JPS5967221A - 抗真菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコピアマイシン類、アザロマイシンＦ類に代表
されるメチルグアニジノ基含有の大環状ラクトン系抗生
物質と、ケトコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール
、クロトリマゾールに代表されるイミダゾール誘導体系
抗菌剤とＴｈ４［］合わせて有効成分として含有する相
乗効果のある抗真菌剤組成物に関する。

細菌感染症は抗生物質全中心とする優れた化学療法剤開
発の成果ｔ／Ｃ工って激減し、かつて生命をおびやかし
た重篤な伝染病の多くが制圧された。

これに反し真菌感染症すなわちかび、酵母などの真菌に
よる感染症に対する化学療法剤の開発は極めて遅れてい
る。全身的に真菌感染症に有効な抗真菌性抗生物質は僅
かにグリゼオフルビン（／９．３９年発見）、アンホテ
リシンＢ（／９．！；、Ｓ年発見）が使用されるのみで
ある。前者は皮膚糸状菌にのみ有効という抗菌スペクト
ルの狭いもので、またアンホテリシンＢは腎毒性など極
めて副作用の強いものである。

近年開発されたＳ−フルオロシトクンは毒性が低いが、
耐性の発現が著しく速やかでまた抗菌スペクトルも狭い
。更に／デｔＯ７２０年後半エフれた塩素置換基金含む
イミダゾール誘導体系抗菌剤、なかんずく、クロトリマ
ゾール（Ｏｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）（南画特許第１♂
−〇Ａ；、３９２号及び第４９−００．０．９７号）；
ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）（ドイツ特許第
１．？　’ｉ＜　０．３．５’　ｇ号）二ケトコナゾー
ル（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔ
ｉａ　　＆　！；　、　ｔｅｌ　。

／９７り）；エコナゾール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）　（
Ｊ、ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　／　、２　、７　Ｊ’　Ｑ　、　／　９≦
９）などは強い抗菌作用を有し、生体内で抗菌効果を発
揮するものであり、このことから期待全集めているがそ
の毒性は必ずしも低くなく臨床応用については尚検削全
要する点が少な（卒い。現在、我国においては、クロト
リマゾールのみが外用薬としてのみ市販されている。

このように抗真菌性奮有する優れた化学療法剤の開発が
進まない理由の一つには、真菌が前核生物である細菌と
は異って高等動物と同様の真核生物に属する関係上、真
菌と宿主細胞との構造上、機能上の相違点を損傷する。

すなわち選択毒性の高い物質ケ得ることが理論的にも困
難なためと考えられる。更に、真菌感染症は現在日和見
感染、すなわち宿主抵抗力の低下した場合に限っておこ
る感染に対処することが特に重量であるが、日和見感染
が起こる状態の宿主は、化学療法剤［よって発育を停止
された閑を更に貧食、殺菌する多型核白血球、マクロフ
ァージの機能も域別しているのが常である。したがって
、真菌感染症の治療に用いられる化学療法剤は、抗細菌
性化学療法剤のように静菌作用のみでは不充分で、殺菌
作用を示すこと迄も要求される。し１−　ｔ、通常の抗
菌剤が殺菌作用ケ示すために必要な濃度は静菌作用ケ示
す誤度エク非常に亮いことが常である。このことが更に
優秀な真菌症化学療法剤の開発ケ離しくしている。

一万この工つな真菌感染症の症例は、抗細菌性の広域抗
生物質、ステロイドホルモンなどの多用、１励器移植に
おりる免疫抑制剤また制がん剤の使用にニジ宿主の免疫
力が低下させられる場合が多いため増加の一途を辿り、
優れた抗真菌性化学療法剤の開発は焦眉の急となってい
る。

本発明は発明者らの永年の抗真菌剤作用機作の研究の結
実したものである。（Ａｎｔ　１ｍ１ｃｒｏｂ。

Ａｇｅｎｔｓ　　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ、　　２　　／　
　：　　　Ｙ　　／　　、２−　タ　　ｉｇ’ｌｌｚ　
　びり／ター９２ダ（７７と２）参照）。スナわち、木
発明者らは、最近の研究の結果として、新井らが／９ｚ
？年発見した細胞膜透過性の変化をきたしイオノフオア
−作用を有するコピアマイシン（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ、　　／ざ巻コ号Ｊ、？−Ｊ？頁（／ｒｘ、ｔ）
；日本特公昭ＩＩ／−／、ｔＪ／り号公報）と、ケトコ
ナゾールを初めとして、低濃度で呼吸鎖障害作用？有す
る塩素置換基含有のイミダゾール系抗真菌剤とを併用す
ると、これらの間に極めて高い相乗効果があり顕著に向
上した抗菌活性が得られることを見出した。そして、コ
ピアマイシンに限らず、アザロマイクンＦ類、一般的に
はメチルグアニジノ基金含有する大環状ラクトン系抗生
物質が該イミダゾール系抗真菌剤と併用されると相乗効
果があることも知見された。このことを基礎に本発明は
完成されたものである。

従って、本発明ＶＣＬると、広（ｔｉ、次式％式％ のメチルグアニジノ基金含有する大環状ラクトン系抗生
物質と塩素置換基含有のイミダゾール誘導体系抗真菌剤
とケ有効成分として含むこと全特徴とする、相乗効果の
ある抗真菌剤組成物が提供される。

上記の大環状ラクトン系抗生物質としては、コピアマイ
シン類、特にコピアマイシン及びアザロマイシンＦ類、
特にアザロマイクンＰ複合体（Ｏｈｅｍ、　Ｐｈａｒｎ
、　Ｂｕｌｌ、　、　　３０巻／４ｊ、？頁（７９ｇ、
２））、並びにハイグロスタチン（薬学研究、３０巻ｔ
ｓダ頁（／り５ｇ））、ムサリン（Ｊ、（ｔｅｎ、　Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　、　Ｊ巻／／２頁（／タクサ
））、などがあり、これらはその化学構造上、イオノフ
オア−抗生物質に属して、メチルグアニジノ基金含む点
で共通するものであり、何れもコピアマイシンと同様に
、塩素置換基含有のイミダゾール誘導体と併用されると
相乗効果全発揮できる。

コピアマイシンはメチルグアニジノ基を有する大環状ラ
クトン系抗生物質であって広い抗−１スペクトル？有す
る物質であり、その化学構造は最近はソ解明されたので
Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　／りざ２年／／月号に
発表予定であり、次式で示される、２′３′ 上記の式で示されるように種々の官能基全含むから、コ
ピアマイ７ンは、それの種々の誘導体が可能である。

アザロマイ７ンＦ類には、種々の構成成分があり、例え
ばアザロマイシンＦ４ａｃ／）基本骨格構造はＯｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　　３０巻／６ｊ３頁（／ｖ
、ｒｚ）に記載され、メチルグアニジノ基な含む大環状
ラクトンであることが示されている。

本発明の組成物で用いられるイミダゾール誘導体系抗菌
剤の例ＶＣは、ケトコナゾール又はこれの誘導体、ミコ
ナゾール、エコナゾール、クロトリマゾールなどがある
。

ケトコナゾール又はこれの誘導体は次式（式中、Ｒ７１
は低級アルキル基であり、ケトコナゾールでり：ＩＬ１
−メチル基である）で表わされる（特公昭、！；３−９
．３７７３号参照）。

イミダゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式〔式中、Ｘは
酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ２はコ、　４１−、）ク
ロロフェニル基、コ、１−ジクロロフェニル基％　　４
−クロロフェニル基又は２−クロロ−チオフェン−３−
イル基全表わす〕で示される化合物、例えばミコナゾー
ル（Ｘは酸素、Ｒ２はコ、４ｔ−ジクロロフ〉基である
場合）、エコナゾール（ＸＩ−ｊ酸！、　Ｒ２ハダーク
ロロフェニル基である場合）、イソコナゾール（Ｘは酸
素、　１１２はコツｔ−ジクロロフェニル基である場合
）、チオコナゾール（Ｘは酸素、几２　はＪ−クロロ−
チオフェン−３−イル基である場合）、ザルコナゾール
（Ｘ　ハ硫黄、”２　　はグークロロフェニル基テする
」鵡合）であることができる（　Ａｎｎｕａｌ几ｅｐｏ
ｒｔｓｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＯＩ＋ｅ＋ｒ、１ｓ
ｔｒｙ　、　　／　ｊ巻／Ｌ？り頁（／ｙｇｏ）参照）
。

クロトリマゾールは次式 で示される化合物である。

本発明の組成物において、大環状ラクトン系抗生物質と
イミダゾール誘導体系抗菌剤との両成分比は広い範囲で
変動でき、ＨＩＥ比で、２ｓｏ：／〜／：１０Ｏの範囲
であることができ、好ましぐはり：／〜／：ｑの範囲で
ある。コピアマイシンとケトコナゾールと全組合わせた
場合には、それらの抗菌活性の相乗効果はコピアマイシ
ンとケトコナゾールとの両成分の混合比（１引）が、２
：／（耳ｆ量比）である時にピークに達するが、１００
：／〜／：１００の範囲であるのが良い。

コピアマイシンとミコナゾールと？組合わせた場合には
、両成分の混合比（重量）はｘｓｏ　：　／〜／：Ｓの
範囲であるのが工い。

コピアマイシンと１コナゾールとを組合わせた場合には
、両成分の混合比（１散）は、２ＳＯ：／〜／：弘の範
囲であるのが工い。

コピアマイシンとクロトリマゾールと？組合わせた場合
には、両成分の混合比（重音）は／、２Ｓ：／〜／：１
０Ｏの範囲であるのがよい。

本発明の組成物において、その各有効成分は、それの薬
学的に許容できる塩の形であることができ、例えばそれ
の塩基性基における酸付加塩、的えば硫酸塩、塩酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩の如き薬学的に許容できる酸
との付加塩であることができる。

更に、本発明の組成物においては、それの有効成分のた
めの薬学的に許容でさる液状又は固体状の相体を含有す
ることができ、この担体としては、例えば溶媒として水
、低級アルコール、のジメチルスルホキプロピレングリ
コール等が用いられる。

固体担体と配合して錠剤の形に製剤することができ、錠
剤は不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウム又は乳糖；造粒剤及び分散
剤、例えばとうもろこし澱粉又はアルギネート；結合剤
、例えば結栓、ゼラチン又はアカシアゴム；及び／又は
滑剤、例えばステアリン酸アルミニウム若しくけステア
リン酸マグネシウム、滑石又はシリコン油を含む。

懸濁化剤としては、例えばカルゼキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ホＩＪビニルピロリ
ドン、トラガントゴム又はアカシアゴム；分散−及び懸
濁剤としてｅＪｌ、ポリオキシエチレンステアレート、
ヘプタデカエチレンオキシセメノール、ポリオキシエチ
レンンルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート又はレシチンが用いられる。

油性の懸溺剤としては例えば落花生油、オリーブ油、ゴ
マ油、ヤシ油又はノぐラフイン油及び粘ちょう剤、例え
ば蜜ろう、バートノセラフイン又ケ十チルアルコール；
更ＶＣは甘味料、調味ｆ１及び抗酸化剤を含む。

乳剤としては乳化剤、例えばアカシアゴム、トラガント
ゴム、燐脂質、ンルビタンモノオレエート％　’Ｉ’　
！Ｊ　；Ａ−キ７　エチレンツル♂タンモノオレｍ　−
ト、並びに甘味−及び調味料のほかに例えばオリーブ−
１落花生−又はノぐラフイン油を合む。

次に、本発明の組成物において得られる抗菌活性の相乗
効果を次の試験例に１って例証する。

試験例／ カンジダ書アルビカンス７Ｎ株に対するコピアマイシン
単用、ケトコナゾール単用、種々の配合重量比でのコピ
アマイシン及びケトコナゾール併用の際の抗菌活性ケ倍
数稀釈法ＶＣより各薬剤の最少発育阻止濃度（ｍｉｎｉ
ｍａｌ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｎｎｃｅｎ　−ｔｒ
ａｔｉｏｎ　；　Ｍ　Ｉ　Ｏ）及び最少殺菌濃度（ｍｉ
ｎｉｍａｌｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎ　；　ＭＯＯ）　ｑ測定することに工って胛べ
た。

すなわち、特定の濃度で供試薬剤を含むブＦ−糖ザプロ
ーブロスに対して、１０４　　細）向／　ｍｅの接種画
情でカンジダΦアルビカンス７Ｎ株の細胞全接種し１．
２７℃で、２９時間又はグざ時間培養（第１回）シ、肉
眼的に菌の発育による培地の混濁を見ない供試薬剤＠朋
全最少阻止濃度（ＭＩＯ）として表わした。

更に、その、２グ時間又は９２時間の前記の第１回培養
後に、培養された培地金倉む各試験管ニジ０、／−の培
養培地金採覗し、再び新鮮な１０ｗＺ！のブドー糖サブ
ロー寒天平板に混釈して２７℃で再培養し、１ｌ−２時
間の再培養後にもコロニーの発生を見ない第１回培養時
の薬剤最少濃度を最少殺菌濃度（ＭＯＯ）として表わし
た。

試験結果を表７に要約して示した。

上の表／の結果から見られるように例えば、コピアマイ
シンとケトコナゾール’ｔ　１ｉ　量比／：／で配合し
て併用した場合に、カンジダ・アルビカンスに対する相
乗効果は次の通りである。即ち静閑効果について、第１
回培養、２グ時間の場合でコピアマイシン単用のＭＩＯ
が＋ｆ、２　ｊ　ｍｃ’Ｖ　／　ｍｌ、ケトコナゾール
単用のＭＩＯは３０ｍｃＶ／−であるが、両成分を併用
した配合剤ではＭ　Ｉ　Ｏは０．３９　ｎ１ｃｒ／−で
ある。史に第７回培養ダｇ時間の場合では、それぞれ単
用でｌ’ｊ：／、２．、ｔ、お工び１００ｍｃｆｌ／ｃ
ｄ以上のＭＩＯが得られ、他方、併用の合剤ではＭ　Ｉ
　Ｏ幻、０．７ｇ汀１ｃグ／−であり、コピアマイシン
単用の約７．２倍、ケトコナゾール単用の１００倍以上
の効果増強ケみた。更に殺菌効果については、いずれの
薬剤も１００ｍｃＪ／ａｔでみるべき殺菌作用がないが
、両成分の併ｊイＪの合剤でに第／回培％、２ｑ時間で
７．−’；　ｔ　ｍｃｓ７　／　ｍｌのＭＯＯ，＊ｇ時
間で／　、２．ｊ　ｍｃｆ？　／−のＭＯＯ（！：極め
て強い殺菌効果を現わすに至っているから、相乗効果が
明白ＶＣ認められる。

試験例２ 供試菌としてカンジダリアルピノノンス７Ｎ株に代えて
白耐菌トリコフィトン・メンタグロフィテス上山株を用
い、但し１ｉ種菌計を１０’　　ｔＪｚ分生分生子／上
て且つ第１回培養時間全２日又は３日間として試験例／
の方法を反復して、コピアマイシン単用、ケトコナゾー
ル単用、及び両者の併用の場合のＭＩＯ及びＭＯＯｉ測
定した。

その試験結果を表、２に示す。

試験ジ１１．３ カンジダΦアルビカンス７Ｎａに対するコピアマイシン
とミコナゾールとの併用の際の抗菌活性？、試験例／と
同様にＭＩＯｉ測定することにより調べた。

試験結果全次表に示す。

表　　３ コピアマイシンとミコナゾールの併用による相乗効果試
験例ｑ カン・シダ・アルビカンス７Ｎ株に対するコピアマイシ
ンとエコナゾールとの併用の際の抗菌活性？、試験例／
と同様にＭＩＯ？測定することＶＣ工り調べた。

試験ｊｊｊ７ｊ果を次表に示す。

表　　　　ｔ コピアマイシンとエコナゾールの併用による相乗Ｎ４試
験例ｊ カンジグ・アルビカンス７Ｎ株に対するコピアマイシン
とクロトリマゾールとの併用の際の抗菌活性を、試験例
／と同様にＭＩＯｉｌｌ定することにエフ調べた・ 試験結果全次表に示す。

表　　　Ｊ コピアマイシンとクロトリマゾールの併用にＬる相乗効
果試験例２ カンジダ轡アルビカンス７Ｎ株に対するアザロマイシン
Ｆ（市販品）とケトコナゾールとの併用の際の抗菌活性
を、試験例／と同様にＭＩＣ４−測定することにエフ調
べた。

試駆結果を次表に示す。

表　　　　ｔ アザロマイシンとケトコナゾールの併用による相乗効果
試験例／〜ｔに示された工うに、顕著な殺菌効果が本発
明組成物で出現することは前記の趣旨からも極めて有望
な抗真菌性化学療法剤として本発明組成物が使用される
のみならず、春作、副作用の点でも非常に有利であるこ
とを示す。即ち、両有効成分全併用した配合剤として応
用することでそれぞれの薬剤の投与量を／／、２０〜／
／３００　　に減量してＬり優れた効果全土げることが
できるのであるから、これ迄の抗真菌剤にみられない治
療係数る画期的な化学療法剤が完成したことを意味する
。

本発明組成物は経口的に溶液として、また錠剤として使
用され、非腸的には例えば皮下、筋肉内または静脈内注
射にも用いられる。

更に本組成物は親水軟膏などの軟膏基剤と混和して、ま
たチンキとして表在性真菌症１例えば黄癖、白解、頑１
Ｎ、鵞口癒をはじめ皮膚カンジダ症などの治療に使用し
、また発泡錠などの膝用、尿道用錠剤として膣および尿
道のカンジダ症、トリコモナス症の治療に頗る有効であ
る。

次に本発明組成物の生体内抗菌活性を次の試験例で示す
。

試験例７ マウス実験的カンジダ症に対するコピアマイシンとケト
コナゾール併用による治療試験（Ｉ）試験方法 供試動物として体重／Ｓ〜／ｚ１（グ週令）のＤＤＹマ
ウスケ用い、接種真菌としては、カンジダ・アルビカン
ス７Ｎ株をブドー糖サブロー斜面寒天ｖＩ−３７℃、７
ｇ時間培養し、菌を採取、滅菌生食水で数回洗滌したも
のを用いた。

血球計算板で計数して、！１．ｌ０１１　　個の菌をマ
ウス静脈内に接種した。

治療に用いた梨液は、コビアマインンλ５０〜；ケトコ
ナゾール２Ｓθ■；デオキシコール酸ナトリウムグ／■
；リン酸二ナトリウム７０η；リン酸−ナトリウム０．
ざり■；塩化ナトリウムｚ６．２■の組成物２ｓ％ブド
ウ糖液１０ｍ１に振盪溶解し、更に８％ブドウ糖液で全
量５ＯＯ−とした溶液である。

カンジダ感染、２弘時間後、この薬液ｆＯ，，２ｖｌ宛
マウスに７日／回注射し、ｊ日間継続して注射を行い、
治療試験した。比較のため、Ｏ０／■／マウス７日の投
与量でコピアマイシンをカンジダ感染マウスに同様に注
射してコピアマイシン単用治療群とした。また、０．．
２〜／マウス７日の投与量でケトコナゾール？カンジダ
Ｉｍ染マウスに同様に注射してケトコナゾール単用治療
群とした。

（ｍ試験成績 コピアマイシン十ケトコナゾール併用治療群、コピアマ
イシン単用治療群、ケトコナゾール単用治療群における
生存率（生存動物数／使用動物数）會カンジダ接種日か
ら３日月、Ｓ白目、７白目、／ダ日月に計測した。結果
全次表に示す。

表７に示す工うに、感染後θ８迄はすべてのマウスが生
存するが、Ｏ１／■／マウス／日のコピアマイシン単用
治療群は５日で９匹、７日で２匹死亡し、７４日後では
生存動物は０となる。Ｏ０２■／マウス／日ケトコナゾ
ール単用治療群では同様にｊ白抜２匹、７白抜グ匹死亡
し、／ダ日８イ゛はコ匹が生存するのみてあった。これ
に反し、コピアマイリンｅケトコナゾール併用による治
療群では、／Ｑ日日後２匹のマウスが生存し、優れた併
用効果がみられた。

試験例ｇ コピアマイシンとケトコナゾール配合軟膏によるモルモ
ット実験的白癖の治療実験、 （Ｉ）試験方法 Ａ　供試動物 、２　ｊ　Ｏ？ｒ　　前後のモルモットｋ１群１０匹使
用した。

Ｂ　接″ａ１真菌 白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、　ｍｅｎｔａｇｒ
ｏｐｈｙｔｅｓ　）の３回モルモット通過後の新鮮培養
菌ｋ　Ｉ＋−１い／　ｘ　／　０８／ｒｎｌ！　　小胞
子の浮遊液を作製した。

Ｃ治療試験 料研法（真菌と真菌症、／、２．！；、２゜１ｙｔｏ）
に準じて行った。即ち画体側に各３個所づつ３個四万の
脱毛部位全作成、紙ヤスリで皮膚に細Ｓｋつけ、ペニシ
リンＳＳ万単位／−、ストレプトマイシン２０η／−全
塗付して予め細菌感染の予防？行った。この脱毛部位に
上記の新鮮な小胞子の浮遊液全小石で十分に塗付、風乾
させた。

治療に用いた軟膏はコ％コピアマイシン単独、２％ケト
コナゾール単独、およびそれぞれ両者の７％含有の配合
剤？下記組成の軟膏基剤に混和して調製した。軟膏基剤
はポリエチレングリコールｂ　ＡＩ＋、　Ｑ　００　ノ
３　Ａ　１ｇ　ｊ　ｆｒ　ｓ同じ（Ａｎ、　’／−００
０の３７．りＯＶｒ、アラントインの０．２３？ｒ　　
エフなるものである。対照として基剤のみ全使用した。

感染２日後Ｊ：り７８７回１０日間軟膏を塗付して治療
した。治療個所はラテン方略に組れた。

結果の判定ＶＣは発赤、餉屑の強弱の外、皮膚組織内の
生菌数を逆培養ＶＣで検査した。

（Ｕ）試験成績 上記の方法で行われた実験的白癖症の試験成績を次表に
示した。

本　へ 上Ｎ＋２の表から明らかなように、コピアマイシン単独
で調製した軟膏はコピアマイシンが元来水に極めて難溶
のため効果は少ないものであった。ケトコナゾール単用
軟膏は発赤、落屑共に対照に比して軽微で充分有効と判
定されるが、コーアマイクン＋ケトコナゾール配合軟膏
では症状が全く消退して完全に治癒した動物が多数みら
れた。また菌の逆培養成晶では培養８日後に菌の数件の
ものが、ケトコナゾール単用軟膏では３匹、配合軟膏で
１９匹、７０日後にはそれぞれｚ、を匹、７３日後には
ｊ、７匹といづれの場合も配合軟膏の場合の万が陰性率
が高かった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　次式 ％式％ のメチルグアニジノ基を含有する大環状ラクトン系抗生
   物質と塩素置換基含有のイミダゾール誘導体系抗真菌剤
   とを有効成分として含むことを特徴とする、相乗作用の
   ある抗真菌剤組成物。 ２　大環状ラクトン系抗生物質にコピアマイシン類であ
   る特許請求の範囲第７項に記載の組成物、ま　大環状ラ
   クトン系抗生物質はコピアマインンである特許請求の範
   囲第１項に記載の組成物。 μ　大塊状ラクトン系抗生物質はアザロマイシンＦ類で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ｙ　大環状ラクトン系抗生物質がアザロマイシンＦであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の組成物、Ａ、　イミダ
   ゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式〔式中　Ｒ１は炭素
   数／〜グのアル−Ｖル基全示す〕で示されるケトコナゾ
   ール又はこれのび導体又はその薬学的に許容できる塩で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ７　イミダゾール誘導体系抗菌剤はケトコナゾール（前
   出の一般式ｍにおいてＲ１がメチル基である場合）又は
   これの薬学的に許容できる塩である特許請求の範囲第１
   項に記載の組成物。 と　イミダゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式ＣＩ 〔式中、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ２はコ、グ
   ージクロロフェニル基、コ、ｔ−ジクロロフェニル基、
   クークロロフェニル基又は２−クロロチオフェン−３−
   イル基を表わす〕で示される化合物又はこれの薬学的に
   許容できる塩である特許請求の範囲第１項に記載の組成
   物。 ？　イミダゾール誘導体系抗菌剤はミコナゾール（前出
   の一般式（ｎ）において、Ｘは酸素　Ｂ２　　はコ、ダ
   ージクロロフェニル基である場合）又はその薬学的に許
   容できる塩である特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。 １０、　　イミダゾール誘導体系抗菌剤はエコナゾール
   （前出の一般式（ＩＩ）　ＶＣおいて、Ｘは酸素、Ｒ２
   はクークロロフェニル基である場合）である特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。 ７人　イミダゾール誘導体系抗菌剤がクロトリマゾール
   又はそれの薬学的に許容できる塩である特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ／λ　大環状ラクトン系抗生物質とイミダゾール誘導体
   系抗菌剤とが、２ｓｏ　：　ｉ乃至／：１０Ｏの重量比
   で含有される特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ／３．大環状ラクトン系抗生物質としてコピアマイシン
   金、またイミダゾール誘導体系抗菌剤としてケトコナゾ
   ール、ミコナゾール、エコナゾール又はクロトリマゾー
   ルを含む特許請求の範囲第１項に記載の組成物。