｔび１５４にイオンを示す。 実施例３ ５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダ
ゾール（式■：ｚは３−ピリジ ル、Ｘｌは−ＣＨ２−１ｍはセロ、Ｒ７ｔｉ水巣）反応
径路Ａ（Ａ−７からＡ−８へυ）転化）を参照。 水３ ｍｅ中の２−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリ
ジニルメチル）ベンズイミダゾール０．２７（０，８４
モル）と飽和炭酸ナトリウム水溶液０．１ｍｌのかき捷
ぜた浴液に５５°Ｃで、水３ ｒｎｅ中に溶解された過
マンカンはカリウム０，２ｖを１０分間に加える。 反応混合物を５５〜６（ピＣで１時間かきまぜ、このあ
と追加の過、マンガン藪カリウム０６１りと炭酸ナトリ
ウム０．１Ｒ／４を加える。梃に（）、５時間加熱しか
き捷せた後、反応混合物を冷却ｊ〜、セライトの詰物に
通してろ過し７、黒い固体を１：：＋メタノールー水（
１００ｍｅ ）で抗う。ろ液を＾ｒと中で約７ ｔｎｅ
の量に娘紛し、このあとｐＨｆ５．５に調暫すと−）た
めに希酢酸を加える。沈殿物が生じ、これなろ過し、ロ
ーパーＨＰＬＣサイズＢカラムでクロマトグラフィ処理
する。カラムをエタノール−酢酸エチル−酢１２（５０
：４’−１＋１）で解離ｌ〜、７１フラクシヨンを集め
る。フラクション２６〜３１を一緒にし、真空中で製編
す４）と、材料約６０■を生ずる。トルエンを加えて残
留酢酸を共？）Ｉｉさせると、融点１５５〜１６°°Ｃ
の表題生成物の白色残留物が生成する。 ’ＩＩ’Ｌｃ （シリカゲルＧＦ）は５０ ： ４９
： １エタノール−酢酸エチル−酢酸中で約０．４８の
Ｒｆ；化合物をｐＨ７の緩衝液に溶解する時は、エタノ
ール−酢酸エチル（１：１）中で約０．６１のＲｆ；及
び１２係メタノール−クロロホルム中で約０．３６のＲ
ｆ ｆ生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３＋ＣＤ３０Ｄ 、δ）スペクトルは
８．６０〜８．３５．８．００．７．７２〜７．０３．
４．１０及び３．８５にピークを示す。 Ｊ１！ｌ和スペクトル０まｍ／θ２０９．２０８．１３
１．１４７．２０７．２１０．７７．７８．１（）４及
び５１にイオンを示す。 実Ｍｕ例４ ５−（３−（ピリジニルメチル）ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン岐アン モニウム塩（式Ｉ：Ｚは３−ピリジル、ｘｌは−ＣＨ２
−１ｍ１ｄゼロ、及びＲ７は−ｃｏｏ１ｔＨ４） 反応径路Ａ（Ａ−８からＡ−１１への転化）を参照。 水１０ ｒｎｅ及び飽和炭酸ナトリウム２ ｍｅ中の２
−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリジニルメチル）ベ
ンズイミダゾール０．９２のかき捷ぜだ暖い溶液に過マ
ンカン酸カリウム１．３１’と追加の水２０罰を加える
。反応混合物を０，５時間加熱還流してかきませ、この
あと浴液を熱いうちにセライト詰物に通してろ過する。 残留物を温湯で洗い、洗浄液とる液を一緒にし、室温ま
で放冷する。濃酢酸”でｐＨ全４へ調整し、浴′／ｅＬ
を凍結乾燥させると残留物を生ずる。これを通常シリカ
ゲル２５０２上のクロマトグラフィにかける。カラムを
湿潤充填し、メタノール−酢酸エチルー水酸化アンモニ
ウム（５０：４５ ： ５ ）で浴離し、２ｏＷＬｅフ
ラクシヨンを集める。 化合物をカラムに加える前に、溶媒約１．５ｔをカラム
に通し、シリカゲルを溶媒系で平衡にする。 フラクション４０〜７３を一組にし、真空中で漉縮する
と、粗生成物（＋、６１ｆを生ずる。メタノール−酢酸
エチル−水酸化アンモニウム（１８：２１：１）中近い
距−ＩＥを移動する２伺科の圧動を示す。従ってこの粗
製Ｉ料０．１３６ ｒを暖いメタノール１２ ｍｌに溶
解し、浴液を厚さ２朋の分離用博１−クロマトグラフィ
のプレート４枚にスポットする。プレートをメタノール
−酢酸エチル−水酸化アンモニウム（１８：２１：１）
で湿潤し、溶離する。紫外線で二つの主材料が認められ
、各々をプレートから別々に削り取り、シリカゲルをメ
タノール−酢酸エチル（］：１）で洗う。各溶液を真空
中で濃縮し、遅い方のＲｆ（上の溶媒系で０．２０にほ
ぼ等１．いＲｆ）をもった月料が生成物５０ｍ７を与え
る。大きい方のＲｆをもった材料は、薄層クロマトグラ
フィで示されるとおり、分解することがあとで示される
。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）はメタノール−酢酸エチル−
水酸化アンモニウム（１８：２１：１）中で約０．５７
のＲｆを示す。 工Ｒ（ＫＢｒ ）スペクトルは３６０（）〜３１００及
び１６４５ｃ１ｒ＋−１にピークを示す。 融点は２３３〜２３４°Ｃ６ 実施例５２．３−ジヒドロキシ−６−（３−ピリジニル
メチル）キノキサリン（式■： ２は３−ピリジニル、Ｘ□は−ＣＨ２−）反応径路Ｂ（
Ｂ−１からＢ−２への転化）を参照。 ジエチルオキザレート１ル （実施例１、Ａ部）２ｖの懸濁沿を３時間加熱還流し、
そのあと反応混合物を暖いうｊ−）にろ過し、残貿固体
を酢酸″エチル１５０ｍｅで洗う。ろ液と洗浄液を一緒
にして真空中で飽縮すると、粗生成物を生ずる。残留物
を水−メタノール−エタノール（ ５ ： ９０ ：
５ ）から再結晶させた。この材料を溶解するには多量
の浴媒を必快とし、生ずる浴液社を大＋ｉ＞に減じてか
ら２４時間放冷した。生ずる固体をろ過し、空気乾燥さ
せると、純粋庁生成物０．６ｆを生ずる。生成物の融点
は３００ ’Ｃより高く、溶媒系は背，られなかった。 溶媒糸かあノ′１ば、薄りクロマトグラフィを用いて明
白なスポットが得られろはずである。 ＮＩＩＩＲ （ ＤＭＳＯ 、δ）スペクトルは８．６
６〜８．４２、７．８０〜６、９３、４．００及び４．
００〜２．６にピークを示す。 ５！！曾スペクトルはｍ／θ ２５３．０８５２、２２
４、１４７、２５４、２２５、２５２、１８３、１９６
、１８２、１８１にイ副ンを示す。 元素分析は以下を示す。 測定値： Ｃ， ６５．３３ ｉ Ｈ， ４．５１ ；
Ｎ， １６．３９ＩＴ
Ｉｌａ反応径路Ａ Ａ ］ Ａ２ Ａ ３ Ａ−４Ａ−５
Ａ−６ 反応径路Ｂ Ｈ Ｂ−１（Ａ−７） Ｈ−２Ｈ−３ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ１
２Ｎ ９／９９ ７４２１−４
８（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６ ２１３１００ ７１３８−４ Ｃ
２３５１００） ７１３３−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６
よってつくられる。図Ａを参照すると、式Ａ−１化合物
をこの技術で同類の手Ｉ１１、例えば硝酸及び硫酸での
処岬によって硝酸化すると、式Ａ−２化合物を牛する。 Ｘｌが−ＣＨ２−０−又ｔ、ｉ −〔ｌ −）時ニハ、
より温４１１な硝酸化条件、例えｔ了、しり少１１；”
の硫酸、を用いる。式Ａ−１化合物知ｔ：ｊこσ）１υ
術で知られており、開業的に人手できるＩ２．１１°（
、知手段によってつくってもよい。式Ａ−２化合物がら
式Ａ−３化合物への転化ｒ１、触媒のイ■−イ′１：下
での水系（例えはパラジウム又ｆａｔニッケル触媒を使
用）又は化学的還元（例えば亜鉛粉末又は鉄を使用）に
よって行なわれる。こうしてつくられる式Ａ−３化合物
を無水酢酸（又ｄその他のｔソ塩化骸ｌ又は無水物によ
って還元すると、式Ａ−４の保ｔａされた中間体（−Ｎ
ＨＡＣはアシル保睦基を表わす）が得られる。 この化合物を既知手段（例えは調製例２にｈ【；載の貞
肖酸処理）によって硝酸化すると、式Ａ−５化合物を生
ずる。温和な重加水分解によってアシル保睦基を除き、
塩基を加えるとＡ−５化合物が解放される。上記のよう
にニトロ基を還元すると、式Ａ−７ジアミノ化合物が得
ら−ｊする。この式Ａ−７ジアミノ化合物は空気酸化に
感営性があるため、９紫又はアルゴンｍ ｉｌ＋ｌ下気
下用するのが有利である。この式Ａ−７ジアミノ化合物
は、Ｙ２が水素、−（ＣＨ２）ｎ−□−ＣＨ２０Ｈ又は
−（ＣＨ２）、−０−ＣＯＯＨノ場合の式Ａ −１’、
、Ａ−９、Ａ−１０及びＡ−１１の最終生成物をつくる
のに用いられる。これらの化合物をつくるのに用いられ
る方法は、例えば「複水環式化合物の化学」ｌＩＯ巻第
１部に「ベンズイミダゾール類及び同種の三環式化合物
知」（ジョン・ウィリー・アンド・タンス社、１！１８
１年）と題して記述されている。式Ａ−８及びＡ−１１
化合物の合成は、エム・エイ・フィリップス（Ｍ、Ａ、
Ｐｌｉｌｉｐｓ ）、Ｊ、Ｃｈｅｍ。 Ｂｏｏ、 ２３９３ （１９２８年）；ビストルズイッ
キ（Ｂｉｏ−ｔｒｚｙｃｋｉ ）等、Ｂａｒ、４５巻３
４８３１４ （１９１２年）及びアール・コープランド
（Ｒ，Ｃｏｐｅｌａｎｄ ）等、Ｊ、 Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ５５巻１０７３頁（１９４３年
）にもっと詳しく記載されている。 Ｙ２が氷水の場合の弐Ａ−、８化合物類は、式Ａ−７化
合物を蟻酸で処理してつくられる（例えばシー・ヘイリ
ー（Ｃ，Ｈａｌｅｙ ）等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、
３１５５（１９５１年）を参照のこと）。あまり望捷し
くはないがもう一つの代わりの方法は、実施例３に記載
されている。 Ｙ２が−（Ｃｌ２）ｎ−ｉ ＣＨ２０Ｈの場合の式Ａ−
８化合物類は、実施例】にもつと詳１−７〈記載さノす
るように、適当々ヒドロキシ敵（又はヒドロキシ酸のラ
クトン）と鉱酸と一緒に式Ａ−７化合物を加熱してつく
られる。 Ｙ２が−（ＣＨ２）１１−１−ＣＯＯＨの場合の式Ａ−
８化合物は、ジオキサンのような電媒中で適当なジカル
ボン酸（又は環式無水物）と−緒に式Ａ−７化合物を加
熱してつくられる。この方法は弐Ａ−１１化合物をつく
るのに利用できない。式Ａ−１１化合物は、実施例４に
記載のように、Ｙヨが−（ＣＨ，、）ｏ−ＣＨ，ＯＨの
場合の式Ａ−８化合物の酸化によってつくられる。 式Ａ−９化合物類は、実施例２に記載のように、対応す
る第一級アルコールの酸化によってつくられる。 式Ａ−１０化合物類は、アルコールからアルデヒドへの
転化に対して周知の方法、例えばコリンズ酸化（三酸化
クロム−ピリジン錯体）又はビッッナー−モフエット酸
化による対応の式Ａ−１３第−級アルコールの酸化によ
ってつくられる。 式■及びｎ ａのキノキサリン類は、反応径路Ｂに示す
方法によってつくられる。弐Ｂ−１化合物（式Ａ−７に
対応し、そこに示すとおりにつくられる）を修酸又はそ
のエステルと一緒に加熱すると、弐Ｂ−２及びＢ−３互
変異性体を生ずる。これは実施例５でもつと詳しく説明
されている。 Ｒ，、が−ＣＯＯＨの場合の本発明化合物類に対応する
薬理学的に受は入れられる塩類、フェナシルエステル類
、アミトガ４等は、この技術で周知の手段によってつく
られる。例えば合衆国特許第４．２９２，４４５号と第
４，１７２．２（１６号、及び実施例４を参照のこと。 本発明の範囲内に入るその他抽々のベンズイミダゾール
類とキノキザリンｈ〜導体類の、この技術で周知の同様
々手順によってつ＜ ｒ）＃’ｌる。 本発明のある化合物知が好’ｆ ｌ、、１／１゜すなわ
ち、Ｙｌが−（ＣＨ２）ｍＲ７（”はセロ）、ｘｌが−
（ＣＨ，）ｎ−（ｎが１）又は−〇−１ｚｌが３−ピ′
リジニル、及びＲフが（：００Ｒ□、水室、−Ｃ）１２
０Ｈ及び−ＣＩＯ−７Ｈ’ある場合の式■化合物１月が
好せしい。ｘｌが−Ｃｋ１２−ＣＲＴが水素の場合のこ
の後者の部類の化合物類かいっそう好ましい。このよう
に５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾールは
本ヴ６明の最も好ましい化合物であイ）。 本発ψＪの操（’Ｎ ｒＪ下の実施例からいっそう十分
にわかる。 調製例１１Ｊ−［４〜（３−ピリジニルメチル）フェニ
ル］アセトアミド′ 反応径路Ａ（Ａ−３からＡ−４への転化）を参照。 酢酸エチル１０ ｍｅ中の３−（４−アミンベンジル）
ピリジン１ｖの微小粒子の懸濁液に室温でかきまぜなか
ら無水酢酸１．０ｍｌを７分間に添加する。無水酢酸添
加（発熱反応）により、３−（４−アミノベンジル）ピ
リジンは溶液に溶は込み、１５分後に沈殿が生成する。 水少ｆＩｔ（ＩＷＬｌ）を加え、反応混合物を史に１５
分かきまぜる。沈殿物が俗ｗｒするまで浴液を酢酸エチ
ル３０ ｍｅ １ベンセン３ｏ ｍｌ Ｅ＜ Ｕアセト
ン３０ ｍｌで希釈する。このあと有機層を水酸化ナト
リウム冷希水溶液（５０ｍｇ ）、飽和塩水（：つ（Ｊ
ＩＩＩｅ）で洗い、％ｆ Ｈマグネシウム上で乾燥し、
真空中で誤縮すると、生成物１９を生ずる。メタノール
数滴を含イ〕するヘキサン中で少量の生成物を再結晶さ
せると、融点１５３〜１５４°Ｃの分析試料が（４Ｉら
れる。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）は７頭メタノール−クロロホ
ルム中で約０．３０のＲｆを生ずる。 ｋＪＭＥｔ （ＣＤＣ１ｚ 、δ）スペクトルは８．６
６．８．５８〜ｓ 、 ３３、７．６３〜６．９３．３
．９２及び２．１３にピークを示す。 ’Ｊ’（ｉｔス啄クりルはｍ／ｅ ２２６．１１０２．
１８４．１０６．１８３．４３．１４７．２２７．３９
．１８５及び５１にイオンを示す。 元素分析り次をＩＪＩＪらかにした。 測定１１１ＩＬ： Ｃ１７３，９２ｉ Ｈ，６，４４ｉ
Ｎ、 １２．２０調製例２ Ｎ−〔２−ニトロ−４−
（３−ピリジニルメチル）フェニル〕アセトアミド 反応径路Ａ（Ａ−４からＡ部への転化）を参照。 この合成には、ジエイ・シー・ハワード（Ｊ、 Ｃ。 ＨＯＷａｒｄ ）、Ｑｒｇ、 Ｓｙｎ、 Ｃ０１ｌ、第
■巻、４２ 頁（１９６２年）の手順を適用１７ている
。 無水酢酸４０．９３ｍｅとＮ−１：（３−ピリジニルメ
チル）フェニル〕アセトアミド１０．５９の溶液を水塩
浴中で１２°Ｃに冷却してから、７０φ硝酸８．８９ｍ
１を加分間に流加した。二度の発熱反応が起る。硝酸添
加中と、その添加終了Ｈｉｏ −２０分して再び温度上
昇がある。温度は（イ）ＣＫ達してから周囲温度まで下
がり、明るい黄色沈殿物が牛する。反応混合物を氷２０
０ｖ上に注ぎ、５０％水酸化す） ＩＪウム水溶液５０
ｆの添加によって塩基性にする。次に溶液を酢酸エチ
ル５００ ｍＡで３回抽出し、−緒にした酢酸エチル層
を飽和塩水２５０ｍ／で洗う。硫ｔｉノマグネシウム上
で乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物１４、’ｌを生
ずる。材料を通常のシリカゲル１２５Ｑｆ上のクロマト
グラフィにがける。カラムをＱｌ’、 截１充填し、１
２％メタノール−クロロボルムで溶離Ｌ７．２５０ ｍ
ｇのフラクションを集めた。フラクション９−１３を一
緒にし、真空中で濃縮すると、生成物１０．４１ ｆを
牛する。生成物をメタノールから再結晶させると、Ｎｌ
ｌ！ 虚１３９−１４０ ’Ｃノ明ルイ’Ｑ 色（７）
尖った結晶ができる。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）は１２％メタノール−クロロ
ホルム中で約０．９５のＲｆを生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ，／、、、δ）スペクトルは１０．３２
．８．５２〜８．４５．８．１５〜７．９８．７．６５
〜７．１８．４．０２及び２．２７１／こピークを示す
。 質量スペクトルはｍ／ｅ ２７１．０９５９．２２９．
４３．２１２．１８２．１８３、】８１．２５５．２２
８及び２３０にイオンを示す。 丸木分析は以下を示す。 測定イ１１’７．’ ： Ｃ，６１，６０； Ｈ，５，
１２１Ｎ、 １！’１．４１１４ｆｆｌｌｌ ２−ｍ
＝トロー４−（：う−ビリジニルメチル）アニリン 反応径路Ａ（Ａ−５からＡ−６への転化）を参照。 この合成に、ジエイ・シー・ハワード、Ｏｒｇ、。 １３ｙｎ、 Ｃｏ１１．第４巻４２頁（１９６２年）の
手順を適用する。 Ｎ−〔２−ニトロ−４−（３−ピリジニルメチル）フェ
ニル〕アセトアミド１２、水（５ｍ／４）及び１２Ｍ塩
酸１．５３ｍＡの混合物を加熱し、２時間還流する。反
応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視する。出
発月料が消滅［またあと、溶液を氷２Ｏｖ上に注ぎ、シ
）乃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。溶液を酢
酸エチル層Ｅ し、−緒にした酢酸エチル１−を飽和塩水１００ｍ６’
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥１７、真空中で濃縮
すると、生成物０．７９ｆを住する。この材料の少量を
確認のためメタノール中で再結晶させる。融点１５９°
Ｃ６ ＴＬＣ（シリカゲルＯＦ ） ノＲｆは７−５ ％ ）
夕／ −ルークロロホルム中で（１，４６にほぼ等し
い。 ＮＭＲ（ＣＤＣム、δ）スペクトルは８．６６〜８．４
７．８．１２〜７．９８．７．６０〜６．７０．６．３
３〜５．９０及び３．９３にピークを示す。 質廿スペクトルはｍ／ｅ２２９．０８５１．１８２．１
８３．１８１．１５１．２３０．１０５．９３．９１及
び１０４にイオンを示す。 元素分析は以下を示す。 ８１り定値： Ｃ，６２，４１ｉ Ｈ，４，８４； ｈ
ｌ、 １８．０３実施例１２−ヒドロキシメチル−５−
（３−ピリジニルメチル）ペンズイミダグール （式ｌ、Ｚは３−ピリジニル、Ｘ１ｋ１−ＣＨ２−１Ｉ
ｎはゼロ、Ｒ９け−ＣＨ２０Ｈ）反応径路Ａ（Ａ−５か
らＡ−８への転化）を参照。 この合成Ｖ（は、エム・エイ・フィリップス（Ｍ。 Ａ、Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ ）、Ｊ、Ｃｂｅｍ、８ｏｃ、
２３９３ （１９２８年）の手１ｍを適用する。 Ａ部（Ａ−６からＡ−７への転化） ９５チエタノール２５ ｔｒｔｅ中における２−ニトロ
−４−（３−ヒ０リジニルメチル）アニリン（調製例３
）５ノと２０係水酸化ナトリウム水溶液２．８０ｍ１の
かきまぜた浴液を加熱還流し、このあどＯ１１鉛末５．
７Ｏｆを１０分間に加える。反応を還流下に１．２５時
間かき−まぜ、この間に２０係水酸化す） ＩＪウム水
溶液３滴を１５分ごとに混合物へ加える。オレンジ色の
消えることで反応終了がわかる。反応混合物ノを暖いう
ちに窒素、雰ｖ＋１気下にろ過し、ろ液を真空中ですば
やく濃縮すると、粗製ジアミン残留物を生ずる。 ジアミン残留物は空気中で分解するため、すみやかにＢ
部を進めていく。 １’ＬＣ（シリカゲルＧＥ’）分析は１０チメタノール
ークロロフオルム中で約０，５６の１（ｆを生ずる。 ＮＭＩ（（ＣＤＣｚ３．δ）スペクトルは８．６３〜８
．３７．７．６０〜７．０７．６．７８〜６．４０．３
．８０及び３．２７にピークを示す。 Ｂ部（Ａ−７からＡ−８への転化） ４ Ｎ ｔＭ 酸２１．８２ ｍｌ！中のジアミｙ−１
，３４ｆとグリコニλ敵３．３２ｒの浴液をかきまぜ、
加熱しで２時間還流させる。浴液を冷却し、氷２０ ｙ
十に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで約１０に等しいｐｊ
ｌｊで塩基性にする。溶液を酢酸エチル１５０ｍｅで２
回抽出し、ビーカーの壁を少量のメタノールで洗い、こ
れも酢酸エチル層に加える。−緒にした有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、残留物的
６２を生ずる。残留物を通常シリカゲル８００ｖ上のク
ロマトグラフィにかける。カラムを湿潤光ｆＸ Ｌ、メ
タノール−クロロホルム（１：１で浴離し、１２５ｍｅ
フラクシフラクション。フラクション４６〜９３を一緒
にし、真空中で斜線すると、生成物３．３２２を生ずる
。生成物を酢６？エチルーメタノール中で２回再結晶さ
せると、綿毛状の白色生成物１．８１ ｒを生ずる。融
点１５９°Ｃ０ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）のＲｆは１２
悌メタノール−クロロホルム中で０．４６にほぼ等しい
。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）スペクトルは８．７２〜８．３
３．７．８０〜６．９５．４．７（ｌ及び４．０７にピ
ークを示す。 ／Ｊ■ｈｌスペクトルはｍ／ｅ ２３９．１０Ｆ＋４．
２２０．２３８．２４０．１４３．２２１、］６１．２
１０．９２及び２０８にイオンを示す。 元素分析は以下を示す。 測定イＩｆｆ ： Ｃ，６９，３２ｉ ）（、５，７０
ｉ Ｎ、 １７．２６実施例２２−ホルミル−５−（３
−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾール（式Ｉ、 Ｚ ＩＩ−） ３−ピリジル、Ｘ□け−ＣＩｔ２、ｍは
ゼロ、Ｒ７は−ＣＨ０） 反応径路Ａ（Ａ−８からＡ−９への転化）を参照のこと
。 イソプロパツール２Ｊ：Ｊ ｍ８中の２−ヒドロキシメ
チル−５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダゾー
ル１ｙと油性二酸化マンガン１０７の溶液を２時間かキ
捷ぜ、その後追加の二酸化マンガン３ｔを加えた。反応
混合物を更に（）、５時間かきまぜてから、セライトの
詰物に通してろ過し、固体をメタノール２００ ｎｔｅ
で洗った。ろ液と洗浄液を一緒にし、真空中で濃第１６
すると、材料０．３４５’を生じた。 二酸化マンガンとセライト詰物をメタノール１ｔに懸濁
し、混合物を再びセライト詰物に通してろ過した。ろ赦
を真空中で濃縮すると、残留物０．８２を生じた。−緒
にした残留物を；＋ｌｆｉ ’にシリカゲル８０ ｆ上
のクロマＩ・グラフィにかけた。カラムを湿潤充填１〜
．７φメタノール−クロロポルムでｍ４１し、２０ ｍ
ｌ！フラクションを集めた。フラクション１４と１５を
一緒にすると、融点１８７〜１９８°（分解、事前焼結
あり）の純粋な生成物を生じた。 メタノール中の少量の生成１クツを水素化硼素ナトリウ
ムで処理し、生ずる生成物を薄層クロマトグラフィによ
って出発アルコールと比較した。この還元反応の主生成
物のＲｆは、出発アルコールと同じものと考えられ、ア
ルデヒドが確かに形成されたことを示す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧｉｌ’）は１２φメタノールーク
「１０ホルム中で約０．５０のＲｆを生ずる、ＩＪＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ 、δ）ス被りトルは８．６０〜８．３２
．１．８３〜６．８８．５．７７及び４．１２ （ＤＭ
ＥＩＯ浴液中で９．９３）にピークを示す。 ／ｊ！ｊｉｔｊｔクトルは■ロ／θ２３７．０８９６．
２３６．２０８．２３８．１５９．２０７．１３１．１
８１．２０９）ｊｔび１５４にイオンを示す。 実施例３ ５−（３−ピリジニルメチル）ベンズイミダ
ゾール（式■：ｚは３−ピリジ ル、Ｘｌは−ＣＨ２−１ｍはセロ、Ｒ７ｔｉ水巣）反応
径路Ａ（Ａ−７からＡ−８へυ）転化）を参照。 水３ ｍｅ中の２−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリ
ジニルメチル）ベンズイミダゾール０．２７（０，８４
モル）と飽和炭酸ナトリウム水溶液０．１ｍｌのかき捷
ぜた浴液に５５°Ｃで、水３ ｒｎｅ中に溶解された過
マンカンはカリウム０，２ｖを１０分間に加える。 反応混合物を５５〜６（ピＣで１時間かきまぜ、このあ
と追加の過、マンガン藪カリウム０６１りと炭酸ナトリ
ウム０．１Ｒ／４を加える。梃に（）、５時間加熱しか
き捷せた後、反応混合物を冷却ｊ〜、セライトの詰物に
通してろ過し７、黒い固体を１：：＋メタノールー水（
１００ｍｅ ）で抗う。ろ液を＾ｒと中で約７ ｔｎｅ
の量に娘紛し、このあとｐＨｆ５．５に調暫すと−）た
めに希酢酸を加える。沈殿物が生じ、これなろ過し、ロ
ーパーＨＰＬＣサイズＢカラムでクロマトグラフィ処理
する。カラムをエタノール−酢酸エチル−酢１２（５０
：４’−１＋１）で解離ｌ〜、７１フラクシヨンを集め
る。フラクション２６〜３１を一緒にし、真空中で製編
す４）と、材料約６０■を生ずる。トルエンを加えて残
留酢酸を共？）Ｉｉさせると、融点１５５〜１６°°Ｃ
の表題生成物の白色残留物が生成する。 ’ＩＩ’Ｌｃ （シリカゲルＧＦ）は５０ ： ４９
： １エタノール−酢酸エチル−酢酸中で約０．４８の
Ｒｆ；化合物をｐＨ７の緩衝液に溶解する時は、エタノ
ール−酢酸エチル（１：１）中で約０．６１のＲｆ；及
び１２係メタノール−クロロホルム中で約０．３６のＲ
ｆ ｆ生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３＋ＣＤ３０Ｄ 、δ）スペクトルは
８．６０〜８．３５．８．００．７．７２〜７．０３．
４．１０及び３．８５にピークを示す。 Ｊ１！ｌ和スペクトル０まｍ／θ２０９．２０８．１３
１．１４７．２０７．２１０．７７．７８．１（）４及
び５１にイオンを示す。 実Ｍｕ例４ ５−（３−（ピリジニルメチル）ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン岐アン モニウム塩（式Ｉ：Ｚは３−ピリジル、ｘｌは−ＣＨ２
−１ｍ１ｄゼロ、及びＲ７は−ｃｏｏ１ｔＨ４） 反応径路Ａ（Ａ−８からＡ−１１への転化）を参照。 水１０ ｒｎｅ及び飽和炭酸ナトリウム２ ｍｅ中の２
−ヒドロキシメチル−５−（３−ピリジニルメチル）ベ
ンズイミダゾール０．９２のかき捷ぜだ暖い溶液に過マ
ンカン酸カリウム１．３１’と追加の水２０罰を加える
。反応混合物を０，５時間加熱還流してかきませ、この
あと浴液を熱いうちにセライト詰物に通してろ過する。 残留物を温湯で洗い、洗浄液とる液を一緒にし、室温ま
で放冷する。濃酢酸”でｐＨ全４へ調整し、浴′／ｅＬ
を凍結乾燥させると残留物を生ずる。これを通常シリカ
ゲル２５０２上のクロマトグラフィにかける。カラムを
湿潤充填し、メタノール−酢酸エチルー水酸化アンモニ
ウム（５０：４５ ： ５ ）で浴離し、２ｏＷＬｅフ
ラクシヨンを集める。 化合物をカラムに加える前に、溶媒約１．５ｔをカラム
に通し、シリカゲルを溶媒系で平衡にする。 フラクション４０〜７３を一組にし、真空中で漉縮する
と、粗生成物（＋、６１ｆを生ずる。メタノール−酢酸
エチル−水酸化アンモニウム（１８：２１：１）中近い
距−ＩＥを移動する２伺科の圧動を示す。従ってこの粗
製Ｉ料０．１３６ ｒを暖いメタノール１２ ｍｌに溶
解し、浴液を厚さ２朋の分離用博１−クロマトグラフィ
のプレート４枚にスポットする。プレートをメタノール
−酢酸エチル−水酸化アンモニウム（１８：２１：１）
で湿潤し、溶離する。紫外線で二つの主材料が認められ
、各々をプレートから別々に削り取り、シリカゲルをメ
タノール−酢酸エチル（］：１）で洗う。各溶液を真空
中で濃縮し、遅い方のＲｆ（上の溶媒系で０．２０にほ
ぼ等１．いＲｆ）をもった月料が生成物５０ｍ７を与え
る。大きい方のＲｆをもった材料は、薄層クロマトグラ
フィで示されるとおり、分解することがあとで示される
。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）はメタノール−酢酸エチル−
水酸化アンモニウム（１８：２１：１）中で約０．５７
のＲｆを示す。 工Ｒ（ＫＢｒ ）スペクトルは３６０（）〜３１００及
び１６４５ｃ１ｒ＋−１にピークを示す。 融点は２３３〜２３４°Ｃ６ 実施例５２．３−ジヒドロキシ−６−（３−ピリジニル
メチル）キノキサリン（式■： ２は３−ピリジニル、Ｘ□は−ＣＨ２−）反応径路Ｂ（
Ｂ−１からＢ−２への転化）を参照。 ジエチルオキザレート１ル （実施例１、Ａ部）２ｖの懸濁沿を３時間加熱還流し、
そのあと反応混合物を暖いうｊ−）にろ過し、残貿固体
を酢酸″エチル１５０ｍｅで洗う。ろ液と洗浄液を一緒
にして真空中で飽縮すると、粗生成物を生ずる。残留物
を水−メタノール−エタノール（ ５ ： ９０ ：
５ ）から再結晶させた。この材料を溶解するには多量
の浴媒を必快とし、生ずる浴液社を大＋ｉ＞に減じてか
ら２４時間放冷した。生ずる固体をろ過し、空気乾燥さ
せると、純粋庁生成物０．６ｆを生ずる。生成物の融点
は３００ ’Ｃより高く、溶媒系は背，られなかった。 溶媒糸かあノ′１ば、薄りクロマトグラフィを用いて明
白なスポットが得られろはずである。 ＮＩＩＩＲ （ ＤＭＳＯ 、δ）スペクトルは８．６
６〜８．４２、７．８０〜６、９３、４．００及び４．
００〜２．６にピークを示す。 ５！！曾スペクトルはｍ／θ ２５３．０８５２、２２
４、１４７、２５４、２２５、２５２、１８３、１９６
、１８２、１８１にイ副ンを示す。 元素分析は以下を示す。 測定値： Ｃ， ６５．３３ ｉ Ｈ， ４．５１ ；
Ｎ， １６．３９ＩＴ
Ｉｌａ反応径路Ａ Ａ ］ Ａ２ Ａ ３ Ａ−４Ａ−５
Ａ−６ 反応径路Ｂ Ｈ Ｂ−１（Ａ−７） Ｈ−２Ｈ−３ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ１
２Ｎ ９／９９ ７４２１−４
８（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６ ２１３１００ ７１３８−４ Ｃ
２３５１００） ７１３３−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１１０６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （式中ｚｌは （ａ）４−ピリジニル、 （’ｂ） ３−ピリジニル、又は （Ｃ） （ＣＩ Ｃ＆’）アルキルで置換された３
−ビリジニルであり、 Ｘｌは （ａ） （ＣＨ２）ｎ− （ｂ） −ｏ − （ｃｌ −Ｃ１２−０−又は （ｃａｌ −０−ＩＱ−であり、 Ｙｌは −（ＣＨａ）＋ｎ Ｒ７であり、Ｒヮは （ａ） −ＣＨ２０Ｈ （ｂ） −ＣＨｏ 人Ｇよ （ｃ） −ＣＯＯＲ□ であり Ｒ１は水素、薬理学的に受は入れられる陽イオン、（Ｃ
１−Ｃｘ２）アルキル、（Ｃ３ＣＩＯ）シクロアルキル
、（Ｃ９−Ｃ１０）アラルキル、フェニル、置換フェニ
ルであってクロロ、又は（ＣＩ Ｃｓ”）、アルキル
でモノ、ジ又はトリ置換されているもの、又はノ々う置
換フェニルであって （ａ） −ＮＨＣ０−１２゜ （ｂ） −０−Ｇｏ−Ｒ，６ （ｃｌ −Ｃｏ−Ｒ２４ （ｄ） −０−Ｇｏ −（ｐＰｈ ）−Ｒ，又は（ｅ
） −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２によりパラ置
換されているものであり、Ｒ２４１’ｉ：フェニル又ハ
アセトアミドフェニル、Ｒ２５ｆｄメチル、フェニル、
アセトアミドフェニル、ベンズアミドフェニル又はアミ
ンであり、Ｒ２６はメチル、フェニル、アミン、メトキ
シであり、そしてＲＱ’／け水素又はアセトアミドであ
り、−（ｐ−Ｐｈ）は１，４−フェニレンであり、 ｍはＯ〜４の整数、そしてｎは１〜３の整数である）の
化合物、その薬理学上受は入れられる酸付加塩、互変異
性体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/407,853 US4430502A (en) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines |
| US407853 | 1982-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5953480A true JPS5953480A (ja) | 1984-03-28 |
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Family Applications (1)
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Country Status (4)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0104727B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5953480A (ja) |
| DE (1) | DE3368059D1 (ja) |
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- 1983-08-01 EP EP83304436A patent/EP0104727B1/en not_active Expired
- 1983-08-05 JP JP58142629A patent/JPS5953480A/ja active Pending
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| EP0104727B1 (en) | 1986-12-03 |
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