JPS5959700A - １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、後記一般式Ｉ、を有する新規１１β−アリー
ルー１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９
（１０）−エストラジェン−６−オン誘導体、その製法
及び該化合物を含有する製薬的調剤に関する。

１１β位で置換された１７α−アルキニル−４，９（１
０）−エストラジェン化合物は公知である。例えはこの
物質群の１１β−置換１７α−エチニル化合物はＡ、ベ
ランシエ（Ｂｓｌａｎｇθｒ）及びその他共著、６ステ
ロイズ（Ｓｔθｒｏｉｄθ）″。

３７巻、６６１頁以下（１９８１年）に記載されかつ弐
Ａ： Ｈ の１７α−プロピニル化合物については最近報告された
（　４６ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　
ｔｈｅＢｎｄｏｃｒｉｎｅ　５ｏｃｉθｔ７　ｔ　サン
フランシスコツカリフォルニア、１９８２年６月１６日
〜１８日）。

これらの化合物は、それ自体はゲスタケ９ン活性を持た
ずにｒスタｒンレセゾターに対して強力な新和性を有す
る。それらはプログステロンの競合的拮抗体であり（抗
ｒスタｒン）かつ流産の誘発に好適である。それと−う
のも妊娠保持に必硬なプログステロンをレセプターカラ
排除するからである。それ故、注父後泳妊能の調節に使
用することについて恵要である。

一般式ｌ： 〔式中Ｒ１は水素原子又は０１〜０３−アルキル基を表
わし、Ｒ２は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
かつＲ３は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
但しＲ１及びＲ３が同時に水素原子を表わす場合にはＲ
２はメトキシ基を表わさない〕の新規化合物も同様に抗
デスタｒン作用を有し、従来公知のこの物質群の化合物
とは異なシ抗グルココルチコイド副作用（ヨーロッパ特
許出願第８２．４０　（Ｊ　０２５゜１号明細書、ヨー
ロッパ特「を公開第００５７１１５号明＃４Ｈｔ）’ｉ
；示さずにグルココルチコイド副作用を示すことが明ら
かになった。

本化＠−物を製薬的調剤の形で使用することができる。

調剤の製造は、公知のガーレン法により経腸、経皮又は
腸管外投与に好適な有機又は無機の製薬的不粘性キャリ
アと混合することにより行なう。

本発明による作用物質の配量はヒトの智・合で１０〜ｉ
　ｏ　ｏ　ｏｔノ９／日である。

Ｒ１基の及υ・Ｃ工〜Ｃ３−アルコキシ基Ｒ２中に含ま
れるアルキル基はメチル基、エチル基又はプロピル基で
あり、その際にメチル基が優れている。

Ｒ２がアシル化されたヒドロキシル基である場合、アシ
ル基はアルキル部分中に炭素原子１〜６個を有する有機
カルボン酸から誘導され、アセチル基が優れている。

本発明によりこの１式を有する新規化合物は公知方法で
一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ３は前記のものを表わしかつＹはエチ
レン基又は２，２−ジメチルプロピレン基を表わす〕の
化合物を０ｕＣ１の存在において一般式ｌ■： 〔式中Ｒ２′はＲ２と同じものを表わし、その際に存在
するヒドロキシ基は保護形で存在してよく、かつ又は塩
素原子又は臭素原子を表わす〕のグリニヤール化合物と
反応させて一般式Ｉｖ：Ｕｋｉ 〔式中Ｈ１，Ｈ２’、　　Ｒ３及びＹは前記のものを表
わす〕の中間生成物を生成し、かっこの中間生成物を酸
で処理して３−ケタール保獲基を脱離し、場合により存
在する、酸で脱離可能な他の保穫基を除去しかつ脱水し
同時に４（５ン一二重結合を形成し、かつ所望の場合に
はＲ２基中に存在するヒドロキシ基をエステル化するこ
とにより製造する。

本発明方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　。

ジオキサン又はジエチルエーテルのような無水の中性溶
剤中で行なうが、即ち必要な揚台には触媒としての沃化
メチルの存在においてマグネシウム砕片とアリールハロ
ｒ　＝　）’　Ｒ２’　−０６Ｈ４−〜４０°Ｃ２殊に
３５　”Ｃで反応させてグＩＪ二ヤール化合物に変換す
る。反応の終結後、得られたグーリニャール溶液に０〜
ｉｏ’ｃ、殊に０〜５℃で相応する量の塩化銅ＣＩ）を
加え、反応混合物を水冷下に１ｏ〜２０分間攪拌しかつ
テトラヒドロフラン（ＴＨＥ’）、ジオキサン又はジエ
チルエーテル、殊にＴＨＦのような好適な無水の中性溶
剤中に溶解した一般式Ｈの出発化合物の溶液を加えかつ
１ｏ〜２０時間、殊に１６時間２０℃で攪拌しかつ反応
混合物を後処理する。反応の正確な終結時点は薄層クロ
マトグラフィにより測定する。

このようにして得られた、３−ケタール基及び５α−ヒ
ドロキシ基を含有１−る一般式ＩＶの粗製生成物を公知
方法で水と混合可能な浴剤、　ｆ！１えは水性のエタノ
ール又はメタノールもしくはアセトン中に溶解しかつそ
の溶液を触媒量の塩酸、ｆＩＦＬ酸、過塩素酸又はｐ−
）ルエンスルホン酸のような鉱酸又はスルホン酸の存在
ニおｔ、−＞”ｔ（、ケタール脱離及び脱水並びに場合
により存在する、酸に敏感な付加的な保護基の脱離が終
結するまで沸騰加熱もする。その終結は薄層クロマトグ
ラフィにより確認される。後処理及び精製後に、本発明
による一般式Ｉの化合物が州られる。Ｒ２基が遊離ヒド
ロキシル基である場合、所望の場合には１７β位の遊離
ヒドロキシル基の保持下にエステル化することができ、
即ち例えば公知方法により例えば無水詐取又は無水プロ
ピオン酸のようなカルボン酸無水物を用いてジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）又はビリシンのような好適な浴剤
中であるいはＤＭＦ甲で酢畝鉛（ｌｌ）又は戻緻鉛の存
在において温度２０〜５０℃で薄層クロマトグラフィに
よる試験かアシル化の終結を示すまで反応させる。

本発明方法を実施するのに必要な一般式■：〔式中Ｒ１
、Ｒ３及びＹは前記のものを表わす〕の出発化合物は公
知の一般式Ｖ： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕の４，９（１０ン一
エストラジエン−６，１７シオンから製造する。つまり
当業者に公知の方法によｆ）６−ケト基をエチレングリ
コール又は２，２−ジメチルプロパンジオールのような
好適なアルキレンジオールを用いて脱水剤２例えばオル
）Ｍ岐トリメチルエステル及び鉱酸又はスルホン酸の存
在において部分ケタール化して一般式ｖ１：〔式中Ｒ１
及びＹは前記のものを表わす〕の化合物に変換する。一
般式Ｖｌの化合ｖ１：Ｊを当業者に公知の方法によりケ
タール官能基Ｙの保持下に部分エポキシ化して一般式ｖ
ｎ　： 〔式中Ｒ１及びＹは前記のものを衣わラーＪの５（１Ｕ
）−エポキシドに変換する。

１７−ケト基をアルキニル化してｕ式の出発化合物に変
換するのは一般式ｖ■の化合物の他のすべての官能基の
保持下に公知方法により金屑有機エチニル−、クロルエ
チニル−又はプロピニル化合物を用いて部分的に行なう
。そのような金属有機化合物は例えばアルカリ金ｈφア
セチリド、例えはカリウム−及びリチウムアセチリド、
−クロルアセチリドもしくは−メチルアセチリドである
。

４１式の化合物の１７−アルキニル化が、５α、１０α
−オキシド基に作用を与えずに可能であるということは
洛業者にとって駕異的である。

１７α−エチニル−３，３−（２，２−ジメチルプロピ
レン−１，３−ゾオキシ）−５α。

１０α−エポキシ−１８−メチル−９（１１）−ニスト
レン−１７β−オール並びに相応スル１７αゾロビニル
化曾物の製造処方に基づいて一般式Ｈの出発化合物の製
造を詳説する。

Ａ）１７α−エチニル−３，３−（２，２−ジメチルプ
ロピレン−１，６−ジオキシ）−５α、１０α−エポキ
シ−１８−メチル−９（１１）−ニストレン−１７β−
オール １）塩化メチレン２００　ｍｌ中の１８−メチル−４，
９（１０）−エヌトラジエンー６，１７−シオン２０．
９の溶液を２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオー
ル１フ、８，９．オルト蟻颯トリメチルエステル１０　
ｍｌｋヒｐ　−）ルエンスルホン酸３０　ｍ９の添加後
２５°Ｃで１６時間攪拌する。次いで、連続的に飽和Ｎ
ａＨＯＯ３溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させかつ水流真空中で濃縮する。粗製生成物をジイソ
プロピルエーテル／ヘキサンから晶出させることにより
融点１１６〜１１５℃の３．３−（２゜２−ジメチルプ
ロピレン−１，６−ジオキシ）＝１８−メチル−５（１
０）、９（１１）エストラジェン２５．５．９　（９７
，８％）が得られる。

２）塩化メチレン４２０　ｍｌ及びピリジン０．６ｍｌ
　中の１）に記載のモノケタール４２Ｉの浴液に初めに
水氷帝王にヘキサクロルアセトン１．６ｍｌ、？ＫにＨ
２Ｏ２（３ｃ［）　１７．２ｍｌを崗加する。

次いで、室温で２０時間攪拌し、５　％　　Ｎａ２Ｓ２
．０３浴液及び飽和食塩浴液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で
礼法させかつ濃縮する。このようにして得られた粗製生
成物を中件岬化アルミニウムを介してヘキｆ７／酢１１
＆エステルを用いてクロマトグラフィ処理することによ
り不所望な５β、１０β−エポキシドを分離する。主歎
フラクションを酢酸エステル／ジイソプロビルエーテル
から結晶させろことにより融点１５６〜１５８℃の６゜
３−（２，２−ジメチルプロピレン−１，６−ジオキシ
）−５α、１０α−エポキシ−１８−メチル−９（１１
）−ニストレン−１７−オン２３．２　ｇ（５２，９％
）が得られる。

３）水素化アルミニウムリチウムを介して蒸留したテト
ラヒドロフラン２７５ｍ１を氷水帝王にアセチレンで飽
和する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２モル
溶液５０．３ｍｌを０−Ｕで滴加する。次いで、無水Ｔ
ＨＦ　５　Ｑ　ｍｌ中の２）で４もれたエポキシド５．
ＯＩの浴液を滴加する。

６時間室温で後攪拌し、ＱＨ，ａｔ溶液中に注ぎかつ酢
酸エステルで抽出する。このようにして得られた１７α
−エチニル−３，３−（２，２−ジメチルプロピレン−
１，６−ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１８−
メチル−９（１１）−ニストレン−１７β−オールヲｍ
　’Ｒ生成物として本発明による反応で使用する。

Ｂ）３．３−（２，２−ゾメチルゾロビレンー１、ろ−
ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１８−メチル−
１フα−ノロビニル−９（１１）−ニストレン−１７β
−オール 無水ＴＨＦ　５　Ｑ　Ｑ　ｎ＋１を６ｏ分間で氷水帝王
にメチルアセチレンで飽和する。次いで、ヘキサン中の
ｎ−グチルリチウムの１．２モル溶液１ｏ。

ｍｌをン丙加する。１５分間水冷下に後攪拌し、無水Ｔ
ＨＦ　９５　ｍｌ中の３．３＝（２，２−ジメチルノロ
ピレン−１，３−ジオキシ）−５α、ｉ。

α−エポキシ−１８−メチル−９（１１）−ニストレン
−１７−オン９．２ｙの溶ン夜を反応懸濁液に滴加する
。＋５℃で３時間撹拌後、ＮＨ，Ｃｔ水溶液中に注さか
っ酢酸エステルで抽出する。

粗製生成物をエタノールから結晶後、融点１７４〜１７
６　’Ｕの３．３−（２，２−ジメチルゾロピレン−１
，３−ジオキシ）−５α、ｉｏα−エボキシ−１８−メ
チル−１７α−プロピニル−９（１１，１−ニストレン
−１７β−オー・ル８．４ｇがイ４すられる。

例　　１ １７α−呈チニルー１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−メトキシフェニル）−１８−メチル−４，９（１０）
−エストラジェン−６−オンＡ）マグネシウム砕片２．
４Ｉを無水ＴＨＦ　１２Ｏｍｅ　中に懸濁する。４−ブ
ロムアニソール１１゜６　ｍｌを、内部菌属が３５”Ｃ
を上廻ら／Ｌいように簡加する。このようにして得られ
たグリニヤール浴液６Ｑ　ｎＬｌを採りかつ氷冷下にＣ
ｕＯ１２６Ｑ　　　、。

ＨＦ２を加える。１５分間攪拌し、その後で無水ＴＨＦ
　３０　ｍｌ中の１７ａ−エチニル−３，５−（２，２
−ゾメチルグロビレンー１，６−ゾオキシ）−５α、１
０α−エポキシ−１８−メチル＝９（１１）−ニストレ
ン−１７β−オール４゜５１の溶液を０“′Ｃで滴加す
る。次いで、室温で１６時間攪拌し、その後氷水中Ｑこ
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。油状の粗製生成物１７
α−エチニル−３、３−（２、２−シメチ＃　７’　０
２’レン−１，６−ジオキシ）−１１β−（４−メトキ
シフェニル）−１８−メチル−９（１（Ｊ）−ニストレ
ン−５α、１７β−ジオールな精製せずに逐次工程に使
用する。

Ｂ）得られた粗製生成物を９０％−水性エタノール１２
５ｍ１中圧溶解し、かつｐ−トルエンスルホン酸１．１
ｇの添加後に１５分間還流下に加熱する。その後、水中
に注ぎかつ塩化メチレンで抽出する。この生成物を珪酸
ケ９ルを介してヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマ
トグラフィ処理すると融点２１６〜２１５℃（酢酸エス
テル）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−メトキシフェニル）−１８−メチル−４，９
（１０）エストラジェン−６−オン３．５ｙが得られる
。

例　　２ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−ヒドロキシフェニル）−１８−メチル−４，９（１０
）−エストラジェン−６−オ例１．Ａ）の条件下にｐ−
テトラヒドロピラニルオキシ−フェニルゾロミド１５．
７．９及びマグネシウム１．７ｇからグリニヤール試薬
を製造しかつ１７α−エチニル−３，３−（２，２−ジ
メチルプロピレン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α
−エポキシ−１８−メチル−９（１１）−ニストレン−
１７β−オール４．８ｇと反応させる。このようにして
得られた粗製生成物をｐ−トルエンスルホン酸で処理し
かつ例１Ｂ）と同様に後処理した後で、融点２８７〜２
８９０Ｇの表題化合物４．２５．９が得られる。

例　　６ １１β−（４−アセトキシフェニル）−１７α−エチニ
ル−１７β−ヒドロキシ−１８−＃−ルー４．９（１０
）−エストラジェン−６−オン ジメチルホルムアミド１４ｍ１及び無水酢酸６ｍｌ中の
例２により得られた化合物１．５ｇの溶液を酢酸鉛（ｎ
）１５０Ｉｎ９０市加後に５０℃で４時間攪拌する。次
いで、酢酸エステルで稀釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３
で洗い、　　Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ濃縮する。

残渣を珪酸ケ９ルを介して濾過後に酢酸エステル／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶させる。融点２０２〜２０
６℃の表題化合物１．４Ｉが得られる。

例　　４ １７α−エチニル−１１β−（４−アリルオキシフェニ
ル）　−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジェン
−６−オン Ａ）無水ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ　０ｍｌ中のマグネシウム砕片
１．８１の懸濁液に４−アリルオキシブロムベンゼン１
３’、Ｕｇを、反応浴液の温度が３５°Ｃを上廻らなり
ように部側する。０℃に冷却後、塩化銅（１）　４００
　ＩＨノを添加しかつ１５分間ｏ　’ｃ″′Ｃ−攪拌し
、ソノ後で無水ＴＨＦ　５　Ｑ　ｍｌ中の３．３−（２
，２−ジメチル−プロパン−１，６−ジオキシ）−１７
−エチニル−５α、１０α−エホキシー９−ニストレン
−１７β−オール６、Ｏｙの浴液を部側する。引続いて
、室温で４時間攪拌しかつ例Ｉ　Ａ）と同様に後処理す
る。

Ｂ）このようにして得られた粗製生成物を９０％エタノ
ール５６ｍ１中に溶解しかつｐ−トルエンスルホン酸５
５０　ｍ９の添加後１０分間還流加熱する。冷却後、氷
水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。珪酸ゲルでヘ
キサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理す
ることに、ｌ：！１）１７α−エチニル−１１β−（４
−アリルオキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジェン−６−オン１．４ｇが帯黄色のガラ
ス状物として得られる。

’Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣ，ｔ３）　：δ＝　０．５５　ｐ
ｐｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；２．６３　（ｓ、ＩＨ
，Ｃ＝Ｃ！Ｈ）；４−６７　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１１Ｃ４
，４９Ｌｍ、２Ｈ，０ＯＨ２）：　５．７６　（８，Ｉ
Ｈ，Ｈ−４Ｃ５，１６−５，５０及び５．８１−６−２
８　（ｍ、３ａ、ｃｎ＝ｃａ２）；６．７９及び７．０
６　（ＡＡ’　ＢＢ’　、それぞれ２Ｈ，芳香族Ｈ）。

例　　５ １１β−（４−アリルオキシフェニルＪ−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（１−プロビール）−４，９−エスト
ラジェン−６−オン Ａ）−無水ＴＨＦ　１’　５　Ｑ　ｍｌを０℃でメチル
アセチレンで飽和する。これにヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１５％溶液２５．２ｍｌを部側しかつ０°Ｃ
で１５分間攪拌し、その後で無水ＴＩ（Ｆ　１２ｍｌ中
の３．３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，６−ジ
オキシ）−５α、１０α−エポキシ−９（１１）−ニス
トレン−１７−オン１．２ｙの溶液を部側する。次いで
、室温で２時間攪拌し、氷水中に注ぎかつ酢酸エステル
で抽出する。油状粗製生成物１．３０．９を更に精製せ
ずに反応させる。

Ｂ）マグネシウム０．９ｇ、４−７リルオキシー　７”
　ｏ　ムヘンゼ７６．５　、！ｉ’及びＯｕＣ！ｔ２．
００　ｍｙから例４Ａ）の条件下にグリニヤール試薬を
製造しかつ３．３−（２，２−ジメチル−プロパン−１
，６−ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１７α−
（１−プロピニル）−９（１１）−ニストレン−１７β
−オール（粗製生成物）１．３．！ｉ’と反応させる。

後処理は例４Ａ）と同様に行なう。Ａｔ２０３を介して
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理
しかつ主要フラクションを酢酸エステル／ジイソノロビ
ルエーテルから結晶させた後で融点１９３〜１９７°Ｃ
の１１β−（４−アリルオキシフェニルン−３，３−（
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−１
７α−（１−プロピニル）−９（１０）−ニストレン−
５α、１７β−一ゾオール１．１５　ｙが得られる。

Ｃ）９０％−エタノール２　Ｑ　ｍｌ中のＢ）で得られ
た生成物０．８ｇの溶液をｐ−）ルエンスルホン酸１３
　Ｕ　ｍｙの添加後１５分間還流加熱する。例４　Ｂ）
と同様に後処理しかつクロマトグラフィ処理した後で１
１β−（４−アリルオキシフェニルＪ−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−７’ロビニル）−４，９−エスト
ラジェン−３−オン４００ｍ９が固体泡状物として得ら
れる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）：δ−０，５４ｐｐｍ　（
ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；１．８８　（Ｅｌ、３ｎ、ｃミ
ｃ−ａＨ３）：　４．３７　（ｍ、ＩＨｌＨ−１１に４
．４９　（ｍ、２Ｈ，０ＣＨ２）：　５．７７　（ｓ、
ＩＨ，Ｈ−４）；５．１５−５．５２及び５．８０−６
．２９　（ｍ、ｓｌ（、ｃｎ＝ＯＨ２）；６．８０及び
八０４　（ＡＡ’　ＢＢ’　、それぞれ２Ｈ，芳香族Ｈ
）。

ドイツ連邦共和国ベルリン３６ケ ーベニカー・シュトラーセ６ア ０発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトトイッ連邦共
和国ベルリン３９ペ ツオヴアー・シュトラーセ８ア ０発　明　者　ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン３３シ ョルレーマー・アレー１２べ一 ０発　明　者　ニッケハルト・シリンガードイッ連邦共
和国ベルリン２８イ ム・アムゼルタール５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： 〔式中Ｒ１は水素原子又はＣ工〜０．５−アルキル基を
   表わし、Ｒ２は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基
   、Ｃ□〜Ｃ３−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わ
   しかつＲ３は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし
   、但しＲ１及びＲ３が同時に水素原子を表わす場合には
   Ｒ２はメトキシ基を表わさない〕の１１β−アリール−
   １７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１
   ０）−エストラジェン−３−オン誘導体。 ２．１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−
   （４−メトキシフェニル）−１８−メチル−４，９（１
   ０”）−エストラジェン−６一オンである特許請求の範
   囲第１功記載の誘導体。 ３．１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−
   （４−ヒドロキシフェニル）−１８−、メチル−４，９
   （１０，１−エストラジェン−６−オンである特許請求
   の範囲第１ｍ記載の誘導体。 ４、１１β−（４−アセトキシフェニル）−１７α−エ
   チニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，９（
   １０）−エストラジェン−６−オンである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ５、１７α−エチニル−１１β−（４−アリルオキシフ
   ェニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジェ
   ン−３−オンである％訂請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ６．１１β−（４−７リルオキシフエニルノー１７β−
   ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−４，９−エ
   ストラジェン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
   載の誘導体。 Ｚ　一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子又は０１〜０３−アルキル基を表
   わし、Ｒ２は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
   Ｃ工〜ｃ３−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
   かっＲ３は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
   但しＲ１及びＲ３が同時に水素原子を表わす場合にはＲ
   ２はメトキシ基を表わさない〕の１１β−アリール−１
   ７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシー４．９（１０
   ）−エストラジェン−６−オン誘導体を製造する方法に
   おいて、公知方法で一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ３は＠記のものを表わしかっＹはエナ
   レン基又は２，２−ジメチルプロピレン基を表わす〕の
   化合物な０ｕｃｔの存在において一般式■： 〔式中　２／はＲ２と同じものを表わし、その際に存在
   するヒドロキシ基は保護形で存在してよく、かつＸは塩
   素原子又は臭素原子を表わす〕のグリニヤール化合物と
   反応させて一般式１ｖ： 〔式中Ｒ１、Ｈ２’、　Ｒ３及びＹは前記のものを表わ
   す〕の中間生成物を生成し、かつこの中間生成物を酸で
   処理してろ一ケタールＳＳ基を脱離し、場合により存在
   する、酸で脱離可能な他の保護基を除去しかつ脱水し同
   時に４（５）−二重結合を形成し、かつ／！Ｔ望の場合
   にはＲ２基中に存在するヒドロキシ基をエステル化する
   ことを特徴とする１１β−アリール−１７α−アルキニ
   ル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジェ
   ン−６−オン誘導体の製法。 ８、一般式ｌ： 〔式中Ｒ１は水素原子又はＣ工〜Ｃ３−アルキル基を表
   わし、Ｒ２は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
   Ｃ工〜Ｃ３−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
   かつＲ３は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
   但しＲ１及びＲ３が同時に水素原子を表わす場合にはＲ
   ２はメトキシ基を表わさない〕の１１β−アリールー１
   ７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０
   ）−エストラジェン−６一オン訪導体を含有する負体ホ
   ルモン物質抑制作用を有する製薬的調剤。