JPS5962590A - アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野〕 この発明はＭｒ規なアポビンカミン酸誘導体、その調造
方法、及びこの誘導体を含有する医薬に関する・ 以下余白 （発明の構成） きらに詳しくは、この発明は、次の一般式（１）、Ｃ式
中、Ａｒ、Ｉ：ヒドロキシ、−・ロダン、又は基−０−
（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１、もしく（は−ＯＭｅ　　（式中
、Ｒ１は炭素原子数１〜６個のアルキルであり、ｎは２
〜６個の整数であり、そしてＭｅはアルカリ金属である
、）であり、Ｒ２は、Ｒ１と同一で５多り又は異なり、
炭素原子数１〜６個のアルキル基でめジ、そして３位の
水素及びＲ２基はα、α−及び／又はβ、β−又はα、
β−及び／又はβ、α−配−置を装する、］ で示される新規なラセミ体の又は光学活性のアポビンカ
ミン酸誘導体、及びその医薬として許容される酸付加塩
に関する。

この発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物及びその
医薬としてＷ「容される酸付加塩の製造方法に関し、こ
の方法は次の一般式（Ｉｔ）、（式中、Ｒ２、兼ひに３
位の水素及びＲ２の配置は前記の通りである、） で表わされるアポビンカミン訪導体、又はその先学対掌
体、ラセミ体もしくはこれらの酸付加塩を、次の弐〇１
１）、 Ｒ０−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　　　　　　　　　ＧｒＤ（式
中Ｒ１及びｎは前記の通シであ夛、そしてＹｔよヒドロ
キシルである、） で表わされる分離グリコールモノアルキルエーテル、ｉ
誘導体と、触媒量の仮名の化合物のアルカリ金属モノグ
リコレートの存在下で反応せしめる。

他の方法においては、Ｒ’ｓ並びに３位の水素及びＲ２
の配置が前記の通りである式（ｎ）の化合物、又はその
光学対掌体、ラセミ体もしくはこれらの酸付加塩を、ま
ず加水分解してＡがヒドロキシルでおる対応化合物、又
はその光学対掌体、ラセミ体無機酸と共に形成されるこ
れらの酸ｆ月加塩分得、次にこれを−・ロケ゛ン化剤に
より処理し；そして所望により、Ａか−・ロケ゛ンであ
り、そしてＲ５並びに３位の水素及びＲ２の配置が前記
の；ｆ、’ｌ　りである式（１）の化合物、又はその光
学対掌体、ラセミ体もしくはこれらの酸付加塩を、Ｒ１
及びｎが前記の通りであり、そしてＹがヒドロキシル又
は基−ＯＭθ　（ここでＭｅはアルキル金属原子である
、〕である式（ＩＩＩ）の分Ｐａｌ！グリコールモノア
ルキルエーテルと反応せしめる。

さらに他の方法に従えば、Ａがヒドロキシルでろ９、そ
してＲ２、並びに３位の水素及びＲ２の配置が前記の通
シでおる式（１ンの化合物、又はその光学対掌体、ラセ
ミ体もしくは無機酸と共に形成されるこれらの酸刊加塩
を塩基で処理し、そして所望により、Ａが基−０Ｒｉｅ
　　（ここで、Ｍｅはアルカリ金属である）でセ）ｐ、
そしてＲ２、並びに３位の水素及びＲ２の配置が前記の
通シでるる得られた式（Ｉ）のアポビンカミン酸誘導体
、又はその光学対掌体、ラセミ体もしくはこれらの酸付
加塩を、Ｒ１及びｎが上記の通シでめシ、そしてＹがノ
・ロダンである式（Ｉｌｌ）の分前グリコールモノエー
テル誘導体と反応せしめる。

所望により、式（Ｉ）のアポビンカミン酸誘導体、又は
これらの光学対掌体もしくはラセミ体を医薬として許容
される酸で処理することにより、対応する酸付加塩を生
成せしめる。

（構成の具体的な記載） 式（１）の新規化合物は生物学的に活性で必シ、特にＡ
が一〇−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’でめる化合物は価値める
薬理活性を示す。Ａが基−０−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１で
あジ、そして３位の水素及びＲの配置がα、α及び／又
はβ、βである式（１）の化合物は、有意な抗低醒累症
活性を有し、他方３位の水素及びＲ２の配置がα、β及
び／又はβ、αで６る式（１）の化合物は有効な末梢血
管拡張剤である。Ａ及びＲ２が上記の通りでおる式（１
）の化合物又はその医薬として許容される酸付加塩を活
性成分として含有する医薬もこの発明の範囲に含まれる
。

一般式中Ｒ’及びＲ２としての炭素原子数１〜６個のア
ルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であって、
例えはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソノロビル、
ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル
基である。Ｙとしての−・ロケ゛ン原子は、弗素、塩素
、臭素又はヨウ素である。Ｍｅは任意のアルカリ金属で
あってよく、例えばナトリ９ム又はカリウム原子である
。又、整数ｎは２．３．４．５又は６である。

一般式（［１）の出発物質は、例えば独国特許第１．２
４４，７９４号明細書に記載されているように、例えば
ビンカミンを脱水することによｐ製造される。

Ｙがヒドロキシルでおる一般式（ＩＩ）の出発物質は市
販されている。

Ｙがハロゲンである一般式（２）の化合物は、Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、　Ｖｏｌ、１．３７１頁（１９３２年）に
記載されているようにして、式Ｒ０−（Ｃ）Ｉ２）ｎ−
０，）Ｉの分離クリコールモノアルキルエーテルから製
造される。

一般式０１）のアポビンカミン誘導体は、溶剤としての
過剰量の一般弐〇１０の分離グリコールモノアルキルエ
ーテル誘導体と反応せしめるが、任意の不活性有機溶剤
、好ましくは芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ン又はキシレンヲ同様に上記の目的に使用することもで
きる。反応は、反応混合物の沸点において行うのが好ま
しい。触媒量において使用する一般式（ＩＩＤの化合物
のアルカリ金属モノグリコラート〔Ｒ及びｎが前記の通
りであり、セしてＹが基−ＯＭｅ　（Ｍｅはアルカリ金
國で必る、）である一般式（［１）の化合物］は、Ｙが
ヒドロキシで必９、そしてＲ１及びｎが前記の通りであ
る一般式冊の化合物を、アルカリ金属、例えばナトリウ
ム、カリウムもしくはリチウム、又はアルカリ金属アル
コラード、例えばナトリウムメチラート、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラードもしくはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチ
ラード、又はアルカリ金属ヒドリド、例えばナトリウム
ヒドリドもしくはカリウムヒドリドと反応せしめること
によシ製造する。

上記以外の方法に従えば、Ｒ１及びｎが前記の意味を有
する一般式（ＩＩ）の化合物の過剰量中に触媒量のアル
カリ金属又はアルカリ金ｉアルコラードを溶解し、こう
して得た溶液に一般式徂）の化合物を加える。

一般弐〇〕のアポビンカミン誘導体は塩基の存在下、そ
れ自体公知の方法により加水分解する。塩基としては、
例えは無機塩基性化合物、好ましくはアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムを使用し、そして溶剤と
しては、好ましくは炭素原子数１〜６個のアルカノール
、例えばメタノールを、水溶液として使用する。

Ａがヒドロキシルであり、そ（２てＲ２、並びＶＣ３位
の水素及びＲ２の配置が前記の通りである一般式（Ｉ］
の化合物は例えばチオニルクロリド、チオニルプロミド
、オキサリルクロリド等により−・ロ／ｆ７化する。−
・ロダン化は、反応条件下で不活性な有機溶剤、例えば
−・ロケ゛ン化脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばクロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエクン、クロロベンゼ
ン等の中で行う。所望によジ、触媒、例えばジメチルホ
ルムアミド又はビリノンを用いて−・ロダン化を促進す
る。

Ａが−・口ｒンであり、そしてＲ２、並びに３位の水素
及びＲ２の配置が前記の通９である一般式ＣＩ）のアポ
ビンカミン１２＝導体と、Ｙがヒドロキシルであｐ、そ
してＲ１及びｎが前記の意味を有する一般式ｑ１１）の
分離グリコールモノ−ノ′ルキルエーテル誘纒体との反
応は、一般式０１■）の化合物を溶剤として過剰に存在
せしめて行うのが好ましい。しかしながら、溶剤として
不活性な有機溶ハ１１を用いることもできる。このよう
な溶剤には−・ロダン化１災化水シミ、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタンもしくはノクロロエタン、又は環
状エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ランが含まれる。

Ａが−・口ｒンであり、そしてＲ２、並びに３位の水素
及びＲ２の配置が前記の通りである一般式（Ｉ）のアポ
ビンカミン酸誘導体は一般に、Ｙが基−ＯＭｅ（Ｍｅ’
ｄアルカリ金属でβる）でめ９、そしてｎ及びＲ１が前
記の通りでしる一般式（２）の分離グリコールモノアル
キルエーテル誘導体と、不活性有機溶剤中、好ましくは
環状エーテル、好ましくはジオキサン又はテトラヒドロ
７ラン中で反応せしめる。

Ａがヒドロキシルであり、そしてＲ１並びに３位の水素
及びＲ２の配置が前記の通９である一般式（Ｉ）のアポ
ビンカミン酸誘導体と塩基との反応における塩基として
は、任意の無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、又
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムを使用することができる。この反応は、例
えば、好ましくは等当量の、アポビンカミン誘導体と固
体のアルカリ金属水酸化物を、不活性有機溶剤、例えば
炭素原子数１〜６個のアルカノール、例えばメタノール
、又は芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン中で反応せしめることにより行い、そして反応混合物
を共佛蒸留により蒸発乾固する。対応するアルカリ金属
塩である固形残渣は、Ｒ１及びｎが前記の通りでらる一
般式（１１１）の分離グリコールモノアルキルエーテル
誘導体と、不活性有（幾溶剤中、ＩＩｒましくは星状エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水
素、例えばベンゼンもしくはｌ・ルエン中で反応せしめ
る。

他の方法においては、Ａがヒドロキシルであり、そして
Ｒ２、ｒｌ及びに３位の水素及びＲ２の配置が前記のｊ
ｌＴｈシである一般式（１）のアポビンカミン酸誘導体
を、好ましくは水の不存在下、非プロトン性イ呟性溶剤
、例えばヘキサメチル燐酸トリアミド、ツメチルホルム
アミド又はメチルエチルケトン中で、４当な塩基、好ま
しくは炭素ナトリウム又は炭酸カルシウムと、等当量に
おいて混合し、そしてこうして得たアポビンカミン酸ア
ルカリ金に塙を含有する溶液に、一般式（ＩＩＩ）の分
離グリコールモノアルキルエーテル誘導体を加える。

一般式＜１）の化合物は、適当な酸と反応せしめること
により、その医薬として許容される酸付加塩に転化する
ことができる。

適当な酸には、無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば
塩酸もしくは臭化水素、硫酸、燐酸、硝酸、過−・ログ
ン酸、例えば過塩素酸等；有機カルビン酸、例えば匈迎
ｒ１ｐ、白三酸、プ０ピオン自夕、グリコール百ν、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、コー・り
酸、凸石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、乳ａ々、桂皮酸、安息香酸、フェニル酢酸、
ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ア
ミンサリチル酸等；アルキルスルホン酸、例えばメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸等：　肪ｆＪＸＩＩＩＡ
スルホン師、例えばシクロヘキシルスルホン酸；アリー
ルスルホン酸、例エバｐ　−）ルエンスルホン酸、ナフ
チルスルホン酸、スルファニル酸等；アミノ酸、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパ
ラギン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸等が含まれる。

塩は、一般式（１）のラセミ体の又は光学活性の化合物
を不活性有機溶剤、例えば炭素原子数１〜６個の脂肪族
アルコールに溶解し、そして次に適当な酸又はその前記
溶剤中溶液を混合物のＰＨがやや酸性（約ＰＨ５〜６）
になるまで加えることにより、上記溶剤中で生成せしめ
る。次に、沈澱した酸付加塩を、適当な方法、例えば濾
過によシ反応混合物から分離する。

式（１）のラセミ体化合物を公知の方法により分割する
ことができるが、一般式〇）の光学活性化合物から出光
することもできる。一般に、一般式（１１のラセミ体化
合物を製造する場合には一般式（ＩＩ）のラセミ体出発
ｅＩＪ質を使用するが、一般式（Ｉ）の光学活性化合物
を製造する場合には一般式叩の光学活性化合物から出発
する。

この発明に従って製造された一般式（１）の光学活性化
合物又はそのラセミ体、及びこれらの酸付加塩は、再結
晶化によってさらに純化することができる。再結晶化に
使用する溶剤は、再結晶すべき化合物の溶解性及び結晶
性に基いて選択する。

Ａが基−０−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’であＶ、　Ｒ＋、ｎ
及びＲ２、並びに３位の氷菓及びＲの配置が上記の通り
である一般式（１）の化合物の抗低酸素症活性は、次の
方法によシ試験する。

（］）　　低気圧低酸素症〔パウメル（Ｂａｕｍｅ　１
　）Ｔｏ等：Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏ
ｌ、（ＮＹ）　１３２　、６２９（１９６９年）」。

体ｉ２４〜２６ｇの雄及び雌のＣＦＬＰ′−ｒウス（ｎ
＝１０）を、１６時間の絶食の後、被験物質５０ｍｙ　
／　ｌｃｇを腹腔内投与することにより処置した。処置
後、動物をエクシケータに入れ、ここで圧力を２５秒間
で７３．３　ｋＰａに低下せしめ、そして動物の生存時
間をこの圧力下で測定した。偽薬で処置した群の平均に
比較して１００係長期に生存した動９勿を保護されたも
のとした。

（２）窒息性酸素欠乏症〔カイラード（Ｃａｌｌｌａｒ
ｄ）Ｃ９等Ｌｉｆｅ　５ｅｉ−１６、１６０７（１９７
５年）〕。

マウスは上記（１）の場合と同様に処Ｗした。３０分後
、動ｌ吻を、気密的に密閉された１００ηｒ８のビンに
入れ、そして生存時間を測定した。

偽薬により処置した対照群の平均よｐ３０％長期間生存
した動物を保護されたものとした。

（３）常圧低酸素症 マウスを上記（１）と同様にして処置した。処置して３
０分後、動物を３１のガラス／リング−に入れ、これに
、９６係の屋素と４多酸素との混合物を３ｅｉ分の速度
で通過せしめた。気体札合物は、シリンダーの反対側の
壁の穴を通して系から取シ出した。動物をシリンダーに
入れてから呼吸運動が停止するまでの時間を測定した。

溶剤のみで処置した対照群の平均よ９２倍長く生存した
動物を保護されたものとした。次の表に、平均生存時間
（士標桑偏差）及び保護された動物の洒分率を示す。

以下糸白 表甲に示したデータから、例えばこの発明に従って製造
された（＋−）−シス−アポビンカミン酸メトキシエチ
ルエステルは、同様の効果を有することが知られている
他の化合物及び偽薬に比べて、脳のｉβ素代謝に対して
積極的ふし響を与えることがわかる。この発明の化合物
は、酸素のオリ用性を増加せしめ、このために低酸素状
態において脳組織の損傷を阻害する。動物実験は、種々
の方法で誘導された、通常の状態においては致死的な激
しい低ｎ２素条件の下で行われた。この試験によυ、こ
の発明の化合物により予備処置された実験動物の生存は
長く、幾らかの動物は低酸素条件に訃いて光全に生存す
ることが示された。

弐（１）の化合物は、非経的又は経腸的投与のための医
薬として製剤化することができる。この医薬は、活性化
合物を１種又は複数種の固体又は液体の、医薬の製造に
おいて常用されている担体及び／又はさらに添加剤と混
合することにより製造される。担体として、例えば水、
ゼラチン、ラクトース、ミルクシュガー、澱粉、ペクチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、メルク
、植物油、例えばピーナツ油、オリーブ油等を使用する
ことができる。医薬は例えば固体（例えば球状又は角ば
った錠剤、糖衣丸、カプセル、例えば硬質ゼラチンカプ
セル、丸剤、生薬等）、又は液体（例えば油性又は水性
の溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、軟質ゼラチンカプセ
ル、注射用油性又は水性溶液又は懸濁液）の形とするこ
とができる。

固体単体の量は広範囲に変化せしめることができるが、
好ましくは２５■〜Ｉｇとする。所望により、医薬には
前記以外の常用の医薬添加剤、例えば防腐剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、調味剤及び
番別等を含有せしめる。

さらに、この発明の化合物と相乗作用を示さない医薬と
して活性な化合物を存在せしめることもできる。投与単
位は、投与経路に応じて選択する。

医薬は、製薬工業における常用の技法により製造される
。例えば、成分を篩別、混合、造粒しそして圧縮し、又
は適当な溶剤に溶解する。この後、医薬を、さらに常用
の処理、例えば殺菌処理にかけることができる。

次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。但し
、これによりこの発明の９・１ジ囲を限定するものでは
ない。

例　、１　　（＋）−シン−アポビンカミン酸（３α、
１６（χ）５０、５．９の（ト）−シス−アポビンカミ
ン（３α。

１６α）金、４００　ｍｌのメチルフルコール、３８Ｉ
の固体水酸化ナトリウム及び２５　ｍｌの水から成ルア
ｊ４　合物中で、３０分間遠流する。メチルアルコール
を留去し、そして残渣を３００−の水に溶解し、そして
１Ｍクエン酸水溶液にょ９ＰＩｌを６．５０に調整する
。沈澱した目的化合物を涙過し、全容１５０　ｍｅの蒸
留水で３回洗浄し、そして仄に乾燥する。４６．５ｇ（
収率９５．８％）の目的化合物を純白の微小結晶として
得る。融点＝２６０〜２６１℃（分解）。〔α竪０＝＋
６９°（Ｃ二１、メタノール／アンモニア）。

ｆｌ＋１１に従って製造した（ト）−シス−アポビンカ
ミンら安（３α、１６α）６４．５９を２５０　ｍｌの
ジクロロエタンに懸濁する。懸濁液に０．１−〇ジメチ
ルホルムアミドを加え、次に２６．１９のナオニルクロ
リド？：滴加する。反応混合物を４０℃にて３時間攪拌
し、真空蒸発乾燥し、そして油状の蒸発残漬を２００−
のシクロヘギサンで処理する。得られた結晶をＦ取し、
３０−ずつのシクρヘキサンで２回洗浄し、そして乾燥
する。７．０９の目的化合物を得る。融点１８４〜１８
６℃。

この生成物を、さらに純化することなく次の反比、段階
に使用する。

８０％の水素化ナトリウム１．８．９を５０−のエチレ
ングリコールモノメチルエーテルに溶解し、そしてこの
溶液に、例２に従って製造した１１．３Ｉの（ト）−シ
ス−アポビンカミン酸クロリドヒドロクロリドを加える
。反応混合物を濱温にて３時間攪拌し、５０ｒｎｌの水
を加え、そして混合物ｆ：１００−のジクロロメタンで
抽出する。相分離を行い、水相を追加の５０１ｎ１．の
ジクロロメタンと共に振とうする。ジクロロメタン相を
一緒にして固体無水ＶＬｒｔｌマグネシウムで乾燥し、
Ｆ遇し、そしてＦ液を蒸発乾固する。得られた油状残漬
を５０ｍ６ずつのｎ−ヘキサンで３回処理する。１２．
５Ｉ！の目的化合物を１（す、次にこれを２０−のジイ
ソノロビルエーテルから結晶化し、１０．８．１収率８
ｏ％）の目的化合物を得る。融点：１０２〜１　’０３
℃。

［α竪０＝＋１２８．９°（ｃ−１、クロロホルム）。

ロクロリド １００ｍＡの乾燥エチレングリコールモノメチルエーテ
ル中に、０．２ｇの金属カリウムを溶解し、そしてこの
溶液に、８．４ｇ（０，０２５モル）の←）−トランス
−アポビンカミン酸メチルエステル（３α、１６β）を
加える。溶液を６０℃にて３０分間攪拌し、この後、２
０〜２５朋Ｈｇの圧力下で１時間溶剤を留去する。残渣
を室温に冷却し、５０−の水を加え、そして混合物のＰ
ｌｌを、塩酸と水（１：ｉ）との混合物によシ２に調整
する。

結晶をさむ混合換金、結晶が溶解するまで加熱し、そし
てゆっ〈シと冷却して結晶化に導く。混合物を０℃にて
４時間静置し、濾過し、３０ｍ１ずつの冷水をかけるこ
とによ９２回洗浄し、そして９．４Ｉの乾燥した粗目的
化合物を得、次にこれを６０ｍ１の水から再結晶化し、
８．５．９（収率８２チ）の目的化合物を得る。融点２
３７〜２３８℃。

〔α１２０二十１４７．３°（ｃ−１、クロロホルム）
。

３３．６Ｆの（−１−）−トランス−アポビンカミン（
莫。

１６β）及び２５０ｍ７！のメチルアルコールを、２５
ｒｎ！、の水中２５．９の水酸化ナトリウムの溶液中で
、４５分間還流する。メチルアルコールを留去し、残渣
を２５０−の水に溶解し、そして１Ｍクエン酸溶液によ
、！１）ＰＩ（６，６０に酸性化する。沈澱した目的化
合物を戸数し、全量１６０ｍ１の蒸留水で４回洗浄し、
そして乾燥する。３０．５．９（収率９４．１％）の目
的化合物を、純白の不定形物質として得る。融点２０８
〜２１０℃（分解）。

［α」、ｉ０＝＋１３６．１°（ｃ＝１、ジメチＡ／　
＊　／ｌ／　ムアミ　ド　）　。

１００−のチオニルクロリドに、４０．９（０，１２５
モル）の例５に従って製造した（−Ｆ−）−トランス−
アポビンカミン酸（３α、１６β〕を加える。混合物を
６０℃にて３時間撹拌し、固体物質を十分に溶解せしめ
る。溶液を２０℃に冷却し、そしてこれに２５ｍ１のジ
イソゾロビルエーテルを加え、黄味を帯びた粘稠な物質
を沈澱せしめる。

液をデカントし、１５０−のジイソプロピルエーテルと
共にすシつぶし、沢過し、５０ｍ７！ずつのジイソゾロ
ビルエーテルと共に２回・ぞルゾ状にすることによシ洗
浄し、そして乾燥する。４５１（収率９６チ）の目的化
合物をわずかに黄味を帯びに不定形粉末として得る。融
点１７１〜１７２℃。

［（ト）−トランス−アポビンカミン・メトキシエチル
エステル（３α、１６β） ヒドロクロリド ９．４ＩＩ（０，０２５モル）の例６に従って製造した
（ト）−トランス−アポビンカミン酸クロリドヒドロク
ロリドを、１００ｒｎｌの乾燥エチレングリコールモノ
メチルエーテルに加え、混合物を６０℃にて１時間攪拌
し、そして溶剤を真空蒸発除去する。

残渣を６０ｄの熱水に溶解し、溶液を高温の間に脱色し
、瀘過し、そしてｐ液を冷却して結晶性沈澱を得る。沈
澱した結晶を瀘取し、１Ｏｒｎｌずつの冷水で２回洗浄
し、そして乾燥する。９．２．９の粗生成物を得、次に
これを６０−の熱水に溶解し、活性炭によシ脱色し、濾
過し、そしてＦ液を冷却して結晶化に導く。８．３ＩＩ
（収率８０係）の目的化合物を得る。融点２３７−−〜
２３８℃。［α冗０−十１４７°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

例１に従って製造された１６．１．９の←）−シス−ア
ポビンカミン酸を１６０−の乾燥へキサメチル燐酸トリ
アミドに溶解し、この溶液に８．３１！の微粉砕したＪ
：・Ｚ燥１用体炭１〕安カリウムを無水条件下で加え、
次に１５分間のうちにパ温にて８．３ｇのメトギンエチ
ルプロミドを加える。混合物を４温して（ｑ拝し、そし
て３００　ｍｌの氷水とに？ｌＥ加し、そして全ｎｉ：
２００ｍｅのベンゼンで、４回に分けて抽出する。ベン
ゼン溶液を一緒にして乾燥し、活性炭で脱色し、真孕蒸
発乾固し、ナして残渣を３０　ｍｅのノイソゾロビルエ
ーテルから結晶化する。１４３．９（収率７５係）の目
的化合物を得る。融点：１０２〜１０３’Ｃ０［α］、
　−＋　１２８．２°（ｃ−１、クロロホルム）。

憤許出願人 特許出願代理人 弁理士青水　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　積 弁理士　山　口　昭　之 ハンガリー国ブダペスト１１アレ ンデ・パーク１１ ０発　明　者　ドラ・グロオ ハンガリー国ブダペスト２ナプ ラフオルゴ・ウツツア２７ ０発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト２ベン ド・ウッツア２１ ０発　明　者　エゴン・カルパテイ ハンガリー国ブダペスト２ミハ リフエ・ニー・ウツツア７．／べ ｌ特発　明　者　ラスコ・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１サボ ルチ力・エム・ウツツア７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　次の一般式（１） 〔式中、Ａはヒドロキシル、ハロゲン、又ハ基−０−Ｃ
   ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１もしくは一〇Ｍｅ　（式中、Ｒ１は
   炭素原子数１〜６個のアルキルで６．Ｃ１ｎは２〜６の
   整数でろり、セしてＭｅはアルカリ金属である、）であ
   り、Ｒは、Ｒと同一であシ又は異なシ、炭素原子数１〜
   ６個のアルＡ−ル基であり、そして３位の水素及びＲ２
   基はα、α−及び／又はβ、β−又はα、β−及び／又
   はβ、α−耐α−有する、〕で表わされるラセミ体の又
   は光学活性のアポビンカミン酸誘導体、及びその医薬と
   して許容される酸付加塩。 ２、仄の一般式（Ｉ）、 〔式中、Ａはヒドロキシル、−・ログン又は基−０−（
   ＣＨ２）ｎ−Ｏｆｔｌもしくは一〇Ｍｅ　（式中、Ｒ１
   は炭素原子数１〜６個のアルキルでめシ、ｎは２〜６の
   整数であシ、そしてＭｅはアルカリ金属でるる、〕でろ
   ９、Ｒ２は、Ｒ１と同一でろ９又は異なり、炭素原子数
   １〜６個のアルキル基であり、そして３位の水素及びＲ
   ２基はα、α−及び／又はβ、β−又はα、β−及び／
   又はβ、α−配匝をＭする、」で表わされるラセミ体の
   又は光学活性のアポビンカミン酸誘導体、及びその医薬
   として許容される塩の製造方法において、次の一般式■
   ）、以下余白 （式中、Ｒ２、並びに３位の水素及びＲ２の配置は前記
   の意味を有する、） で表わされるアポビンカミン誘導体、又ｕ　ソ（７）　
   光学対掌体、ラセミ体もしくはこれらの酸付加塩を、次
   の一般式（ＩＩＩ）、 ａｌｏ−（Ｃｎ２）ｎ−ｙ　　　　　　　（ＩＩＤ（式
   中Ｒ１及びｎは前記の意味を宿し、セしてＹはヒドロキ
   シルである、〕 −ｃ−ｓｂされる分離グリコールのモノアルキルエーテ
   ル誘導体と、触媒量の後者の化合物のアルカリ金属モノ
   グリコラートの存在下で反応ぜしめ；又は、 Ｒ２、並びに３位の水素及びＲ２の配置が前記の通りで
   ある一般式（ＩＩ）の化合物をまず加水分解し、こうし
   で得られたＡがヒドロキシルであり、そしてＲ２、並ひ
   に３位の水素及びＲ２の配置７５油１［記の通ｐである
   一般式（１）のアポビンカミン酸誘導体、又はその光学
   対掌体、ラセミ体もしくは無機酸と共に形成されるこれ
   らの酸付加塩をハロゲン原子と反応ぜしめ；そして所望
   によシ、Ａがハロゲン原子であり、そしてＲ２、並ひに
   ３位の水素及びＲ２の配置が前記の通りである得られた
   一般式（Ｉ）の化合物、又はその光学対掌体、ラセミ体
   もしくはこりコールモノアルキルエーテル誘導体〒４−
   一１−一−−と反応せし め；又は所望により、 Ａがヒドロキシルで６ＬＲ，並びに３位の水素及びＲ２
   の配置が前記の通ｐである一般式（１）アポビンカミン
   酸誘導体、又はその光学対掌体、ラセミ体もしくはこれ
   らの゛無機酸と共に形成される酸付加塩を塩基で処理し
   ；そして所望により、Ａが−ＯＭｅ（Ｍｅはアルカリ金
   属である、）であり、そしてＲ２、並びに３位の水素及
   びＲ２の配置が前記の通シである一般式（Ｉ）のアポビ
   ンカミン酸誘導体を、Ｙがハロゲンでちゃ、Ｒ及びｎが
   前記の通りである一般式０１ｌ）　Ｇ）分１／ｉＨグリ
   コールモノアルキルエーテル１１刃導体と反応ぜしめ；
   そして乃ｊ望により、Ａ及びＲ２、並びに３位の水素及
   びＲ２の配ＩＫがｏｉＩ記の通りである−Ｈ１ヴ式（Ｉ
   ）のアポビンカミン順１１方￥Ｉ体ケ凶薬として、許容
   されるｒ狭で処理することを特徴とする方法。 ３、　　Ａがヒドロキシルでｈ　ｊＱ　、そしてＲ２、
   廉び３位の水素及びＲ２の配置が特許Ｎ、Ｑ求の範囲第
   ２項に記載した意味を有する一般式（Ｉ）のアポビンカ
   ミン酸誘導体のハロゲン化を、触媒の存在下で行う特６
   １−拍求の範１．ｆｆｌ第２項記載の方法。 ４、次の一般式（Ｉ）、 以下全白 〔式中、Ａはヒドロキシル、ハロゲン、又は基−（−）
   −（ＣＨ２）□−０Ｒ１、もしくは−０Ｍ（式中、Ｒ１
   は炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、ｎは２〜６
   の整数であり、そしてＭｅはアルカリ金属である、〕で
   あり、Ｒ２は、Ｒと同一でめシ又は異り、炭素原子数１
   〜６個のアルキル基であり、そして３位の水素及びＲ２
   基はα、α−及び／又はβ、β−又はα、β−及び／又
   はβ、α−耐α−有する、〕で表わされるラセミ体の又
   は光学活性のアポビンカミン酸誘導体、又はその医薬と
   して許容される酸付加塩を、医薬中に使用される常用の
   担体の少なくとも１種及び／又は常用の添加剤と混合し
   、所望により他の医薬として活性な物質と混合すること
   を特徴とする医薬の製造方法。 ５、次の一般式（１）、 以下全白 Ｃ式中、ＡＰ、ｌ：ヒドロキシル、ノ・ロケ゛ン、又ハ
   基−０−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１、もしくは−ＯＭｅ（式
   中、Ｒｌｉよ炭素原子数１〜６個のアルキルであり、ｎ
   は２〜６の整数であシ、そしてＭｅはアルカリ金属でら
   る、）であり、Ｒ２は、Ｒ１と同一であシ又は異な９、
   炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、そして３位の
   水素及びＲ２基は、α、α−及び／又はβ、β−又はα
   、β−及び／又はβ、α−配置誰ｆ：有する、〕で表わ
   されるラセミ体の又は光学活性のアポビンカミン酸誘導
   体、又はその医薬として許容される酸付加塩を、医薬中
   に使用される常用の担体の少なくとも１種及び／又は常
   用の６−加削、及び所望により他の医薬として活性な物
   質と共に含んで成る医薬。