JPS5970666A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS5970666A JPS5970666A JP57180615A JP18061582A JPS5970666A JP S5970666 A JPS5970666 A JP S5970666A JP 57180615 A JP57180615 A JP 57180615A JP 18061582 A JP18061582 A JP 18061582A JP S5970666 A JPS5970666 A JP S5970666A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- formula
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１．４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
理的に許容される酸付加塩に関する。
理的に許容される酸付加塩に関する。
さらに詳しくは本発明は一般式（１）
〔式中Ｒ１およびＲ２は一方がアルキル基または一般式
（ＩＩ） （ａＨ２）ｎ−ｉｔ５（■） （式中Ｆ５ はアルコキシ基又は置換もしくは非置換
の複素環基を示し、ｎは０又は１〜３の整数を表わす）
で表わされる基を示し、他方は一般式（Ｉｌｌ ） （式中Ｒ６は置伊または非置換のアラルキル基を示し、
Ｒ７＋ ”８ ＋ Ｒ９ｐ Ｒ１０ｒ Ｒ１１
およびＵｔＺは同一もしくね異ってよく、水累又祉アル
＾！ のアルキル基がついてもよい。但し、Ｒ１がアルキル基
で、Ｒ６が非置換アラルキル基である場合、Ｒ７、Ｒｅ
、 Ｒ９、Ｒ１１１、Ｒ１１およびＲ１１の少なく
とも１つはアルキル基を示す。）で表わされる基を表わ
一１ｏ ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導
体〔以下化合物（１）という〕およびその薬理的に許容
される酸付加塩に関する。
（ＩＩ） （ａＨ２）ｎ−ｉｔ５（■） （式中Ｆ５ はアルコキシ基又は置換もしくは非置換
の複素環基を示し、ｎは０又は１〜３の整数を表わす）
で表わされる基を示し、他方は一般式（Ｉｌｌ ） （式中Ｒ６は置伊または非置換のアラルキル基を示し、
Ｒ７＋ ”８ ＋ Ｒ９ｐ Ｒ１０ｒ Ｒ１１
およびＵｔＺは同一もしくね異ってよく、水累又祉アル
＾！ のアルキル基がついてもよい。但し、Ｒ１がアルキル基
で、Ｒ６が非置換アラルキル基である場合、Ｒ７、Ｒｅ
、 Ｒ９、Ｒ１１１、Ｒ１１およびＲ１１の少なく
とも１つはアルキル基を示す。）で表わされる基を表わ
一１ｏ ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導
体〔以下化合物（１）という〕およびその薬理的に許容
される酸付加塩に関する。
優れた薬理活性を有する化合物の開発は常に求められて
おシ、この目的のために検討した結果化合物（１）が血
圧降下作用を有することを見い出し本発明を完成した。
おシ、この目的のために検討した結果化合物（１）が血
圧降下作用を有することを見い出し本発明を完成した。
化合物中のＲＩ Ｈ”Ｌ ｇ Ｒｅ ＨＲ４ＨＲ６ｒ
Ｒ？ ｖＲＩｆ ＋ Ｒｅ ｒ Ｒ１０＃ Ｒ１１およ
びＲＨのアルキル基は炭素数１−５のアルキル基例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基を包含する。
Ｒ？ ｖＲＩｆ ＋ Ｒｅ ｒ Ｒ１０＃ Ｒ１１およ
びＲＨのアルキル基は炭素数１−５のアルキル基例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基を包含する。
Ｒ１１におけるアルコキシ基は炭素数１−５のアルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基を包きする。又複素環基はチェニル基、フリ
ル基、ピペリジル基、ピロリジル基、ピラニル基等を包
含する。置換複素環基の置換基としては水素原子、メチ
ル基、エチル基等の炭素数１−５のアルキル基、ベンジ
ル基、フェネチル基等の炭素数７−８のアラルキル基等
を包含し、置換複素環基の例としてはテトラヒドロフリ
ル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロチオピラ
ニル基、Ｎ−メチルピペリジル基、Ｎ−ベンジルピペリ
ジル基を包含する。
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基を包きする。又複素環基はチェニル基、フリ
ル基、ピペリジル基、ピロリジル基、ピラニル基等を包
含する。置換複素環基の置換基としては水素原子、メチ
ル基、エチル基等の炭素数１−５のアルキル基、ベンジ
ル基、フェネチル基等の炭素数７−８のアラルキル基等
を包含し、置換複素環基の例としてはテトラヒドロフリ
ル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロチオピラ
ニル基、Ｎ−メチルピペリジル基、Ｎ−ベンジルピペリ
ジル基を包含する。
Ｒ６のアラルキル基は炭素数７−１３のアラルキル基、
例えばベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基
等を包含する。Ｒ６の置換アラルキル基の置換基として
社、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のノ・ロゲン原子、
メチル基、エチル基、ブグ″ル基等の炭素数１−４のア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等の炭
素数１−４のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、
アミン基、水酸基、ニトロ基等を包含する。
例えばベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基
等を包含する。Ｒ６の置換アラルキル基の置換基として
社、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のノ・ロゲン原子、
メチル基、エチル基、ブグ″ル基等の炭素数１−４のア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等の炭
素数１−４のアルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、
アミン基、水酸基、ニトロ基等を包含する。
一般式（１）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
導体の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩である。
導体の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩である。
次に本発明化合物の製法について説明する。
製法１ ： ［Ｈ，Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｆｏｘｅｔ ａｌ
、、 、ｒ、Ｏｒｇ。
、、 、ｒ、Ｏｒｇ。
Ｏｈｅｍ、 １６ 、 １２５９ （１９５１）に記載
されている方法に準じた方法である。〕 ＯＨＯＮＵ２ 化合物（ＩＶ） 化合物（ｙ） 化合物
（ＶＴ）（式中、Ｒ１，Ｒ宜、 ＲｓおよびＲ４は前記
と同意義である。） 化合物（ＩＶ）、 ＣＶ）および（Ｖｆ）の混合モル
比は１、 Ｏ： Ｑ、 ８ ： ０．８〜１．０ ：
４． Ｏ： ４．０の範囲、好ましくけ１．０：Ｑ、９
：α９〜１． Ｏ： １．５ ：１．５の範囲である。
されている方法に準じた方法である。〕 ＯＨＯＮＵ２ 化合物（ＩＶ） 化合物（ｙ） 化合物
（ＶＴ）（式中、Ｒ１，Ｒ宜、 ＲｓおよびＲ４は前記
と同意義である。） 化合物（ＩＶ）、 ＣＶ）および（Ｖｆ）の混合モル
比は１、 Ｏ： Ｑ、 ８ ： ０．８〜１．０ ：
４． Ｏ： ４．０の範囲、好ましくけ１．０：Ｑ、９
：α９〜１． Ｏ： １．５ ：１．５の範囲である。
反応はメタノール、エタノール、イソプロパツール等の
アルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶
媒あるいは水等の存在下または非存在下に室温〜１５０
℃、好ましくは３０〜１００℃で行われる。反応混合物
からの目的物の分離は濃縮、抽出、カラムクロマトグラ
フィー、結晶化等の通常の操作によって行われる。
アルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶
媒あるいは水等の存在下または非存在下に室温〜１５０
℃、好ましくは３０〜１００℃で行われる。反応混合物
からの目的物の分離は濃縮、抽出、カラムクロマトグラ
フィー、結晶化等の通常の操作によって行われる。
製法２ ： ［Ｔ、８ｈｉｂａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ、
、 Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
、 Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、、 ２８ 、 ２８０９ （１９８０）に
記載された方法に準じた方法である。］ 化合物（電 化合物（匍 化合物（り（
式中ＲＩ、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４ｔＪ：前記と同意義で
ある。） 化合物（■）および（■）の混合モル比（ｒＪ、 １．
０ ：０．８〜１．０：λ０の範囲、好ましくは１．０
＝０９〜１． Ｏ： １．２の範囲である。
記載された方法に準じた方法である。］ 化合物（電 化合物（匍 化合物（り（
式中ＲＩ、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４ｔＪ：前記と同意義で
ある。） 化合物（■）および（■）の混合モル比（ｒＪ、 １．
０ ：０．８〜１．０：λ０の範囲、好ましくは１．０
＝０９〜１． Ｏ： １．２の範囲である。
反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン等の）・ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン等のアミン類の存在下または非存在下に
一７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜５０℃で行
われる。反応混合物から目的物の分離は、濃縮、抽出、
カラムクロマトグラフィー、結晶化等の通常の操作によ
って行われる。
ロルベンゼン等の）・ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン等のアミン類の存在下または非存在下に
一７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜５０℃で行
われる。反応混合物から目的物の分離は、濃縮、抽出、
カラムクロマトグラフィー、結晶化等の通常の操作によ
って行われる。
本発明方法を出発原料として用いられる化合物（ＩＶ）
、 （Ｖ）、 （Ｖｌ）、 （■）および（■）
は公知化合物かあるいはそれ自体公知の方法〔例えばＡ
Ｂ、 Ｂｏｅｓｓａ、工ｎｄ、 Ｆｉｎｇ、 Ｏｈｅ
ｍ、、 ５２ 、 １６ （１９４０）、８、Ａ、Ｇｌ
ｉｃｋｍａｎ ｅｔ、ａｌ、 Ｊ、ムｍ、ｏｈｅｍ
、ｓｏａ、 ６７１ １ １０１７ （１９４５）、Ｊ、 Ｈ，Ｂｉｅｌ ａｔ
ａｌ、、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、。
、 （Ｖ）、 （Ｖｌ）、 （■）および（■）
は公知化合物かあるいはそれ自体公知の方法〔例えばＡ
Ｂ、 Ｂｏｅｓｓａ、工ｎｄ、 Ｆｉｎｇ、 Ｏｈｅ
ｍ、、 ５２ 、 １６ （１９４０）、８、Ａ、Ｇｌ
ｉｃｋｍａｎ ｅｔ、ａｌ、 Ｊ、ムｍ、ｏｈｅｍ
、ｓｏａ、 ６７１ １ １０１７ （１９４５）、Ｊ、 Ｈ，Ｂｉｅｌ ａｔ
ａｌ、、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、。
２６、 ４０９６ （１９／ｉ１）、Ｍ、Ｌ、Ｄｒａ
ｋｅ ｅｔ、ａｌ、、 、Ｔ、Ａｍ。
ｋｅ ｅｔ、ａｌ、、 、Ｔ、Ａｍ。
Ｏｈｅｍ、 Ｓｏａ、、 ７７ 、 １２０４ （１
９５５）等］によって得られる。
９５５）等］によって得られる。
本発明の化合物の具体例の名称が第１表にその構造が第
２表に示される。
２表に示される。
化合物番号は後述の実施例番号に相当する。
４０３
第２表
ＯＨ３０Ｈ３０Ｈ３
Ｈ３
０ｔ ＯＨｓ
次に、本発明化合物の代表例の血圧降下作用を説明する
。
次に、本発明化合物の代表例の血圧降下作用を説明する
。
試験方法（化合物ｆｆ１１，２．５〜１０について）体
重１５０〜２００ｆのＷｉａｔａｒ 系雄性ラットを
１群２匹使用した。ベンドパルビタール・ナトリウム（
３０ｗ！ｇ／ｈ工Ｐ）麻酔下に頚動脈ｔ−露出し慢性的
にカニユーレを植め込んだ後、翌日、麻酔からの回復を
確認波、日本光電・メデイカルコーダにて、観、血的に
無麻酔下の血圧を測定した。被検体投与に先立ち、１０
０〜１２０ｗＨｇ の血圧を示すラットを選んで実験
に供した。
重１５０〜２００ｆのＷｉａｔａｒ 系雄性ラットを
１群２匹使用した。ベンドパルビタール・ナトリウム（
３０ｗ！ｇ／ｈ工Ｐ）麻酔下に頚動脈ｔ−露出し慢性的
にカニユーレを植め込んだ後、翌日、麻酔からの回復を
確認波、日本光電・メデイカルコーダにて、観、血的に
無麻酔下の血圧を測定した。被検体投与に先立ち、１０
０〜１２０ｗＨｇ の血圧を示すラットを選んで実験
に供した。
血圧は被検体投与層、１，３，５ｈｒ の３回に渡り
測定し、血圧下降の判定は、 上の血圧下降を少なくとも、３回の測定中２回示すもの
を血圧下降あシと判定した。
測定し、血圧下降の判定は、 上の血圧下降を少なくとも、３回の測定中２回示すもの
を血圧下降あシと判定した。
また、各用量での血圧下降の有無よシ最小有効投与量（
ＭルＤ）を求めた。
ＭルＤ）を求めた。
その結果を第３表に示す。
第 ３ 表
試験方法（化合物隘１１〜１５について）自然発生高血
圧ラット（日ＨＲ）によるジヒドロピリジン誘導体の血
圧測定雄性自然発生高血圧ラツ）（８ＨＲ）１群２匹使
用し、植田製作所の非観血血圧測定装置にて足動脈圧を
測定した。
圧ラット（日ＨＲ）によるジヒドロピリジン誘導体の血
圧測定雄性自然発生高血圧ラツ）（８ＨＲ）１群２匹使
用し、植田製作所の非観血血圧測定装置にて足動脈圧を
測定した。
被検体投与に先立ち、１８０ｍＨｇ 以上の血圧を示す
ラットを選び実験に供した。
ラットを選び実験に供した。
血圧は被検体投寿后、１．５ ｈｒ に測定した。
血圧の判定は
の血圧下降を示すものを血圧下降あシと判定した。
又、各用量での血圧下降の有無より、最小有効投与量（
）ＪＫＤ ）を求めた。その結果を第４表に示す。
）ＪＫＤ ）を求めた。その結果を第４表に示す。
第４表
本発明化合物は血圧降下のみならず冠血管拡張、末梢血
管拡張等の作用を有し、循環器官用薬として有用である
。
管拡張等の作用を有し、循環器官用薬として有用である
。
本発明化合物のラットにおける経口投与における急性毒
性は３００〜／ Ｋｙ以上である。化合物を投与する場
合の投与量祉１〜１００■／成入１日当シである。
性は３００〜／ Ｋｙ以上である。化合物を投与する場
合の投与量祉１〜１００■／成入１日当シである。
本発明化合物は、その薬理作用にかんがみて投与目的に
対する各種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤、
散剤などの経口服用形態として用いるのが好ましい。
対する各種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤、
散剤などの経口服用形態として用いるのが好ましい。
錠剤の場合は一錠中に本発明化合物２５〜Ｓ Ｏ％ （
Ｗ／Ｗ ） 合有せしめればよい。その他の成分（担体
）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結
合剤、剤皮剤等が用いられる。
Ｗ／Ｗ ） 合有せしめればよい。その他の成分（担体
）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結
合剤、剤皮剤等が用いられる。
賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、メルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキンプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があけられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、メルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキンプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があけられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
散剤の場合は本発明化合物を１〜２０チ（Ｗ／Ｗ）含“
有せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦
形剤、ヒドロキンプロピルセルロース等の結合剤等が用
いられる。
有せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦
形剤、ヒドロキンプロピルセルロース等の結合剤等が用
いられる。
以下に実施例を示す。
実施例１
テトラヒドロフラジ１０炉／中に、ｍ−ニトロベンズア
ルデヒド１．６５Ｆ、β−アミノクロトン酸メチル１．
２５ Ｆ及び後記参考例１で得られたアセ）酢酸−１−
ベンジル−５−メチル−４−ピペリジルエステルＡ１５
ｆを加え、３４時間還流攪拌する。反応終了後、反応液
を濃縮し、該濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー＜溶出液：クロロホルム：メタノール巳２０： Ｉ
Ｖ／Ｖ ）により精製し、アメ状物Ａ１５Ｆを得る。
ルデヒド１．６５Ｆ、β−アミノクロトン酸メチル１．
２５ Ｆ及び後記参考例１で得られたアセ）酢酸−１−
ベンジル−５−メチル−４−ピペリジルエステルＡ１５
ｆを加え、３４時間還流攪拌する。反応終了後、反応液
を濃縮し、該濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー＜溶出液：クロロホルム：メタノール巳２０： Ｉ
Ｖ／Ｖ ）により精製し、アメ状物Ａ１５Ｆを得る。
核アメ状物をアセトン１０−に溶解した後、この溶液に
塩化水素飽和エーテル４−を加えて酸性とした後□に再
度濃縮して粗結晶を得る。該粗結晶をエーテルから再結
晶して、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（１−ベンジル−６−メチル−４−ピペリジル
）−５−メチルエステル塩酸塩２．４８ Ｆを得る。
塩化水素飽和エーテル４−を加えて酸性とした後□に再
度濃縮して粗結晶を得る。該粗結晶をエーテルから再結
晶して、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（１−ベンジル−６−メチル−４−ピペリジル
）−５−メチルエステル塩酸塩２．４８ Ｆを得る。
融点：１４１−１４５℃
ＮＭＲ（ＤＭＥ１０４．）δ： ０．３−１．０（３Ｈ
，ｍ）、１．６−５．７（７Ｈ，ｂｒｏａｄ ）、２．
５０（６Ｈ，ＥＴ）、！Ｌ６０（ＳＨ，Ｓ）、４．２０
（２）１．Ｓ）、４．２−５．０ （Ｉ Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ ）、４．９５（１ｕ、ｓ）、７．３−ｆＬＯ（９Ｈ
，ｍ）、９．２０（ＩＨ。
，ｍ）、１．６−５．７（７Ｈ，ｂｒｏａｄ ）、２．
５０（６Ｈ，ＥＴ）、！Ｌ６０（ＳＨ，Ｓ）、４．２０
（２）１．Ｓ）、４．２−５．０ （Ｉ Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ ）、４．９５（１ｕ、ｓ）、７．３−ｆＬＯ（９Ｈ
，ｍ）、９．２０（ＩＨ。
ｂｒｏａｄ） ＝
実施例２
３−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３
−二トロフェニル） −１，ａ−ジヒドロピリジン−５
−カルボン酸［Ｔ、 Ｓｈｉｂａｎｕｍａ ｅｔａｌ、
Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ２８ 、２８
０９ （１９８０）記載の方法に準じて製造〕４．．８
９ｆをジクロルメタン２０−とジメチルホルムアミドＺ
５−の混合溶媒に懸濁させた後、Ｆｋ冷冷下該懸濁液に
塩化チオニル１；９．６ 、、ｆを加える。２時間攪拌
後、該液に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル
ピペリジン［Ｊ、Ｍ、ＭｃＭａｎｕｅ ｅｔ ａｌ、、
Ｊ、Ｍｅｔｊ。
−二トロフェニル） −１，ａ−ジヒドロピリジン−５
−カルボン酸［Ｔ、 Ｓｈｉｂａｎｕｍａ ｅｔａｌ、
Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ２８ 、２８
０９ （１９８０）記載の方法に準じて製造〕４．．８
９ｆをジクロルメタン２０−とジメチルホルムアミドＺ
５−の混合溶媒に懸濁させた後、Ｆｋ冷冷下該懸濁液に
塩化チオニル１；９．６ 、、ｆを加える。２時間攪拌
後、該液に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチル
ピペリジン［Ｊ、Ｍ、ＭｃＭａｎｕｅ ｅｔ ａｌ、、
Ｊ、Ｍｅｔｊ。
Ｏｂｅｍ、、 ８ 、 ７６５ （１９６５）に記載
の方法に準じて製造］３．３９ ｔを加え、水冷下２時
間さらに室温で１時間攪拌する。該反応液を５−重炭酸
ナトリウム水溶液５０−にあけ、ジクロルメタン層を無
水硫酸す） ＋７ウムで乾燥し、濃縮後、該濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム：メタノール＝２０：Ｉ Ｖ／Ｖ）によル精製し、Ａ
３９Ｆのアメ状物を得る。
の方法に準じて製造］３．３９ ｔを加え、水冷下２時
間さらに室温で１時間攪拌する。該反応液を５−重炭酸
ナトリウム水溶液５０−にあけ、ジクロルメタン層を無
水硫酸す） ＋７ウムで乾燥し、濃縮後、該濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム：メタノール＝２０：Ｉ Ｖ／Ｖ）によル精製し、Ａ
３９Ｆのアメ状物を得る。
該アメ状物をアセトン１０−に溶解した後、この溶液に
塩化水素飽和エーテル４−と酢酸エチル５０−を加えて
粗結晶を得る。該粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、
２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−５−
メチルエステル塩酸塩３．６２ｆを得る。
塩化水素飽和エーテル４−と酢酸エチル５０−を加えて
粗結晶を得る。該粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、
２．６−シメチルー４−（３−二トロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジル）−５−
メチルエステル塩酸塩３．６２ｆを得る。
融点：２０７−２０９℃
ＮＭＲ（Ｈ，Ｏｔフリー、ＣＤＣｌ２）δ ： ｊ、
４０（３Ｈ，８）、１、５−２．８ （８Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ ）、２．１（３Ｈ，ＥＴ）、２．３３（３Ｈ，Ｓ）
、Ａ３４（２Ｈ，Ｓ）、！Ｌ６８（３Ｈ，ｌ、５．１５
（ＩＨ，８）、７．２４（５Ｈ，８）、７．０−ａ２（
５Ｈ。
４０（３Ｈ，８）、１、５−２．８ （８Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ ）、２．１（３Ｈ，ＥＴ）、２．３３（３Ｈ，Ｓ）
、Ａ３４（２Ｈ，Ｓ）、！Ｌ６８（３Ｈ，ｌ、５．１５
（ＩＨ，８）、７．２４（５Ｈ，８）、７．０−ａ２（
５Ｈ。
ｍ）
実施例３−６
実施例２において、第５表に示した原料を用いる他は、
実施例１と同様にして第６表に示した目的物を得る。
実施例１と同様にして第６表に示した目的物を得る。
実施例７
ｍ−ニトロベンメアルデヒド２．８７ ｆ、アセト酢酸
テトラヒドロフルフリル３．５３Ｆおヨヒβ−アミノク
ロトン酸−１−ベンジル−４−ピペリジルエステル５２
１ｆをメタノール１５−中で、８時間還流攪拌する。反
応後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出ｉ：クロロホルム：メタノール−２０：Ｉ
Ｖ／Ｖ ）によシ目的物を分離する。目的物を含む分
画を濃縮後、アセトンに溶解し塩化水素飽和エーテルで
酸性にフる。これを再度濃縮した後、酢酸エチル−アセ
トンから２．６−ジメチル４−（５−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン＝へ５−ジカルボン酸−
５−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−テトラヒ
ドロフルフリルエステル塩酸塩の黄色結晶３．５９Ｆを
得る。
テトラヒドロフルフリル３．５３Ｆおヨヒβ−アミノク
ロトン酸−１−ベンジル−４−ピペリジルエステル５２
１ｆをメタノール１５−中で、８時間還流攪拌する。反
応後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出ｉ：クロロホルム：メタノール−２０：Ｉ
Ｖ／Ｖ ）によシ目的物を分離する。目的物を含む分
画を濃縮後、アセトンに溶解し塩化水素飽和エーテルで
酸性にフる。これを再度濃縮した後、酢酸エチル−アセ
トンから２．６−ジメチル４−（５−二トロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン＝へ５−ジカルボン酸−
５−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−テトラヒ
ドロフルフリルエステル塩酸塩の黄色結晶３．５９Ｆを
得る。
融点＋１９７−１９９℃
ＮＭＲ（ＨＣｔフリー、ａＤａｔｓ ） δ ：
１．４−２．９（１２Ｈ。
１．４−２．９（１２Ｈ。
ｂｒｏａａ）、２．３３（６Ｈ，８）、３４５（２Ｈ，
Ｓ）、五６−Ａ９５ （２Ｈ，ｔ、 ｂｒｏａｄ）、
４．０６（５Ｈ，日、ｂｒｏａｄ）、４．６−４．９
（Ｉ Ｈ，ｂｒｏａｄ）、５．１７（ＩＨ，ｌ、６，２
３（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，Ｓ）、７４−８．３
（４Ｈ，ｍ）実施例８〜１０ 実施例７において、第７表に示しまた原料を用いる他は
、実施例７と同様にして第８表に示す目的物を得る。
Ｓ）、五６−Ａ９５ （２Ｈ，ｔ、 ｂｒｏａｄ）、
４．０６（５Ｈ，日、ｂｒｏａｄ）、４．６−４．９
（Ｉ Ｈ，ｂｒｏａｄ）、５．１７（ＩＨ，ｌ、６，２
３（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，Ｓ）、７４−８．３
（４Ｈ，ｍ）実施例８〜１０ 実施例７において、第７表に示しまた原料を用いる他は
、実施例７と同様にして第８表に示す目的物を得る。
実施例１１
５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５
−カルボン酸−（Ｔ、Ｓｈｉｂａｎｕｍａｅｔ ａｌ、
、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ２８．
２８０９ （１９８０）に記載の方法に準じて製造
） ４． ＯＯｆ ｆｔＮ、 Ｎ −ジメチルホルムア
ミド９−とジクロルメタン３２−の混合溶媒に懸濁する
。ついで、水冷下、該懸濁液に塩化チオニル１．４４
ｆを加える。１時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−１−
（３−メチルベンジル）ピペリジン２．４８ｆのジクロ
ルメタン（１０ｍ／）溶液を加え、水冷下に３．５時間
攪拌する。反応後、５チ炭酸ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を食塩水で洗浄
する。これｔｍｍ後後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー溶出液；クロロホルム：メタノール−９： Ｉ Ｖ
／％’ ） ４ＣヨＦ）目的物を分離し、目的物を含む
分画を濃縮する。
−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５
−カルボン酸−（Ｔ、Ｓｈｉｂａｎｕｍａｅｔ ａｌ、
、 Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ２８．
２８０９ （１９８０）に記載の方法に準じて製造
） ４． ＯＯｆ ｆｔＮ、 Ｎ −ジメチルホルムア
ミド９−とジクロルメタン３２−の混合溶媒に懸濁する
。ついで、水冷下、該懸濁液に塩化チオニル１．４４
ｆを加える。１時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−１−
（３−メチルベンジル）ピペリジン２．４８ｆのジクロ
ルメタン（１０ｍ／）溶液を加え、水冷下に３．５時間
攪拌する。反応後、５チ炭酸ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を食塩水で洗浄
する。これｔｍｍ後後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー溶出液；クロロホルム：メタノール−９： Ｉ Ｖ
／％’ ） ４ＣヨＦ）目的物を分離し、目的物を含む
分画を濃縮する。
該濃縮液をクロロホルムに溶解後、塩化水素飽和エーテ
ルで酸性にし、水洗後クロロホルムを留去シ、クロロホ
ルム−酢酸エチルから２．６−シメチルー４−（５−二
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチル−５−（１−（３−メチル
ベンジル）−４−ピペリジル〕エステル塩酸塩の黄色結
晶３．４９Ｆを得る。
ルで酸性にし、水洗後クロロホルムを留去シ、クロロホ
ルム−酢酸エチルから２．６−シメチルー４−（５−二
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチル−５−（１−（３−メチル
ベンジル）−４−ピペリジル〕エステル塩酸塩の黄色結
晶３．４９Ｆを得る。
融点： ２２５−２２６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｓ）δ： １，６−２．７（４Ｈ，
ｂｒｏａｄ）、２．３３（９Ｈ，８）、１０−１７ （
４Ｈ，ｂｒｏａ＋１）、Ａ３６（３Ｈ。
ｂｒｏａｄ）、２．３３（９Ｈ，８）、１０−１７ （
４Ｈ，ｂｒｏａ＋１）、Ａ３６（３Ｈ。
日）、４．２１（２Ｈ，Ｓ）、４．５−５．１（２Ｈ）
、７．１− ＆ １（ｆｌＨ，ｍ）、９．２５ （Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）実施例１２−１７ 実施例１１において、第９表に示す原料を用いる他は、
実施例１１と同様にして第１０表に示す目的物を得る。
、７．１− ＆ １（ｆｌＨ，ｍ）、９．２５ （Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）実施例１２−１７ 実施例１１において、第９表に示す原料を用いる他は、
実施例１１と同様にして第１０表に示す目的物を得る。
参考例１
６０チ水素化ナトリウム４．２１をテトラヒドロフラン
２００ｍ１に懸濁し、ついで、該懸濁液に、１−ベンジ
ル−４−ピペリトン１ａ９Ｆ及びヨウ化メチル１７．９
Ｆをテトラヒドロフラン２０ｗ１ｔに溶かした溶液を
室温下５分で滴下する。
２００ｍ１に懸濁し、ついで、該懸濁液に、１−ベンジ
ル−４−ピペリトン１ａ９Ｆ及びヨウ化メチル１７．９
Ｆをテトラヒドロフラン２０ｗ１ｔに溶かした溶液を
室温下５分で滴下する。
その後６０℃に加熱して５時間攪拌する。反応後、反応
液を沖過し、得られたＦ液を濃縮後、該濃縮物を水１５
０−にあけ、酢酸エチル１２０−で３回抽出する。該抽
出液を食塩水１５０ｍ／で洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して油状物２
１．６ ｆを得る。該油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、ｎ−ヘキサン；酢酸エチル−２
： Ｉ Ｖ／Ｖ ）によシ精製し、１−ベンジル−３−
メチル−４−ピペリドンＥＬＯｆを得る。
液を沖過し、得られたＦ液を濃縮後、該濃縮物を水１５
０−にあけ、酢酸エチル１２０−で３回抽出する。該抽
出液を食塩水１５０ｍ／で洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して油状物２
１．６ ｆを得る。該油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、ｎ−ヘキサン；酢酸エチル−２
： Ｉ Ｖ／Ｖ ）によシ精製し、１−ベンジル−３−
メチル−４−ピペリドンＥＬＯｆを得る。
上記で得られた１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリ
ドン３．１３ｆをエーテル６ｔｎｔに溶解する。該溶液
を水素化リチウムアルミニウム０．４４ｆをエーテル２
５−に懸濁した液に、温度を２４−２７℃に保ちながら
５分で滴下する。
ドン３．１３ｆをエーテル６ｔｎｔに溶解する。該溶液
を水素化リチウムアルミニウム０．４４ｆをエーテル２
５−に懸濁した液に、温度を２４−２７℃に保ちながら
５分で滴下する。
滴下後、２５℃で１０分攪拌し、次いで氷冷下に水５−
を加え、エーテル６０−で４回抽出する。エーテル層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムテ乾燥後濃縮して油状の１
−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン３
．１７ｆを得る。
を加え、エーテル６０−で４回抽出する。エーテル層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムテ乾燥後濃縮して油状の１
−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン３
．１７ｆを得る。
上記で得られる１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メ
チルピペリジン＆１７２とジケテン１、３６ ｆをテト
ラヒドロフラン１４−中、４０℃で９時間攪拌する。該
反応液を減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムク目マドグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール−３０：
ＩＶ／Ｖ ）で精製し、アセト酢酸−１−ベンジル−３
−メチル−４−ピペリジルエステル＆１５ｆを得る。
チルピペリジン＆１７２とジケテン１、３６ ｆをテト
ラヒドロフラン１４−中、４０℃で９時間攪拌する。該
反応液を減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムク目マドグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール−３０：
ＩＶ／Ｖ ）で精製し、アセト酢酸−１−ベンジル−３
−メチル−４−ピペリジルエステル＆１５ｆを得る。
ＮＭＲ（００１４，δ） ＋ ０．８７（３Ｈ，ｄ）、
１．４− ！ｔｏ （８）Ｉ。
１．４− ！ｔｏ （８）Ｉ。
ｂｒｏａｄ）、２．１８（′５Ｒ，８）、Ａ３０（２Ｈ
，８）、Ａ４２（２Ｈ，Ｓ）、４．２−４゜７ （Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、７．１８（５Ｈ。
，８）、Ａ４２（２Ｈ，Ｓ）、４．２−４゜７ （Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、７．１８（５Ｈ。
Ｓ）
参考例２
参考例１で得られる中間体１−ベンジル−４−ヒドロキ
シ−３−メチルピペリジンの製造と同様の方法により％
’−（１−フェニルエチル）−４−ピペリドン２α
３ｆとヨウ化メーフル１５．７ｆから３−メチル−１−
（１−フェニルエチル）−４−ピペリドン５．Ｏｆと３
，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）−４−ピ
ペリドン９．Ｏｆを得る。これらをそれぞれ水素化リチ
ウムアルミニウムで還元し、４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン４．１Ｆお
よび４−ヒドロキシ−４３−ジメチル−１−（１−フェ
ニルエチル）ピペリジン４． ＯＶを得る。
シ−３−メチルピペリジンの製造と同様の方法により％
’−（１−フェニルエチル）−４−ピペリドン２α
３ｆとヨウ化メーフル１５．７ｆから３−メチル−１−
（１−フェニルエチル）−４−ピペリドン５．Ｏｆと３
，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）−４−ピ
ペリドン９．Ｏｆを得る。これらをそれぞれ水素化リチ
ウムアルミニウムで還元し、４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン４．１Ｆお
よび４−ヒドロキシ−４３−ジメチル−１−（１−フェ
ニルエチル）ピペリジン４． ＯＶを得る。
ＮＭＲ（０ＤＯｔ３． δ）：
４−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１−フェニルエチ
ル）ピペリジン ａ９０（３Ｈ）、１．３７（２Ｈ，ｄ）、１．２−２．
５（５Ｈ。
ル）ピペリジン ａ９０（３Ｈ）、１．３７（２Ｈ，ｄ）、１．２−２．
５（５Ｈ。
ｂｒｏａｄ）、２．４−３．２ （４Ｈ，ｂｒｏａｄ）
、１４０（ＩＨ。
、１４０（ＩＨ。
ｑ）、７．２１（５Ｈ２Ｓ）
４−ヒドロキシ−へ３−ジメチル−１−（１−フェニル
エチル）ピペリジン ０．８−１．１（６Ｈ）、１．２６ （３）１． ｄ
）、１゜５−２．９（７Ｈ。
エチル）ピペリジン ０．８−１．１（６Ｈ）、１．２６ （３）１． ｄ
）、１゜５−２．９（７Ｈ。
ｍ）、３．ｏ−＋、５（２ａ、 ｍ）、７．２３（５Ｈ
，８）参考例３ 参考例１で得られる中間体１−ベンジル−３−メチル−
４−ピペリドン５．１ｔとＮ、 Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン６、Ｏｆとをエタノール１０−中で９時間還流攪拌後
、減圧下に濃縮し、１−ベンジル−３−メチル−４−ピ
ペリドン−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジン＆１ｆを得る。
，８）参考例３ 参考例１で得られる中間体１−ベンジル−３−メチル−
４−ピペリドン５．１ｔとＮ、 Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン６、Ｏｆとをエタノール１０−中で９時間還流攪拌後
、減圧下に濃縮し、１−ベンジル−３−メチル−４−ピ
ペリドン−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジン＆１ｆを得る。
上記で得られる１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリ
ドン−Ｎ、 Ｎ−ジメチルヒドラゾン６．１Ｆをテトラ
ヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、これをメチルリチウム
（１，２Ｍエーテル溶液）２３−、ジイソプロピルアミ
ン３．８−及びテトラヒドロンラン３０’ｍｌから得ら
れるリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラ
ン溶液に一８℃、１５分で滴下し、同温度で２時間攪拌
する。その後、−６０℃に冷却し２．４−のヨウ化メチ
ルを加え、徐りに昇温して４時間後に水４０＊ｅの混合
液にあけ、ジクロルメタン層を無水硫酸す） ＩＪウム
で乾煉後減圧下に濃縮する。
ドン−Ｎ、 Ｎ−ジメチルヒドラゾン６．１Ｆをテトラ
ヒドロフラン５０ｍ１に溶解し、これをメチルリチウム
（１，２Ｍエーテル溶液）２３−、ジイソプロピルアミ
ン３．８−及びテトラヒドロンラン３０’ｍｌから得ら
れるリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラ
ン溶液に一８℃、１５分で滴下し、同温度で２時間攪拌
する。その後、−６０℃に冷却し２．４−のヨウ化メチ
ルを加え、徐りに昇温して４時間後に水４０＊ｅの混合
液にあけ、ジクロルメタン層を無水硫酸す） ＩＪウム
で乾煉後減圧下に濃縮する。
該濃縮物をシリカケルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、クロロホルム：メタノール＝２０：１％）でｎｌＨ
し、１−ベンジルーム５−ジメチル−４−ピペリドン３
．８Ｆを得る。
液、クロロホルム：メタノール＝２０：１％）でｎｌＨ
し、１−ベンジルーム５−ジメチル−４−ピペリドン３
．８Ｆを得る。
上記で得られる１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−
ピペリドン５．８ｆを参考例１と同様に水素化リチウム
アルミニウムで還元し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３，５−シメチルヒヘリジン６．５２を得る。
ピペリドン５．８ｆを参考例１と同様に水素化リチウム
アルミニウムで還元し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３，５−シメチルヒヘリジン６．５２を得る。
ＮＭＲ（０Ｏｔ４． δ） ： ０．７−１．２（
６Ｈ）、１．４−２．９（７Ｈ。
６Ｈ）、１．４−２．９（７Ｈ。
ｂｒｏａｄ）、３．３−３．８（ＡＨ）、７．１５（５
Ｈ，Ｓ）特許出願人 （１０２）協和醗酵工業株式会
社代表者 木 下 祝 部 第１頁の続き ２１１１００ ７１３８−４Ｃ２１１
１００７１３８−４Ｃ ３０７１００） ６６４０−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０９／１２ ２１１１００ ７１３８−４Ｃ３３３
１００） ８２１４−４Ｃ（Ｃ０７
Ｄ ４０９／１４ ２１１１００ ７１３８−４ Ｃ３３
３１００） ８２ｉ４−４Ｃ＠発
明 者 菅谷享 東京都世田谷区野沢１−１２−７ ０発 明 者 黒田徳幸 静岡県駿東郡長泉町紬米里４１〇 １ ０発 明 者 橋本惟 沼津市大岡字陣場３５９２−１１ ０発 明 者 山田耕二 裾野型佐野１３０９−３ ０発 明 者 中溝喜博 、 町田市本町田１７０４−２２ （ゆ発 明 者 渡辺稔 東京都世田谷区奥沢５−３６−２３ ゼｊ÷続；？ｔ１３ 、ｉｆ伊縛 １ 事イ′１の表示 昭和５）７年特晶′］＠第゛１ε３０６１５号２ 発明
の名称 ゛１，４−ジヒド用ピリジン誘導１本 ３ 補正をりる者 事件どの関係 待８′１出願人 郵便番号 ′１００ 住所 ’１４京都ｆ代１１１区人手町−１−１」６番１
号名称 （１０２）協和醸酵に檗株式会ネ１明細四の発
明の９１紬な説明の瀾 ５ 補正の内容 １） 明細ｌ）第１！：）貞４−保う行を削除りる。
Ｈ，Ｓ）特許出願人 （１０２）協和醗酵工業株式会
社代表者 木 下 祝 部 第１頁の続き ２１１１００ ７１３８−４Ｃ２１１
１００７１３８−４Ｃ ３０７１００） ６６４０−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０９／１２ ２１１１００ ７１３８−４Ｃ３３３
１００） ８２１４−４Ｃ（Ｃ０７
Ｄ ４０９／１４ ２１１１００ ７１３８−４ Ｃ３３
３１００） ８２ｉ４−４Ｃ＠発
明 者 菅谷享 東京都世田谷区野沢１−１２−７ ０発 明 者 黒田徳幸 静岡県駿東郡長泉町紬米里４１〇 １ ０発 明 者 橋本惟 沼津市大岡字陣場３５９２−１１ ０発 明 者 山田耕二 裾野型佐野１３０９−３ ０発 明 者 中溝喜博 、 町田市本町田１７０４−２２ （ゆ発 明 者 渡辺稔 東京都世田谷区奥沢５−３６−２３ ゼｊ÷続；？ｔ１３ 、ｉｆ伊縛 １ 事イ′１の表示 昭和５）７年特晶′］＠第゛１ε３０６１５号２ 発明
の名称 ゛１，４−ジヒド用ピリジン誘導１本 ３ 補正をりる者 事件どの関係 待８′１出願人 郵便番号 ′１００ 住所 ’１４京都ｆ代１１１区人手町−１−１」６番１
号名称 （１０２）協和醸酵に檗株式会ネ１明細四の発
明の９１紬な説明の瀾 ５ 補正の内容 １） 明細ｌ）第１！：）貞４−保う行を削除りる。
２） 同杏第２１貞１１行
１３−メトキシカルボニル−
メｉ・−１ジカルボニル−
３） 回出第２２貞２行
１−５−カルボン酸．１を１−３−カルボン酸Ｊに訂正
する。
する。
４） 同円第２４頁第５表実施例３〜６の原料の名称の
欄 １ご３−メ１−キシカルボニル− ルボン酸１を１５−メ１〜キシカルボニル−５） 同円
第３２頁第９表実施例１３の原料の名称の欄 １−（２．４−ジメチルベンジル）ピペリジン」を１’
−（２．５−ジメチルベンジル）ピペリジン」に訂正づ
る。
欄 １ご３−メ１−キシカルボニル− ルボン酸１を１５−メ１〜キシカルボニル−５） 同円
第３２頁第９表実施例１３の原料の名称の欄 １−（２．４−ジメチルベンジル）ピペリジン」を１’
−（２．５−ジメチルベンジル）ピペリジン」に訂正づ
る。
手紗、そ１ｉ止麿１
１４１５８年１月２夕日
竹１１−庁長官 胞
１、４λ件の表示
昭和５７年特ｒｒ ＩＮ第１８０６１５号２、発明の名
称 １、４−ジヒドロピリジン誘導体 ３補正をする渚 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６査１＋ｊ名称
（１０２）協和醗酪エダ？株式会社（ＴＦＬ：０３−
２０１−７２１１内線２７５１ ）明細病の発明の詳細
な説明の４閘 ５、補止の内容 （２）四＊’９Ｊ”ｙ １ １ 負相１ 表ノ化合物番
号ｓ − １ ０の名称を次の様にＷＪ止する。
称 １、４−ジヒドロピリジン誘導体 ３補正をする渚 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６査１＋ｊ名称
（１０２）協和醗酪エダ？株式会社（ＴＦＬ：０３−
２０１−７２１１内線２７５１ ）明細病の発明の詳細
な説明の４閘 ５、補止の内容 （２）四＊’９Ｊ”ｙ １ １ 負相１ 表ノ化合物番
号ｓ − １ ０の名称を次の様にＷＪ止する。
（３）同書第１７頁下７ー６行１目然発生高血圧ラット
（ＥｉＨＲ）によるジヒドロピリジン誘導体の血圧側足
」を削除する。
（ＥｉＨＲ）によるジヒドロピリジン誘導体の血圧側足
」を削除する。
（４）同明第３４頁１１行「（ＨＣｔフリー）」の後に
ｒｃＤｃｔｓＪを泪加する。
ｒｃＤｃｔｓＪを泪加する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中Ｒ１およびＲ２は一方がアルキル基または一般式
（ＩＩ） −（ＯＨｚ）ｎ−Ｒｓ （ＩＩ）（式中Ｒ
，はアルコキシ基又は置換もしくは非置換の複素環基を
示し、ｎは０又は１〜３の整数を表わす。）で表わされ
る基を示し、他方は一般式（ＩＩ＋ ） ８ １１ （式中Ｒｓ ｔま置換また１非置換のアラルキル基を
示し、Ｒ７ＨＲＩＩ ｒ Ｒ９＋ Ｒ１０ＨＲ１１
およびＲｎは同一もしくは異ってよく、水素又はアルキ
ル基を示し、ピペリジン環の１つの炭素に２つのアルキ
ル基がついてもよい。但し、Ｒ１がアルキル基で、Ｒ６
が非置換アラルキル基である場合、Ｒ７＋ ＲＩＩ ＊
Ｒ＠ Ｉ Ｒ１０ＨＲ１１およびＲＨの少なくとも
１つはアルキル基を示す。）で表わされる基を表わす。 〕で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体および
その薬理的に許容さｔしる酸付加塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57180615A JPS5970666A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| EP83109969A EP0106276B1 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE8383109969T DE3378313D1 (en) | 1982-10-15 | 1983-10-05 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| US06/829,179 US4639522A (en) | 1982-10-15 | 1986-02-14 | 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57180615A JPS5970666A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5970666A true JPS5970666A (ja) | 1984-04-21 |
Family
ID=16086324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57180615A Pending JPS5970666A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639522A (ja) |
| EP (1) | EP0106276B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5970666A (ja) |
| DE (1) | DE3378313D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158962A (ja) * | 1985-01-07 | 1986-07-18 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| JPS6256473A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにこれらの化合物を有効成分とする循環器系作用剤 |
| JP2014512398A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-22 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE107284T1 (de) * | 1984-09-28 | 1994-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue diarylverbindungen. |
| US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
| CN108430989B (zh) * | 2015-10-13 | 2021-10-08 | 轩竹生物科技有限公司 | 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS504652A (ja) * | 1972-09-13 | 1975-01-18 | ||
| JPS50123667A (ja) * | 1974-03-05 | 1975-09-29 | Soc Et Scient Et Ind | |
| JPS50137975A (ja) * | 1974-04-01 | 1975-11-01 | ||
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2659665A1 (de) * | 1976-12-30 | 1978-07-13 | Nattermann A & Cie | Neue 1,4-dihydropyridin-derivate |
| JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
-
1982
- 1982-10-15 JP JP57180615A patent/JPS5970666A/ja active Pending
-
1983
- 1983-10-05 DE DE8383109969T patent/DE3378313D1/de not_active Expired
- 1983-10-05 EP EP83109969A patent/EP0106276B1/en not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 US US06/829,179 patent/US4639522A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS504652A (ja) * | 1972-09-13 | 1975-01-18 | ||
| JPS50123667A (ja) * | 1974-03-05 | 1975-09-29 | Soc Et Scient Et Ind | |
| JPS50137975A (ja) * | 1974-04-01 | 1975-11-01 | ||
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158962A (ja) * | 1985-01-07 | 1986-07-18 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| JPS6256473A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにこれらの化合物を有効成分とする循環器系作用剤 |
| JP2014512398A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-05-22 | 山東軒竹医薬科技有限公司 | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート誘導体、その調製方法及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0106276A3 (en) | 1984-05-23 |
| EP0106276B1 (en) | 1988-10-26 |
| DE3378313D1 (en) | 1988-12-01 |
| EP0106276A2 (en) | 1984-04-25 |
| US4639522A (en) | 1987-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0468187B1 (en) | Cyclic amide derivatives | |
| US4892875A (en) | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1988002365A1 (fr) | Derives d'amines cycliques | |
| KR860001946B1 (ko) | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4755512A (en) | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities | |
| JPS63297365A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4472411A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators | |
| EP0607536A1 (en) | Arylamide derivatives | |
| US4806534A (en) | Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPS61227567A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5970666A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH02152963A (ja) | ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物 | |
| JPS58208271A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5616715A (en) | Dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| EP0160451B1 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4491582A (en) | N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid | |
| PT98472A (pt) | Processo de preparacao de piperazina 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 | |
| US4843085A (en) | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics | |
| JPS6352031B2 (ja) | ||
| EP0366548B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |