JPS5959693A - 抗菌剤としての４，５−ジ−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルのビスエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物に関する。エリ詳細には抗菌剤と
して価値ある化合物、すなわち、一方のヒドロキシ基が
６−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）ペニシ
ラン酸または６−（２−アミノ−２−［４−ヒドロキシ
フェニル〕ア゛セトアミド）ペニシラン酸のカルボキシ
基でエステル化されている（ｌＶｉＡにアンピシリン、
アモキシシリン）および他方のヒドロキシ基がペニシラ
ン酸１．１−ジオキシドのカルボキシ基でエステル化さ
れている（ザルバクタム）４，５−ジ（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−１，６−シオキソールのビス−エス
テルに関する。

１９８１年１１月４日に公告されたヨーロッパ特許出願
ｍ３９０８６号は４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−
１，ろ−ジオキンールのエステルであって、さらに５位
が任意に置換され、ヒドロキシ＆が６−＜２−アミノ−
２−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸のカルボキシ
基でエステル化されているものを開示している。米国特
許第４．２４４，９５１号は一方のヒドロキシ基が特定
の６−アシルアミノペニシラン酸のカルボキシ基でエス
テル化され、他方のヒドロキシ基がペニシラン酸１，１
−ジオキシドを使用してエステル化されているメタンジ
オールのビスエステルを開示している。同様に、米国特
許第４，３５９．４７’　２号はゾ（ヒドロキシメチル
）カーボネートの特定の６＝アジルアεノペニシラン酸
化合物及びペニシラン酸１，１−ジオキシドとのビス−
エステルを開示する。ペニシラン晰１，１−ゾオキシド
は米国特許第４．２３４，５７９号スハら抗菌剤および
β−ラクタマーゼ阻害剤として公知である。

本発明の抗菌剤は哺乳類の胃８も管から効率よく吸収さ
れ、吸収後ろ−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸（アンピシリン）または６−（２−ア
ミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）
ペニシラン酸（アモキシシリン）およびペニシラン酸１
，１−ジオキシド（サルバクタム）に変換する。

塩 （Ｒ１はフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルからな
る群より選択される。） を提供する。

本発明はまた、抗菌有効量の式■の化合物および医薬用
担体からなる哺乳類の細菌感染を治療するのに適当な医
薬組成物を包含する０ 本発明は下記式で表わされるペニシラン酸の誘導体に関
する。

弐Ｈにおいて、二環成核への直換基の付加を破線で示し
た場合は該置換基が二環成核の平面より下にあることを
示す。その工う々置換基はα−配置にあると称される。

反対に、二環成核への置換基の付７ＪＩ＋を実線で示し
た場合は置換基が該二環成核より上方にあることを示す
０後者の配置Ｎ全β−配置と称する０ さらに、弐Ｉの化合物は次式の４，５−ゾメチル−２−
オキソー１，６−シオキンールの誘導体であさらに、式
■の化合物ｉＪ：４−（ペニシラノイルオキシメチル）
−５−（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
）−２−オキソ−１，６−ゾオキソール（」■）のｂｓ
体と命名される。

式１１Ｊの化合物は公告されたヨーロッパ特許出願比６
９，０８６号において４，５−ジメチル−１，６−ゾオ
キンレンー２−オンと命名されている。

さらに、本明細書を通して、ペニシラン酸誘導体の６位
に２−アミノ−２−（置換）アセトアミド唸たは２−（
置換アミン）−２−（置換）アセトアミド基を有する化
合物をいうときは、該２−アミノ−２−（置換ン゛アセ
トアミドまたは２−（置換アミン）−２−（置換）アセ
トアミドがＤ−配置を有する化合物をいうものとする。

式■の化合物は、式 δ （式中Ｒ１ハフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル、
Ｑはアミノ保憔基、ＡとＢは各々Ｍおよび式の基からな
る群から選択され、ここでＭはカルボン酸塩形成カチオ
ンであ！１ｌＸＶｉ、遊離し易い基であり、ただし、Ａ
またはＢがＭでのときはＡとＢの他方は弐■１で表わさ
れ、ＡまたはＢが式■で表わされるときはＡ、！：Ｂの
他方はＭである。）の化合物と反応させて式 の化合物を生成し、続いて保護基Ｑを脱離することによ
って製造される。Ｑとして有用な基は１−メチル−２−
アルコキシカルボニルビニル基、りとえば１−メチル−
２−メトキシカルボニルビニル基であり；Ｘとして有用
な遊離基は、クロル、ブロムおよ′びヨードのようなハ
ロゲンであり：ＡまたはＢがＭのときは、化合物Ｖまた
はＶｌの有用なカルボン酸塩はナトリウム塩およびカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウ
ム塩等のアルカリ土金属塩；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルビペリゾン
、Ｎ−メチルピロリシンおよヒＮ、Ｎ−ジメチルピペラ
ジン塩のような三級アミン塩；およびテトラメチルアン
モニウムおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩のよ
うなテトラアルキルアンモニウム塩である。

式Ｖの化合物と式Ｖｌの化合物との間の反応は通常これ
らの試薬を反応不活性有機溶媒中０〜８０℃、好甘しく
け６０〜６０℃の温度で接触させることにニジ行々われ
る。式ＶおよびＶｌの化合物は通常等モル割合で接触さ
せるが、どちらかの化合物を過剰量使用できる。広範囲
の訂媒を使用でき、典型的溶媒として低分子量ケトン（
たとえばアセトン、メチルエチルケトン）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドおよびヘ
キサメチルホスホラミドである。反応温度は要因の数に
依存するが、約５５℃での反応時間は数時間であって、
たとえば２〜４時間が通常使用される。

式ν■の化合物は従来方法によって単離できる。

たとえば、この反応混合物はｒ過でき、次いで溶媒は真
空蒸発により除去される。次いで残渣を水と水非混和性
揮発性有機溶媒（酢酸エチル等）との間で分配し、各層
を分離する。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発せしめて式■
の化合物を得る。

式ＶＭｌの化合物は所望ならば再結晶またはクロマトグ
ラフィーのような従来方法で精製できるが、別法として
保護基Ｑは粗生成物から脱離できる。

保護基Ｑはこの種の保護基についての従来方法によって
式Ｖｍの化合物から脱離されるが、β−ラクタム環の不
安定性に対して当然の注意を払うべきである。

１−メｆルー２−アルコキシカルボニルビニル基は単に
式Ｖｌｌ＋の化合物を酸性ｐＨ０，５〜６の水性または
部分的に水性の溶媒系にさらすことによって脱離できる
。これは、式■の化合物を水および１当量の強酸で、任
意には共溶媒の存在下−１０〜６０℃の温度で処理する
ことに、Ｊニジ達成される。

使用できる強酸の典型例は塩酸、臭化水素酸、過塩素酸
、硫酸、硝酸、およびメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸のようなスルホン酸である。

広範囲の共溶媒が使用できるが、そのような溶媒の主た
る条件は少なくとも部分的に水と混和性であって出発化
合物または生成物のいずれにも恕影響を及ぼさないこと
である。典型的な共溶媒としてはアセトンのような低分
子量のケトンおよびテトラヒドロフランおよび１，２−
ジメトキシエタンのような低分子量エーテルである。こ
の反応は通常１時間以内に完了し、生成物は従来方法に
よって単１６１１される。多くの場合異溶媒を真空蒸発
により除去し、アセト酢酸アルキルエステルをジエチル
エーテルのような水非混和性溶媒で抽出することにより
除去するだけで充分である。典型的な方法として式■の
化合物を１当量の塩酸で水性アセトン中で処理する。反
応は通常短時間、たとえば１時間以内に完了する。次い
でアセトンを真空蒸発によシ除去し、副生物たるアセト
酢酸アルキルエステルはエーテルによる抽出によって除
去される。最後に、式■の化合物は残渣をジクロルメタ
ンのような揮発性水非混和性有機溶媒と飽和塩化すトリ
ウム浴液との間で分配することにより単離する。各層の
分離、続いて有機層の乾燥と蒸発によυ式Ｉの化合物を
塩酸塩として得る。

式■の化合物の塩酸塩はペニシリン化合物についての標
準的方法によジ相当する遊離塩基に転化できる。たとえ
ば緻酸塩は１当量の重炭酸ナトリウムと水及びジクロル
メタンの２相系中で反応させることができる。各層の分
離、続いてジクロルメタンの蒸発によって遊随塩基化合
物が得られるっ式Ｉの化合物は塩酸塩以外の酸付加塩を
形成し、式■の酸付加塩のすべては本発明の範囲内にあ
ると考えられる。上記酸付加塩はペニシリン化合物のた
めの標準的方法によって製造される。たとえば、式■の
化合物の溶液を適当な溶媒（たとえば水、酢酸エチル、
アセトン、メタノール、エタノールまたはゲタノール）
中で化学量論量の適当な酸を含有する溶液といっしょに
することによって製造される。塩が沈殿すると、Ｐ取さ
れる。別法としては溶媒の蒸発、水溶液の場合は凍結乾
燥により回収できる。特に価値があるのは硫酸塩、塩酸
塩、臭化水累酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、パモエート、スルホサリチル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、４−トルエンスルボン酸塩および２−ナフ
タレンスルホン酸塩である。

この発明の抗菌性化合物の塩を治療目的で使用するとき
は、医薬として適当な塩を使用することが必要であるが
、これら以外の塩でも種々の目的に使用できる。そのよ
うな目的は特定化合物を単離精製し、医薬として適当な
塩とそれらの非環の化合物を内部転換することからなる
。

式■の化合物およびその塩はペニシリン化合物について
の従来方法、たとえば再結晶またはクロマトグラフィー
によって精製できるが、β−ラクタム環の不安定性につ
いて充分注意を払うべきである。

弐■の化合物（式中人は式■１で表わされる）は式■の
化合物（式中ＡＪ″ｌ：Ｍ’）を式（式中Ｒ”、Ｑ、Ｍ
およびＸは上記定義のとおりであり、Ｙは脱離しやすい
基であるが、ＹはＸと同じであるかＸよジ脱離しや丁い
基である。　）の化合物と反応させることによって製造
できる。

Ｙとしての有用な遊離基はクロル、ブロムおよびヨード
である。反応は式Ｖの化合物と式■の化合物との反応に
ついて前述したと同じ条件を使用して行うことができる
。

同様に、式■Ｉの化合物（式中Ｂは式■のＢと同じ）は
式■（式中Ｂｆ′ｉＭ）の化合物と式■（式中Ｒ”　ｒ
　Ｑ　ｔ　Ｍ　、　ＸおよびＹは前述のとおりである）
との反応により製造できる。この反応は式Ｖの化合物と
式Ｖｌの化合物との反応について前述したと同じ条件下
に行なわれる。

式ＩＸの化合物は式 の適当な化合物から標準的方法によ＃）製造される。

Ｙがクロル、ブロム、ヨードのときは、式Ｘの化合物は
標準的方法を１更用してハロゲン化され、典型的ハロゲ
ン化剤はＮ−クロルザクシンイミド、Ｎ−ブロムザクシ
ンイミド、塩素、臭素および次亜ヨウ素酸し−ブチルで
ある。Ｘがブロムのときは特に有用なハロケ８ン化系は
四塩化炭素中のＮ−ブロムザクシンイミドである。

（公告されたヨーロッパ特許出願第３９，４７７号参照
） ＡがＭである式Ｖの化合物およびＢがＭである式Ｖｌの
化合物は公知方法またはその類似方法により製造できる
。たとえば米国特許第４，２３１，５７９号、第３，６
７４，７７６号（再発行第２８，７４４号）および第３
，３２５，４２９号参照。

式Ｉの化合物は哺乳類においてインビボで抗菌活性を有
し、この活性はペニシリン化合物についての標準的方法
で測定される。たとえば、式Ｉの化合物は、病原微生物
の標準化された培養物で腹腔的接種されることによって
急性感染症にかからせたマウ？に投与される。感染の重
症度はマウスがＬＤｌｏｏの１〜１０倍を投与された場
合について標準化されている（ＬＤ　　”１００％の対
照マウ１００・ スを確実に殺すに要する最小接種量）。試験の終りに、
本発明の化合物の活性は細菌を投与され式■の化合物を
投与されている生残ジ頭数を数えることによって決定さ
れる。式■の化合物は経口（Ｐ、０）および皮下（Ｓ、
Ｃ）　　投与によって投与できる。

この発明の抗菌性化合物はインビボ活性を有するので、
経口および非経口投与によりヒトを含む哺乳類の細菌感
染症の抑制に適当である。本発明の化合物はヒトに感受
性の細菌によってひき起される感染症の抑制に有用であ
る。

式Ｉの化合物は経口または非経口投与にょｔ）哺乳類に
投与ｕ６−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
ペニシラン酸（アンピシリン）およびペニシラン酸１，
１−ジオキシド（サルバクタム）、または６−（２−ア
ミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）
ペニシラン酸（アモキシシリン）およびペニシラン酸１
，１−ジオキシド（ザルバクタム）に分離する。次いで
サルバクタムはβ−ラクタマーセ゛阻害剤として機能し
、アンピシリン寸たはアモキシシリンの抗菌効率を増進
させる。このように式Ｉの化合物は、アンピシリンとサ
ルバクタム１：１の混合物またはアモキシシリンとサル
バクタム１：１の混合物に感受性の上町μ視）の感受性
菌株を抑制するのに使用できる。

大腸菌または黄色ブドウ球菌の特定菌株が式Ｉの特定化
合物に対して感受性であるが否がを決定するには、前述
のインビボ試験を使用できる。別法として、アンピシリ
ンとサルバクタムまたはアモキシシリンとサルバクタム
の１＝１混合物の最小阻止濃度ＣＭＩＣ）が測定できる
。ＭＩＣはデ・インターナショナル・コラボレイテイブ
ースタデイ・オン・アンテイビオテインターセンシテイ
ビテイ・テスティング（Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｎ
　ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＳｅｎｓｉｔｉｒｉｔｙ　Ｔｅ
ｓｔｉｎｇ（Ｅｒｉｃｃｓｏｍ　ａｎｄ　５ｈｅｒｒｉ
ｓ。

Ａｃｔａ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖ、　５ｕｐｐ
−２１７，５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ；　６４−６８（１９７
１）））によって推奨される方法によって測定できる。

この方法では脳心臓浸出（ＢＨＩ）寒天および接種反復
装置が使用される。−晩生前させた培養管を１００倍に
希釈して標準接種物として使用する（約０．００２Ｔｎ
ｌ中２０，０００〜１０．０００細胞を寒天表面に置く
。２０−のＢＨＩ寒天／皿）。試験化合物の二倍希釈物
１２個を使用する。この試験化合物の初濃度は２００　
ｍｃｇ／ｍｌである。１８時間６７℃で培養後プレート
を測定する場合単一コロニーは無視する。被験微生物の
感受性（ＭＩＣ）は肉眼で判断して化合物が完全に生育
を阻止する最低のａ度である。

本発明の抗菌性化合物またはその塩を特に人間を含む哺
乳類に使用する場合、化合物は単独であるいは他の抗生
物質および７寸たは医薬として適当な担体または希釈剤
と混合できる。この担体または希釈剤は投与経路によっ
て選択される。たとえば、経口投与を行う場合、本発明
の抗菌性化合物は錠剤、カプセル、ロセンゾ、トローチ
、粉末、シロップ、エリキシル、水溶液および懸ｙ′！
Ａ液等の形で標準的投薬作業に従って使用できる。活性
成分対担体の割合は活性成分の化学的性質、溶解度、お
よび安定性ならびに意図する投与量に依る。しかし、１
：４ないし４：１の範囲の重量比を便用するのが便利で
ある。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担
体は乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩類であ
る。でんぷんのような種々の崩壊剤およびステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクの
ような滑剤が通常錠剤に使用される。カプセルの形で経
１］投与するためには、有用な希釈剤は乳糖および高分
子ポリエチレングリコール、たとえば分子琶２０００〜
４０００のポリエチレングリコールである。経口投与に
水性懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤および懸
濁化剤といっしょにする０所望・ならば、特定の甘味剤
および／または付番剤を添加できる。非経口投与、すな
わち筋肉内、皮下および静脈内投与のためには、活性成
分の滅菌溶液が通常調製され、該溶液のｐＨを適当に調
節され、緩衝化される。静脈内投与のためには、溶質の
総濃度は製剤が等張となるように調節しなければならな
い。

前述の如く、本発明の抗菌性化合物は人間の患者に有効
であって日用量は他の臨床上使用されるペニシリン抗生
物質と有意には相違しない。主治医が最終的に特定の人
間の患者の適当な投与量を決定するであろう。そして、
これは個々の患者の年令、体重および反応ならびに患者
の症状の性質と重症度によって変化するものと考えられ
る。本発明の化合物は通常２０〜約１００　Ｗ／ｋＦ　
（体重）７日の範囲の投与量で経口的投与され、非経口
的には約１０〜約１００Ｗ／ｋｒ（体重）７日の投与量
が使用され、通常分割して投与される。いくつかの場合
、これらの範囲以外の投与量を使用する必要がある。

下記実施例および製造例は単に本発明の説明のために示
した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは重水素を含む
クロロホルム（ＣＤＣ１３）または重水素を含むジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中の溶液について測
定し、ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場へ
のずれｔｐｐｍとして表わす。ピークの形について下記
付骨を使う：ｓ。

単線；ｄ、二組線；ｍ、多重綜。赤外（ＩＲ）スペクト
ルは臭化カリウム錠剤として測定された。

坦　４−（６−Ｅｌ−アミノ−２−フェニルアセトアミ
ド〕ペニシラノイル−オキシメチル）　−，５−、Ｃ１
，１−ジオキソベニシラノイルオキシメチル）−２−オ
キソ−１，３−ゾオキンール塩酸塩 ２５ｒｎｌのアセトン中６００１ｎｇの４−（６−［２
−（１−メ５−ルー　２−メトキシカルボニルビニルア
ミン）−２−フェニルアセトアミドクーペニシラノイル
オキシメチル）−５−（１，１−ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチル）−２−オキソ−１、ろ−ゾオキンール
の攪拌した溶液に９．１−の０．１Ｎ塩酸塩を加えた。

攪拌を２０分間室温で続け、アセトンを真空蒸発により
除去した。残留する水性層を２回ジエチルエーテルで洗
い、ジクロルメタンを加えた０水性相を塩化ナトリウム
で飽和し、各層を分離した。ジクロルメタン層をＮａ　
２　Ｓｏ　４で乾燥し、次いで２０−のインゾロパノー
ルを加えた。このようにして得られた溶液を真空濃縮し
て少量にし、沈殿した白色固体をｒ取した。これにより
２５２■の表題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＧｒ錠）：　５．４６，５．５８゜
５．６６および５．９ミクロンにおいて吸収を示した。

表題化合物のＮＭＲスペクトル（ＤＩＶＩＳＯ−ｄ　６
）はテトラメチルシランからの低磁場へのずれ（ｐｐｍ
）として下記の吸収を示した： １．３４　（３Ｈ，ｓ　）　、　１．６６（３Ｈ，Ｓ、
）。

１．４７（３Ｈ，ｓ　）、１．４８（３Ｈ，ｓ）。

５．２２−３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．７１　　（１Ｈ
。

ｄ　　　ｏｆ　　　ｄ、Ｊ＝４．１６）、４．４３（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、４．５２（ＩＨ，ｓ）、４．９７（ＩＨ，ｓＬ５
．２２（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）。

５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．４８（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝４
）、５．５８＜ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝４）、７．４９−７
．５４　（５Ｈ，ｍ）、７．９７　（２Ｈ，巾広　８）
ａｎｄ９．３１（ＩＨ，巾広　Ｓ） 例２　４−（６＝［２−（１−メチル−２−メトキシカ
ルボニルビニルアミノ１２−フェニルアセトアミド〕ペ
ニシラノイルオキシメチル）−５−（１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチル）−２−オキソ−１，ろ−
ゾオキソール ２５ｒｎＩ！のアセトン中１１５２の４−（６−［２＝
（１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）
−２−フェニルアセトアミド〕−ジオキンールの攪拌さ
れた溶液に４５７ｍｆのナトリウムペニシラネート１，
１−ジオキシド、続いて５８０＋ｎｇのテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムプロミドを加えた０得られた懸濁液を
６．５時間加熱還流し、次いで熱いうちに濾過した。得
られた溶液を冷却して真空蒸発し、残渣を酢酸エチルと
水との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で、水−で、そしてまた飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、乾燥し、真空蒸発させｆｃｏ残渣をシリカゾル上でク
ロマトグラフィーにかけて表題化合物６［］０■を得た
。

例３　４（６−（２−（１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニルアミノ）−２−フェニルアセトアミドツー
ペニシラノイルオキシメチル）−５−ブロム−メチル−
２−オキソ−１，６−シオキソール １００ｍ１のアセトン中４７８２の６−（２−〔１−メ
チル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ 酸のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩の攪拌された懸
濁液に１．７２２の４，５−ジ（ブロムメチル）−２−
オキソ−１，６−シオキソールを５℃で加えた。攪拌′
ｆｆ：５分間５℃で続け、反応混合物を室温にまで加温
しｆＣ−０攪拌′ｆ：室温で６０分間続け、次いで反応
混合物を活性炭で脱色し、真空蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物を１
．　１　５　ｙ得た。

例４　４，５−ジ（ブロムメチル）−２−オキソ−１，
６−シオキソール ３０ｒｎＩ！の四塩化炭素中１．　２　２　５’の４−
ブロムメチル−５−メチル−２−オキソ−１，６−ソオ
キンールの攪拌された溶液に１．　１　２　５　ｆのＮ
−ブロムサクシソイミドを加えた。得られた溶液を加熱
還流し１５分間日光にさらした。反応混合物を熱いうち
に濾過し、真空蒸発して表題化合物を黄色油状物として
得た。

製造例１　４−ブロムメチル−５−メチル−２−オキソ
−１，３−シオキンール １００＋＋＋６の四塩化炭素中６．０ｙの４，５−ジメ
チル−２−オキノー１，６−シオキンールの攪拌された
溶液に４．６：６ｙのＮ−ブロムサクシソイミドを加え
た。得られた溶液を加熱還流し、１５分間日光にさらし
た。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１４過し蒸発して
表題化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）はテトラメチル・シラ
ンから低磁場へ２．０５（出発化合物５％）、２、１８
（３＋Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）および４、　３
　５（シブロム化合物５　％　）　１）Ｉ）ｍのところ
で吸収を示した。ＩＲスペクトルは５．４９ミクロンに
吸収を示した。

製造例２　　４，５−ジメチル−２−オキンー１，３ー
ジオキソール冷ジクロルメタン中ホスデン（１２．１８
ｒ）の溶液を５０ｍｌのジクロルメタン中３ーヒドロキ
シ−２−ブタノン（１０．８３９）と１６．６８ｆのＮ
，Ｎ−ジメチルアニリンの冷溶液に滴加した。得られた
グリーンの溶液を２時間０〜５℃で攪拌した。この浴液
を次いで蒸発させて油状物とし、これを１６０−１９０
℃で６０分間加熱した。反応混合物を冷却し水とエーテ
ルの間で分配した。分離した水性相をさらにエーテルで
桶川し、有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をペンタ
ンで研和し、５．５３ＰＣ２５％）の白色結晶性固体（
融点７６−７８℃）を′Ｉ４４た。

この生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）はテトラ
メチルシランから低磁場−２，０５（ｓ）　ｐｐｒｎの
ところに吸収を示した。ｒＪ！Ｊ、量分性スペクトルは
ｍ／ｅ１１４．５６卦よび４３（’１００係）にピーク
′を示した。

特許出願人　　ファイデー・インコーホレーテッド（外
４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 の化合物およびその医薬として適当な酸付加塩。 （式中Ｒはフェニルお工び４−ヒドロキシフェニルから
   なる１４１　ｊ　り選択される０）記載の化合物。 （３）　　抗菌有効量の式 （式中Ｒ’ｔｊ：フェニルおよび４−ヒドロキシフェニ
   ル（Ｉ）からなる群より選択される。） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩と医薬用
   担体とを重量比１：４ないし４：１で含有する哺乳類の
   細菌感染症治療用組成物。 （４）式 ０ （ＱＵアミン保護基であり、Ｒはフェニルおよび４−ヒ
   ドロキシフェニルからなる群より選択されるっ） の化合物から保護基Ｑを脱囚（させることを特徴とする
   式 （式中Ｒ１は上記定義のとおりである。）またはその医
   薬として適当な酸付加塩の製造方法０（５）式 （式中Ｒはフェニルおよび４−ヒドロキシ７・エニルか
   らなる群より選択され、Ｑけアルコキシ基の炭素数が１
   〜６である１−メチル−２−アルコキシカルボニルビニ
   ルである。） の化合物。 （６１Ｒ１がフェニルであり、Ｑが１−メチル−２−メ
   トキシカルボニルビニルである特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 （式中Ｒ１はフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルか
   らなる群より選択され、Ｑはアルコキシ基の炭素数が１
   〜６である１−メチル−２−アルコキシカルボニルビニ
   ルで６り、１−ｊ （ここでＸはクロル、ブロムおよびヨードからなる群よ
   ！ｌ１選択される。） である。） の化合物。 （８）　　ＸＶｉブロムである特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。