JPS5970653A - 眼圧低下剤 - Google Patents
眼圧低下剤Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用なナフタレンカルボキサミド化
合物およびそれを含有する眼圧低下剤に関する。
合物およびそれを含有する眼圧低下剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は
（１）一般式
〔式中、Ｒはアラμキ／Ｌ’基を示す。〕で表わされる
ナフタレンカルボキサミド化合物またはその塩、および （２）一般式ＣＩ）で表わされる化合物またはその塩を
含有してなる眼圧低下剤に関する。
ナフタレンカルボキサミド化合物またはその塩、および （２）一般式ＣＩ）で表わされる化合物またはその塩を
含有してなる眼圧低下剤に関する。
一般式〔工〕で表わされるナフタレンカルボキサミド化
合物に関しては、僅かに特開昭５０−１６０２４９号の
明細書が該化合物を包含するテトフロール化合物の概念
を８載しているが、同公開特許公報と雌も、本発明化合
物の具体的開示はなく、また眼科領域における応用を示
唆する記述は全く認められない。
合物に関しては、僅かに特開昭５０−１６０２４９号の
明細書が該化合物を包含するテトフロール化合物の概念
を８載しているが、同公開特許公報と雌も、本発明化合
物の具体的開示はなく、また眼科領域における応用を示
唆する記述は全く認められない。
本発明者は種々のサリチル酸誘導体の眼科領域への応用
に＋、！＋ｒ Ｌで鋭意研究を■ねた結果、本発明を完
成した。
に＋、！＋ｒ Ｌで鋭意研究を■ねた結果、本発明を完
成した。
前ｉ己一般式ＣＩ、）に関し、Ｒとしてのアラルキル基
は伏素数１ないし６程度の直鎖状または分枝状のアＡ／
キ／Ｌ／、、ｆ％の置換し得る位置に１ないし２個のブ
エニル基が置換したものであり、たとえばベンジル基、
ソエネチノＬＡＸＩ３−フェニルプロピル県、α−メー
ｆμベンジ／１１５ 、α−メチルブエネチ／Ｉ／Ｊ、
％ ｔ ｔ−メチノ１／−３−フエニ八ｌプロピル八、
２−メチル−３−フェニルプロピ）ｖ基、１−メチル−
４−フエニｆｉ／ブチ／ｌ’基、３−フエニμペンチル
Ｊ＾、６−フェニルヘキシｆｉ／基、ｘ、ｌ−ジメチル
−３−フエニμプロピ／Ｉ／基などがあげられ、とシわ
け１−メチ／ｌ／−３−フェニルプロピ／Ｌ’ｌ（好ｔ
しい。
は伏素数１ないし６程度の直鎖状または分枝状のアＡ／
キ／Ｌ／、、ｆ％の置換し得る位置に１ないし２個のブ
エニル基が置換したものであり、たとえばベンジル基、
ソエネチノＬＡＸＩ３−フェニルプロピル県、α−メー
ｆμベンジ／１１５ 、α−メチルブエネチ／Ｉ／Ｊ、
％ ｔ ｔ−メチノ１／−３−フエニ八ｌプロピル八、
２−メチル−３−フェニルプロピ）ｖ基、１−メチル−
４−フエニｆｉ／ブチ／ｌ’基、３−フエニμペンチル
Ｊ＾、６−フェニルヘキシｆｉ／基、ｘ、ｌ−ジメチル
−３−フエニμプロピ／Ｉ／基などがあげられ、とシわ
け１−メチ／ｌ／−３−フェニルプロピ／Ｌ’ｌ（好ｔ
しい。
本発明化合物、即ち一般式（Ｉ）で表わされる化合物は
、たとえば一般式 で表わされる化合物に一般式 〔式中、Ｒ１はアラｌ／キ／Ｌ’基またｔ」アリル県を
示し７、Ｒ２は水素、アルキル基、アリアし基もしくは
１ アラルキル基を示す。Ｒ２〉ＣＨ−で示される基が前記
一般式ＣＩ）におけるＲに対応する。〕で表わされる化
合物を呵元的条件下に縮合させることにより、あるいは
、また一般式 〔式中、Ａは低級アラキル基またはアヲルキｙｖｌ＆か
ら選にれる水酸基の保詐栽を：α味する。〕で表わされ
る化合物に、一般式（１１［）で表わされる化合物をｉ
元的条件下に縮合させることにより得られる一般式 〔式中、ＡおよびＲｌ：上前記と同＊ｔ％。〕で表わさ
れる化合物を水酸２１□ｔにおける保Ｊ・“４．ｓ（除
去反応に付すことによって製造することができる。
、たとえば一般式 で表わされる化合物に一般式 〔式中、Ｒ１はアラｌ／キ／Ｌ’基またｔ」アリル県を
示し７、Ｒ２は水素、アルキル基、アリアし基もしくは
１ アラルキル基を示す。Ｒ２〉ＣＨ−で示される基が前記
一般式ＣＩ）におけるＲに対応する。〕で表わされる化
合物を呵元的条件下に縮合させることにより、あるいは
、また一般式 〔式中、Ａは低級アラキル基またはアヲルキｙｖｌ＆か
ら選にれる水酸基の保詐栽を：α味する。〕で表わされ
る化合物に、一般式（１１［）で表わされる化合物をｉ
元的条件下に縮合させることにより得られる一般式 〔式中、ＡおよびＲｌ：上前記と同＊ｔ％。〕で表わさ
れる化合物を水酸２１□ｔにおける保Ｊ・“４．ｓ（除
去反応に付すことによって製造することができる。
上記式中、Ｒ１で示されるアヲルキ／ｌ／基としては、
たとえばベンジ）Ｌ［、フェネチμ）基、３−フェニル
プロピＩｖ：ＪＩｉ 、 ４−フェニルブチＡ’基、α
−メチルベンジ）Ｖ基、α−メチルフェネチル基、５−
フェニルペンブール爪などがあげられ、アリμ基として
は、たとえばフエニ／Ｉ／哉などがあげられ、Ｒ２で示
されるアルキル基としては、たとえ（ずメチｉｖＸ、エ
チ／Ｌ’ＸＩプロピル基、イソプロピル基、ブチ／ＬＪ
Ａなどの低級アへキ１フ八がちげられる。
たとえばベンジ）Ｌ［、フェネチμ）基、３−フェニル
プロピＩｖ：ＪＩｉ 、 ４−フェニルブチＡ’基、α
−メチルベンジ）Ｖ基、α−メチルフェネチル基、５−
フェニルペンブール爪などがあげられ、アリμ基として
は、たとえばフエニ／Ｉ／哉などがあげられ、Ｒ２で示
されるアルキル基としては、たとえ（ずメチｉｖＸ、エ
チ／Ｌ’ＸＩプロピル基、イソプロピル基、ブチ／ＬＪ
Ａなどの低級アへキ１フ八がちげられる。
Ａで示される低級アノ１／キ／Ｉ／基としては、たとえ
ばメチル基、エチル基、プロピ／ｌ’基、イソプロピル
基、ブチ７１４などがあげられ、アラルキル基としては
、たとえばベンジ／Ｉ／糸、フエネチ／ｌ／基、３−フ
ェニルプロビル基などがあげられる。
ばメチル基、エチル基、プロピ／ｌ’基、イソプロピル
基、ブチ７１４などがあげられ、アラルキル基としては
、たとえばベンジ／Ｉ／糸、フエネチ／ｌ／基、３−フ
ェニルプロビル基などがあげられる。
上記（Ｉ［）と〔■１〕、および（ＩＶ）と（ＩＩＦ）
の反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール。
の反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール。
エタノール、ジオキサン、酢酸エチルなど）あるいＶ２
１、これらの混合溶媒中で還元することによって行われ
、」１元手段としては、たとえば白金、バフジウム、ヲ
ネーニツケルなどを触１１Ｌとする接Ｆ山還元、リチウ
ムアＡ／ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リ
チウノ・シアノホ′ロヒドリド、ナトリウムゼロヒドリ
ド、ナトリウムシアノゼロヒドリドなどの金属水素化合
物によるＨ元、金鳳ナトリウノ・、金、幌マグネシウム
などとアルコ−μ・角による１１元、亜鉛末と塩基によ
る還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸によ
るぷ元、電解還元、還元酵素による還元などがあげられ
るが、その他いかなる還元手段も用いることができる。
１、これらの混合溶媒中で還元することによって行われ
、」１元手段としては、たとえば白金、バフジウム、ヲ
ネーニツケルなどを触１１Ｌとする接Ｆ山還元、リチウ
ムアＡ／ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リ
チウノ・シアノホ′ロヒドリド、ナトリウムゼロヒドリ
ド、ナトリウムシアノゼロヒドリドなどの金属水素化合
物によるＨ元、金鳳ナトリウノ・、金、幌マグネシウム
などとアルコ−μ・角による１１元、亜鉛末と塩基によ
る還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸によ
るぷ元、電解還元、還元酵素による還元などがあげられ
るが、その他いかなる還元手段も用いることができる。
反応温度は還元手段によって異なるが、一般には約−２
０°〜１００℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目
的を達成することができるが、都合によっては加圧また
は減圧下に反応を行なってもよい。
０°〜１００℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目
的を達成することができるが、都合によっては加圧また
は減圧下に反応を行なってもよい。
上記（Ｖ）の保護基除去反応とし゛〔は自体公知のいか
なる方法を用いてもよく、たとえば加溶媒分解反応、水
素化分解反応などが好都合に用いられる。さらに詳しく
は、たとえば■白金、パラジウム、ロジウム、フネ一二
ツケμなどを触媒とする接触」シＲ元、Ｃノγ゛イ（体
アンモニアまたはエタノール、ブタノールのようなアル
カリ土類金属ナトリウム、カリウムなどによる還元、■
塩化ア／ｌ／ミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
ヨウ化マグネシウム、鳴化鉄、三塩化ホウ緊、王臭化ホ
ウ素などのルイス酸との反応、■弗化水緊、４８％臭化
水素酸、臭化水素−酌酸、塩酸、ヨウ化水素などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ホウ酸
などの酸またはその水、アルコールなどの溶液との反応
、■トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、パラトルエン
スルホン酸、ギ酸などの有ｔ、１粕でまたはその水溶液
との反応、■水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム。
なる方法を用いてもよく、たとえば加溶媒分解反応、水
素化分解反応などが好都合に用いられる。さらに詳しく
は、たとえば■白金、パラジウム、ロジウム、フネ一二
ツケμなどを触媒とする接触」シＲ元、Ｃノγ゛イ（体
アンモニアまたはエタノール、ブタノールのようなアル
カリ土類金属ナトリウム、カリウムなどによる還元、■
塩化ア／ｌ／ミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
ヨウ化マグネシウム、鳴化鉄、三塩化ホウ緊、王臭化ホ
ウ素などのルイス酸との反応、■弗化水緊、４８％臭化
水素酸、臭化水素−酌酸、塩酸、ヨウ化水素などのハロ
ゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ホウ酸
などの酸またはその水、アルコールなどの溶液との反応
、■トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、パラトルエン
スルホン酸、ギ酸などの有ｔ、１粕でまたはその水溶液
との反応、■水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム。
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア水、ヒ
ドヲジンヒドヲートなどの無１幾塩基、ピリジン塩酸塩
、水酸化テトラメチｌＬ／アンモニウム。
ドヲジンヒドヲートなどの無１幾塩基、ピリジン塩酸塩
、水酸化テトラメチｌＬ／アンモニウム。
コリジン−ヨウ化リチウムなどの有機酸基との反応など
が好′ましく用いられる。反応温度は反応によっても異
なるが、一般には約−４０℃〜１５６し程度が好ましい
。本反応は通常常圧下で行われるが、場合によっては減
圧または加圧下で行ってもよい。
が好′ましく用いられる。反応温度は反応によっても異
なるが、一般には約−４０℃〜１５６し程度が好ましい
。本反応は通常常圧下で行われるが、場合によっては減
圧または加圧下で行ってもよい。
かくして得られる目的化合物ＣＩ）またはその塩は反応
混合物から通常の分唾精製手段、たとえば抽出、濃縮、
中和、沖過、再結晶、カラムクロマトグフフイー、薄層
クロマトグラフィーなどの手段を用いることによって唯
離することができる。
混合物から通常の分唾精製手段、たとえば抽出、濃縮、
中和、沖過、再結晶、カラムクロマトグフフイー、薄層
クロマトグラフィーなどの手段を用いることによって唯
離することができる。
式ＣＩ）で表わされる化合物は分子内に不斉炭素を有す
るため、複数個の光学異性体が存在するが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発明
の範囲に包含されるものである。式〔工〕で表わされる
化合物は通常、異性体の混合物として得られるが、この
異性体の混合物を所望によ勺通常の分離方法、たとえば
光学活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、キニー
ネ、キニジンなど）との塩を生成させる方法や、各種の
クロマトグラフィー９分別Ｆｌｊ結晶などを用いて処理
することによってそれぞれの異性体に分離するとともで
きる。
るため、複数個の光学異性体が存在するが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発明
の範囲に包含されるものである。式〔工〕で表わされる
化合物は通常、異性体の混合物として得られるが、この
異性体の混合物を所望によ勺通常の分離方法、たとえば
光学活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、キニー
ネ、キニジンなど）との塩を生成させる方法や、各種の
クロマトグラフィー９分別Ｆｌｊ結晶などを用いて処理
することによってそれぞれの異性体に分離するとともで
きる。
本発明化合物（Ｉ）は人を含む哺乳動物の０−圧低下作
用を有し、しかも低毒性なので、たとえば緑内障の治Ｉ
ｉ１．薬として有用である。投与方法は経口剤、注射剤
としても用いられるが、一般には眼科用の点眼溶液とし
て局所的に投与することが好ましい。眼科用としては０
．０１〜１％の点眼溶液として１日に３〜５回、１〜数
滴を点眼することが望ましい。
用を有し、しかも低毒性なので、たとえば緑内障の治Ｉ
ｉ１．薬として有用である。投与方法は経口剤、注射剤
としても用いられるが、一般には眼科用の点眼溶液とし
て局所的に投与することが好ましい。眼科用としては０
．０１〜１％の点眼溶液として１日に３〜５回、１〜数
滴を点眼することが望ましい。
なお、本発明で用いる原料化合物（ＩＩ）は、たとえば
以下に示す反応によって得ることができる。
以下に示す反応によって得ることができる。
以下に本発明を参考例、実施例、調剤例および夾験例に
よってさらに詳しく説明するが、これらは本発明の範囲
を何ら限定するものではない。
よってさらに詳しく説明するが、これらは本発明の範囲
を何ら限定するものではない。
参考例／
２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフトエ酸２７ｇをベンゼン２００＊
／に溶解し、五塩化リン２２．７ｆを加えて１時間還流
させた後、溶媒を留去し、残留物をジオキサン２００晴
ｌに溶解する。この溶液にアンモニアガスを室温で１時
間通じた後、溶液を水５００＃ｌ／にあけ、酢酸エチル
３００ ｍｌで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、留去す
ると、２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボギサミド２゜
すを得る。酢酸エチルから再結晶して、融点１９２−１
９４℃。
トラヒドロ−１−ナフトエ酸２７ｇをベンゼン２００＊
／に溶解し、五塩化リン２２．７ｆを加えて１時間還流
させた後、溶媒を留去し、残留物をジオキサン２００晴
ｌに溶解する。この溶液にアンモニアガスを室温で１時
間通じた後、溶液を水５００＃ｌ／にあけ、酢酸エチル
３００ ｍｌで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、留去す
ると、２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボギサミド２゜
すを得る。酢酸エチルから再結晶して、融点１９２−１
９４℃。
参考例λ
２−ベンジルメギシー５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド３９ 、
ＲＮ’ｌカリウム２ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩
２．８ｇをメタノ−／Ｉ／２０胃ｌと水２耐の混液に加
え、３時間かき１ぜながら還流する。
トラヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド３９ 、
ＲＮ’ｌカリウム２ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩
２．８ｇをメタノ−／Ｉ／２０胃ｌと水２耐の混液に加
え、３時間かき１ぜながら還流する。
冷却後、反応液を水５０ ＃／にあけ、析出する結晶を
５０９６メタノールから再結晶すると、２−ベンジルオ
キシ−５−ヒドロキシイミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド３ｇを得る。融
点２４４−２４６℃。
５０９６メタノールから再結晶すると、２−ベンジルオ
キシ−５−ヒドロキシイミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド３ｇを得る。融
点２４４−２４６℃。
参考例３．
２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシイミノ−５，６，
７，８−テトラしドローｌ−ナフタレンカμボキザミド
３ｇをピリジン１０ｇ／に溶解し、水冷下ｐ−）ルエン
スルホニｙクロリド４９を少しずつ加えた後、５℃で３
０分ついで室温で１時間かきまぜる。反応液をｌｏｎｇ
／の氷水中にあけ、析出する結晶を戸数し、メタノ−／
ｌ／から再結晶して、２−ベンジルオキシ−５−ｐ−）
ルエンスルホニルオキシイミノ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンカルボキ・リミドの無色結晶
２．８９を得る。ｌ融点１４９−１５１℃。
７，８−テトラしドローｌ−ナフタレンカμボキザミド
３ｇをピリジン１０ｇ／に溶解し、水冷下ｐ−）ルエン
スルホニｙクロリド４９を少しずつ加えた後、５℃で３
０分ついで室温で１時間かきまぜる。反応液をｌｏｎｇ
／の氷水中にあけ、析出する結晶を戸数し、メタノ−／
ｌ／から再結晶して、２−ベンジルオキシ−５−ｐ−）
ルエンスルホニルオキシイミノ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンカルボキ・リミドの無色結晶
２．８９を得る。ｌ融点１４９−１５１℃。
参考例り
２−ベンジルオキシ−５−ｐ−）ルエンスルホニルオキ
シイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボキサミド１５ｇのベンゼン３００ｇ／溶液を
氷冷し、当モルの金属カリウムから調製したカリウムエ
トキシドの無水エタノール３０＊／溶液を窒素気流下に
加え、この混合物を水冷下５時間かきまぜた後、１罰間
冷蔵庫中に放置する。析出した不溶物を炉去し、ｆｉ液
に７！）畳塩酸２５＃ｔを加える。結晶を枦取し、エタ
ノ−／Ｉ／２００耐から再結晶すると、６−アミノ−２
−ペンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド塩酸填７ｇを
得る。融点２２７−２３０ｔ：０参考例よ ６−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−１−ナツタレンカルボキサミ
ド鳴酸塩２ｇをメタノ−／ｌ’５０鱒ｌに溶解し、水７
（り化ホウネナトリウム２ｇを室温で少し７ずつ加える
。３０分間かきまぜた後、反応ト〔（ヲ水３ Ｑ Ｏｔ
ｅｌで希釈し、クロロホルム５０ ｍｌスっｉ：３回抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、留去し、残留物をエチル
エーテ／” ５０１７１に溶解し、２０％エタノール性
塩酸５＃ｌを加え、析出する結晶をメタ）−／Ｌ’−：
ｒ−−Ｔルカラ再結晶すると、トランス−６−アミノ−
２−ベンジ／Ｉ／オキシー５−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル′ボギサミド
塩酸塩１．５ｇが得られる。
シイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボキサミド１５ｇのベンゼン３００ｇ／溶液を
氷冷し、当モルの金属カリウムから調製したカリウムエ
トキシドの無水エタノール３０＊／溶液を窒素気流下に
加え、この混合物を水冷下５時間かきまぜた後、１罰間
冷蔵庫中に放置する。析出した不溶物を炉去し、ｆｉ液
に７！）畳塩酸２５＃ｔを加える。結晶を枦取し、エタ
ノ−／Ｉ／２００耐から再結晶すると、６−アミノ−２
−ペンジルオキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンカルボキサミド塩酸填７ｇを
得る。融点２２７−２３０ｔ：０参考例よ ６−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−オキソ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−１−ナツタレンカルボキサミ
ド鳴酸塩２ｇをメタノ−／ｌ’５０鱒ｌに溶解し、水７
（り化ホウネナトリウム２ｇを室温で少し７ずつ加える
。３０分間かきまぜた後、反応ト〔（ヲ水３ Ｑ Ｏｔ
ｅｌで希釈し、クロロホルム５０ ｍｌスっｉ：３回抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、留去し、残留物をエチル
エーテ／” ５０１７１に溶解し、２０％エタノール性
塩酸５＃ｌを加え、析出する結晶をメタ）−／Ｌ’−：
ｒ−−Ｔルカラ再結晶すると、トランス−６−アミノ−
２−ベンジ／Ｉ／オキシー５−ヒドロキシ−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル′ボギサミド
塩酸塩１．５ｇが得られる。
融点２２０−２２２杓。
参考ｆ４＋１乙
トヲンヌー６−アミノー２−ペンジルオＡシー５−ヒド
ロキシ−５＋ ６ ＊ ７ ｓ ８−テトラヒドロ−１
−ナツタレンカルボキサミド塩酸”４％ １ ｇをメタ
ノ−／Ｌ’３０鰐Ｃに溶解し、ベンジルアセトン５ｇを
加え氷冷下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１すを添加
する。堂ｌ晶で一夜放置した後、反応液に水３００ｍ／
を加え、Ｃ！ｌＩＣｌ３ ３０ ｍｌで３回抽出し、Ｃ
ＩＴＣ１３層を合；１ノせ水洗、乾ゾ酵気減圧下に濃縮
する。残留物を−ｆ−−テ／Ｉ′５０１ｐｌ （Ｃ溶Ｍ
ｔ！ｔ、、２０９６エタノーＡｌｔ’ｌ三」負１１５
ｍｌを加えると、トランス−２−ペンジルオキシ−５−
ヒドロキシ−６−（１−メチｆｉｙ−３−フェニルプロ
ピルアミノ）−５、６。
ロキシ−５＋ ６ ＊ ７ ｓ ８−テトラヒドロ−１
−ナツタレンカルボキサミド塩酸”４％ １ ｇをメタ
ノ−／Ｌ’３０鰐Ｃに溶解し、ベンジルアセトン５ｇを
加え氷冷下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１すを添加
する。堂ｌ晶で一夜放置した後、反応液に水３００ｍ／
を加え、Ｃ！ｌＩＣｌ３ ３０ ｍｌで３回抽出し、Ｃ
ＩＴＣ１３層を合；１ノせ水洗、乾ゾ酵気減圧下に濃縮
する。残留物を−ｆ−−テ／Ｉ′５０１ｐｌ （Ｃ溶Ｍ
ｔ！ｔ、、２０９６エタノーＡｌｔ’ｌ三」負１１５
ｍｌを加えると、トランス−２−ペンジルオキシ−５−
ヒドロキシ−６−（１−メチｆｉｙ−３−フェニルプロ
ピルアミノ）−５、６。
７．８−テトラヒドロ−１−ナフタＬ／ンヵルボキシ゛
ミド塩酸塩０．８ｔ９が無色ｔｌ！晶と（７て得られる
。融点２１５−２１８ｔ；、。
ミド塩酸塩０．８ｔ９が無色ｔｌ！晶と（７て得られる
。融点２１５−２１８ｔ；、。
元素分析Ｍ’、 ： ０２ＢＨ３２Ｎ２０３・Ｈに１
（！： シテ１ｉｎｌ！ｉ： Ｃｆｉ９．９１．
Ｈ６，９］、 Ｎ ５．８２実測値： Ｃ７０，１１
，１１７，１５，Ｎ ５．６９ＮＭＲスペク）／Ｌ／
δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）： ４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈ２，にＩ Ｈ）実施例 トランス−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−
（ｌ−メチ／Ｌ／−３−フェニルプロピルアミノ）−５
、６、７、８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボキ
サミド填酸塩１ｇをメタノール５０＊ｆｆに溶解し、１
０％バヲジウムー伏索１２を加え、常温常圧で接触還元
を行なう。水素の吸収が停止した時点で触媒をｆ」夫し
、ｐ液を減圧下に留去し、残留物にエーテ／ｌ’ ５０
ｍｌを加えると、トランス−２，５−ジヒドロキシ−
６−（ｌ−メチ／ｌ’−３−フェニルプロピルアミノ）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル
ボキサミド塩酸塩０．５６９が無色粉末として得られる
。
（！： シテ１ｉｎｌ！ｉ： Ｃｆｉ９．９１．
Ｈ６，９］、 Ｎ ５．８２実測値： Ｃ７０，１１
，１１７，１５，Ｎ ５．６９ＮＭＲスペク）／Ｌ／
δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）： ４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈ２，にＩ Ｈ）実施例 トランス−２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−
（ｌ−メチ／Ｌ／−３−フェニルプロピルアミノ）−５
、６、７、８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボキ
サミド填酸塩１ｇをメタノール５０＊ｆｆに溶解し、１
０％バヲジウムー伏索１２を加え、常温常圧で接触還元
を行なう。水素の吸収が停止した時点で触媒をｆ」夫し
、ｐ液を減圧下に留去し、残留物にエーテ／ｌ’ ５０
ｍｌを加えると、トランス−２，５−ジヒドロキシ−
６−（ｌ−メチ／ｌ’−３−フェニルプロピルアミノ）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカル
ボキサミド塩酸塩０．５６９が無色粉末として得られる
。
元緊分析値 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０３・ＨＣＩとして計算
ｒＬ： Ｃ６４，５２，Ｈ６，９６，Ｎ ７．１７実
測値： Ｃ６４，１２，Ｈ６，７５，Ｎ ７．０５Ｎ
ＭＲスペクトル δ（ｄ６−Ｄ）４ｓｏ）： １．３
３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ１１３）、１．７０−２
．２０（４Ｈ，ｍ）。
ｒＬ： Ｃ６４，５２，Ｈ６，９６，Ｎ ７．１７実
測値： Ｃ６４，１２，Ｈ６，７５，Ｎ ７．０５Ｎ
ＭＲスペクトル δ（ｄ６−Ｄ）４ｓｏ）： １．３
３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ１１３）、１．７０−２
．２０（４Ｈ，ｍ）。
２．５０−２．８５（４Ｈ，ｍ）、３．２０−３．４５
（２Ｈ，ｍ）。
（２Ｈ，ｍ）。
４．８５（ＩＩＴ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、０１−Ｈ）、７．
００（ＩＨ。
００（ＩＨ。
ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ 、フェニル７０ロトン）、７．４０
−７．５３（６Ｈ９ｍ、フェニルプロトン） 調剤例 本発明化合物を点眼剤として用いる場合の処方例を示す
。
−７．５３（６Ｈ９ｍ、フェニルプロトン） 調剤例 本発明化合物を点眼剤として用いる場合の処方例を示す
。
ホウ酸 １．８％ｌＮ水
酵化ナトリウム 適量ｐＨ７，０に−、Ｉ（
（ 堪化ヘンザルコニウム ０．００５％トランス
−２，５−ジヒドロ内ｓ〕−６−Ｃ１−）ｆ）Ｌ／−３
−フエニμプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナツタレンカルボキサミド」３酸ｔｆｉ
（１，５％実施例 トランス−２，５−ジヒドロキシ−６−（１−７ｆｆｉ
／−３−フェニルプロピルアミノ）−５，６，７，８−
テ）ラヒドロー１−ナフタレンカッＬ／７Ｎキサミド塩
酸塩〔以下化合物（１１と略す。〕のｌｌ穐圧低下作用
を性常白色家兎を用いて試験した。
酵化ナトリウム 適量ｐＨ７，０に−、Ｉ（
（ 堪化ヘンザルコニウム ０．００５％トランス
−２，５−ジヒドロ内ｓ〕−６−Ｃ１−）ｆ）Ｌ／−３
−フエニμプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナツタレンカルボキサミド」３酸ｔｆｉ
（１，５％実施例 トランス−２，５−ジヒドロキシ−６−（１−７ｆｆｉ
／−３−フェニルプロピルアミノ）−５，６，７，８−
テ）ラヒドロー１−ナフタレンカッＬ／７Ｎキサミド塩
酸塩〔以下化合物（１１と略す。〕のｌｌ穐圧低下作用
を性常白色家兎を用いて試験した。
化合物（１）の０．５〜０．０５ｗ／ｖ％生理食塩水溶
液を５０ｐ１点眼し、眼圧測定にはｎｅｕｍａｔｉｃａ
、ｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ （Ｒ，
Ｂ、 Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａＬ。
液を５０ｐ１点眼し、眼圧測定にはｎｅｕｍａｔｉｃａ
、ｐｐｌａｎａｔｉｏｎ ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ （Ｒ，
Ｂ、 Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａＬ。
ｇｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
、 １３ 、１８７ （１９７２）〕を使用した。眼圧
は点眼直前および点眼後５．５時間まで反復して測定し
、下式に従って低下率を算定した。
、 １３ 、１８７ （１９７２）〕を使用した。眼圧
は点眼直前および点眼後５．５時間まで反復して測定し
、下式に従って低下率を算定した。
〔式中、Ｐｏは点眼直前の眼圧を示し、Ｐは点眼後の平
均眼圧を示す。なお、式中、９は眼圧の理論上の下限と
して設定した値である。〕化合物（］、）の各濃度にお
いて得られた眼圧低下率を第１表に示す。
均眼圧を示す。なお、式中、９は眼圧の理論上の下限と
して設定した値である。〕化合物（］、）の各濃度にお
いて得られた眼圧低下率を第１表に示す。
第 １ 表
Claims (2)
- （１） 一般式 〔式中５ＲｔｒＵアラルキル基を示す。〕で表わされる
ナツタ１／ンカルボキサミド化合物またはその塩、。 - （２）一般式 〔式中、Ｒはアヲルキ／Ｌ’Ｍを示す。〕で表わされる
ナフタレンカルボキサミド化合物またはその塩を含有し
てなる眼圧低下剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57181948A JPS5970653A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | 眼圧低下剤 |
| US06/538,805 US4559361A (en) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | Naphthalenecarboxamides, their production and use |
| GB08327342A GB2128192B (en) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Naphthalenecarboxamides their production and use |
| DE19833337185 DE3337185A1 (de) | 1982-10-15 | 1983-10-13 | Naphthalincarboxamide, ihre herstellung und ihre verwendung |
| FR8316420A FR2534577B1 (fr) | 1982-10-15 | 1983-10-14 | Naphtalenecarboxamides, leur procede de preparation et leur utilisation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57181948A JPS5970653A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | 眼圧低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5970653A true JPS5970653A (ja) | 1984-04-21 |
| JPS6330283B2 JPS6330283B2 (ja) | 1988-06-17 |
Family
ID=16109674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57181948A Granted JPS5970653A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | 眼圧低下剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559361A (ja) |
| JP (1) | JPS5970653A (ja) |
| DE (1) | DE3337185A1 (ja) |
| FR (1) | FR2534577B1 (ja) |
| GB (1) | GB2128192B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62178514A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-05 | Senjiyu Seiyaku Kk | 眼局所投与用眼圧降下剤 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623941A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel |
| EP0471515B1 (en) * | 1990-08-15 | 1997-03-05 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes, 3-aminochromanes and 3-aminothiochromanes |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5314916A (en) * | 1993-04-19 | 1994-05-24 | Alcon Laboratories, Inc. | B2 adrenegic agonists and use thereof in the treatment of glaucoma |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2029509A (en) * | 1932-12-23 | 1936-02-04 | Ici Ltd | Arylamides of 2,3-hydroxynaphthoic acids |
| DK254975A (da) * | 1974-06-12 | 1975-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser |
| AU8194275A (en) * | 1974-06-17 | 1976-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminotetralin compounds |
| EP0026848B1 (de) * | 1979-09-14 | 1983-05-04 | Sandoz Ag | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten |
| FR2512814A1 (fr) * | 1981-09-16 | 1983-03-18 | Synthelabo | Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4473586A (en) * | 1982-05-03 | 1984-09-25 | Abbott Laboratories | Aminoalkyl dihydronaphthalenes |
| US4448990A (en) * | 1982-11-16 | 1984-05-15 | Eli Lilly And Company | Hydroxyaminotetralincarboxamides |
-
1982
- 1982-10-15 JP JP57181948A patent/JPS5970653A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-05 US US06/538,805 patent/US4559361A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-12 GB GB08327342A patent/GB2128192B/en not_active Expired
- 1983-10-13 DE DE19833337185 patent/DE3337185A1/de active Granted
- 1983-10-14 FR FR8316420A patent/FR2534577B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62178514A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-05 | Senjiyu Seiyaku Kk | 眼局所投与用眼圧降下剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4559361A (en) | 1985-12-17 |
| JPS6330283B2 (ja) | 1988-06-17 |
| GB8327342D0 (en) | 1983-11-16 |
| FR2534577A1 (fr) | 1984-04-20 |
| FR2534577B1 (fr) | 1985-11-22 |
| GB2128192B (en) | 1985-11-06 |
| GB2128192A (en) | 1984-04-26 |
| DE3337185C2 (ja) | 1992-06-25 |
| DE3337185A1 (de) | 1984-04-19 |
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