JPS5970681A - ５−置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧、あらゆる型の浮腫Ｂよひ液体や電解液
累積を含む他の状態の治療に活性医薬品として特に便利
な化合物に関する。投薬単位形利尿剤についても記述さ
れている。

本発明は式： 〔式中Ｒ，とＲ２は立いに無関係に水素又は低級アルキ
ルを表わし、ＡはＣ０１ＣＩ：Ｉ、、Ｏ，Ｓ、Ｓｏ又は
０ＨＯＨを表わし、Ｘは水素、ハロ、低級アルキル又は
−〇ＨＮ２几□凡、を表わし、（但しＲ，とＲ２は上記
のとｊｄυとし）Ｗは０ＯＯＲ（但し几は水系又は炭素
原子１乃至１ｏをもつアルキルと下る）、ＯＨ，ＯＨ，
０ＯＮＲ，Ｒ２又はｏＨ，Ｎａ１ａ、（但し几１とｋＬ
２は上に定義したと３９とする）を表わし、ｚｌと２゜
は弘いに無関係に水素、ハロ、又は低級アルキルを表わ
す〕で示される化合ｉ勿３よびその＃！薬上ｆｆ谷され
る塩に関する。

本発明の化合物はベンゾフラン環の２−位置に不斉炭素
原子をもつ　ので化合物はラセミ混合物又はｄ−とノー
異性体をもつ。

本明細書で使う″低級アルキル”とは炭素原子１乃至６
をもつ直鎖又は分岐鎖アルキル基をいい、メチル、エテ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅ
ｅ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−
メチルブチル、２．２−ジメチルブチル、２−メチルペ
ンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が
あるが、これらに限らない。

本明細書で使う”ハロ”とはクロロ、ブロモ、フルオロ
、アイオドをいう。

１製薬上許容される塩”とは一般に遊離塩基と適当する
有機又は無機酸の反りによって製造される本発明化合物
の無毒酸付加塩をいう。代表四項には塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢咳塩、蓚酸塩、ヴアレリン
酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩
、ラフリン酸塩、はう酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、シん
ぽ塩、トシル酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、太ブシル酸遣等がある。

酸の尤ト９クム又はカリウム塩の様な金属塩もある。

本発明化合物は温血動物に経口又は非経口投与できる。

一般にこれらは製薬担体と共に投与される。本発明の目
的の“製薬担体”とは投薬単位形の製造に適した媒質を
いい、錠剤Ｉｉ班又は靜睡内又は筋肉内溶液製造に普通
匝われる様な製薬上許容される賦形剤又は溶剤がある。

本化合物を含む製薬組成物は経口又は非経口投薬形で温
血動物に投与できる。経口投与量は患者体重〜当り１日
当シ約０．１乃至２００Ｔｎ９が匣利で、人間の様な大
動物に対しては１日全薬量１ｇまでが適当である。記載
の全薬量は殆んどの動物の全尿分泌量を約２乃至約１０
倍増加する。この数字からこの利尿化合物は殆んどの動
物の尿分泌に特に有効なことが明らかである。

丁べての投薬形に３いて本化合物はこの分野で却られた
製薬担体と共に普通の方法でカプセルに入れ又はピル、
クエフア−又は錠剤に配合できる。錠剤は活性化合物を
直ちに放出する様製造できるし又は活性成分が数時間に
わた）腸管内でゆっくり分解する様製造できる。

王妃化合物の製法と性質を示すために実施例を下記する
。

しかしこれはどんな意味でも本発明の範囲を限定するも
のではない。

仄の反応方式によって本発明のフェノキシアセチイト誘
導体を製造した。記載した以外の本発明の化合物は適当
な出発物質を使って同様に製造できる。

反応方式 ２゜ ■ｖ 化合物は４−ニトロベンゾイルクロライドと置換された
２、６−シヒドロベンゾフランー２−カルボン酸又はそ
の塩化アルミニウムとのエステルとの７リ一デルークラ
フト反Ｌ６によってニトロ誘導体（Ｉ）を縮合しこれを
室温でジメチルホルムアミド中でアセタルトキシムと水
酸叱方トリウムによってヒドロキシ誘導体（ＩＩ）に変
えて合成される。

メタンスルホン酸又は濃硫酸中でヒドロキシ誘導体（、
ＴＩ）を２−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）−アセ
トアミドでアミドアルキル化してクロロアセチルアミノ
メチル誘４体（Ｉ［）をえてこれを濃塩酸とエタノール
で加水分解して生成Ｉ勿（■）とする。

ヒドロキシ誘導体（ＩＩ）を過剰アミンＳよびホルムア
ルデーヒト溶液と加熱してマンニッヒ塩基（Ｖ）かえら
れる。

ジフェニルメタン誘導体をｄ４Ｔるにはベンゾフェノン
化合物をトリフルオロ酢酸中でほう水素化ナトリウムと
反応させた。還元された化合物の最終生成物への仕上げ
は上記のと８＃）同様の反応方式によってできた。

実施例１ ６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン２６
り（０，０１１２モル）と４−ニトロベンゾイルクロラ
イド６．２４９Ｃ０，０５５６モル）の混合物を撹拌し
ながら無水塩化アルミニウム５９７９（０，０４４８モ
ル）を少しづつ加えた。混合物を９０゛Ｃで４時間加熱
した後氷水１７０ｆｎｔと濃塩酸１〇−中に注入した。

生成物を酢酸エチル２０〇−中に抽出し水洗した後５％
重炭酸ナトリウム水溶液１００ｆｎｌで抽出しそれから
生成物のナトリウム塩を沈澱させた。塩を１過し分液ろ
−とに２Ｎ塩酸７０ｔｎｔと酢酸エテル１５０−と共に
入れ（辰とうして副本をとかした。酢酸エテル液を水洗
し硫酸ナトリウム上で乾燥し真空蒸発した。生成物を酢
「波から再晶出させた。融点２４３−２４５℃。

実施例 塩化メチレン４〇−中にエテル６．７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロベンゾフランー２−カルボキシレイト１ｏ
、ｏｇとｐ−ニトロペンゾイルクロライド１４．２りの
溶液を冷水浴中で撹拌しながら塩化アルミニウムを５分
間にわたシ少しづつ１５１９加えた。浴を８０−９０’
Ｃに１時間加熱し混合物を塩化メチレンｉｏ（１ｍｌで
櫂釈した。

混合物を氷５００−と濃ＨＯ１６０ｍ／！で分解しエー
テルに抽出後飽和ＮａＯ１溶液で洗い蒸発乾固した。残
渣を２００１ｎ！。

のＥｔＯＨにとかしｌＮＮａＯＨ溶液２０Ｏｎ４と共に
６０’ＣＫ温ため１夜撹拌した。

ナト９クム塩を１過摘果し、酢酸エテルと稀塩酸液の間
に配分し、蒸発して有機相から酸として回収し、ｎ−ブ
チルクロライドを含むアセトニトリルから再晶出し特注
指摘なく使用した。収率約５０％。

０、、Ｈ，０１、ＮＯ，に対する分析値：ｇｔｘｔ直：
０．５０．２８；Ｈ，２，５７；Ｎ、３゜６７゜測定１
直：０，４９．９９；Ｈ，２，３２；Ｎ、５．５７゜実
施例２ 乾燥ジメｆ−ルホルムアミド２５づ中にアセトアルドキ
シム１．７７９（０，０３モル）と水酸化ナトリウム粉
砕ベレット１．６０９（０，０４モル）の混合物を氷水
浴中で撹拌しながら６．７−ジクロロ−２，６−シヒド
ロー５−（４−ニトロベンゾイル）−２−ベンゾフラン
カルボン酸５．４４９　（０，００９モル）を加えた。

混合物を室温で１夜撹拌し水６０づ中に注入し濃塩酸で
酸性とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エテル溶液を水洗
し硫酸マグネシウム上をとＨし乾燥し真空蒸発した。

残渣を櫂酢藏から再晶出させた。融点１９２−１９４°
ＣＯＣｌ６Ｈ１０”ｌ１０６に対する分析値：計算値：
０，５４．４１　；Ｈ，２，８５゜測定１直：　０　、
５４．４６　；Ｈ，３，０１゜エタノール１５Ｏ１ｎｔ
中に上記生成物の溶液を６人分子ふるいをいれたソツイ
スレー抽出機で０，５ｔｎｔ濃Ｈ，８０，と共に還流処
理した。４時間後エタノールを蒸発し酢酸エテルで置換
した。飽和Ｎａ１ｌ水溶液で洗い、Ｍｇ８０．で乾燥し
、木炭で脱色し、ヘキサンを使って部分蒸発再結晶して
定量的収率でエチルエステルをエタ。

実施例３ ミノメチル−４−ヒドロキシ）ベンゾイルシー２−ベン
シフメタンスルホン戚１５−中に６．７−ジクロロ−２
，６−シヒドロー５−（４−ヒドロキシベンゾイル）−
２−ベンゾフランカルボン酸１．４１９　（０，００４
モル）の溶液を撹拌しなから２−クロロ−Ｎ−（ヒドロ
キシメ：ｉＦ−／Ｌ’）アセトアミド０６９り（０，０
０５６モル）を少しづつ加えた。混合物を室温で５時間
撹拌した後氷水５０〇−中に注入した。固体を濾過し、
氷水で洗い、酢酸エチルにとかした。酢酸エチル液を２
回水洗し硫酸ナトリウム上をと８し乾燥し真空蒸発した
。

残渣にエタノール５０づと濃硫酸０．５−を加え混合物
を１夜室温で撹拌した。溶液を真空蒸発し残渣（工・チ
ルエステル）を酢酸エチルにとり酢酸エテル溶液を厳炭
酸ナトリクム水溶液および水で洗い硫酸ナトリウム上で
乾燥した。蒸発吸シリカゲル６０（７０−２５０メツシ
ユ）α上で　粗生ＩｆＣ物をクロマトグラフ法にかけ酢
酸エテルとベンゼンの段ｌＩｆ混合物を使って２紳分別
１部分に分離した。４佛注の小さい部分をエタノール３
０ｍ７′ｊ６よび濃塩酸１０づと８時ｊ口」還流させた
。蒸発後残渣をエタノール−エーテルから再晶出させて
生成吻ム）をえた。融点２２４−２２７’Ｃ０ ０、、Ｈ，、ＣＩ、Ｎｏ、・Ｈｏｌに対する分析値：計
ｊｆ、ｉ直：０，５１．０８；、Ｈ，４，０６；Ｎ、３
．１４゜測定値：０，５０．９５；Ｈ，４，２６；Ｎ、
６．１２゜よシ極曲の大きい部分を３０−のエタノール
ｉ６よび１０づの濃塩酸と共に６時間還流させた。蒸発
後残渣をエタノール−エーテルから再晶出させて生成物
中）をえた。

実施例４ ルボキシレイト エｆ−）Ｌ１２，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５
−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−ペンゾフランヵ
ルボキ７レイト１．５７り（０，００４１モル）、スル
７リルクロライドｏ、ｓｉり（０，００４５モル）ｇよ
び１．２−　、、＞りａａｘタフ２０−の混合物を５時
間撹拌還流させた。蒸発後エーテルとすシっぷし、濾過
しトルエンから再晶出させて生成物をえた。融点１６Ｂ
−１７１℃。

実施例５ メタンスルホン酸Ｓ　ｙｄ中にエテル６．７−ジクロロ
−２，６−シヒドロー５−（（３−クロロ−４−ヒドロ
キシ）−ベンゾイル〕−２−ベンゾフランカルボキシレ
イト１．２５９（０，００３モル）の溶液を４０℃で撹
拌しなから２−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセ
トアミド０．４１ｇ（０，００３３モル）を加え混合物
を９５℃で３−一時間撹拌した。冷却後混合物を氷水に
注入し固体を濾過し氷水で七分に洗った。粗生成物を濃
塩酸７７！ｇよびエタノール２１−と８時間撹拌還流し
た。冷却後固体をｄ４過しエタノールから再晶出させて
生成物をえた。融点２３７−２３９°Ｃ０Ｃ，、Ｈ，，
０１，Ｎｏ６・Ｉ（ＣＩ・−、ｆ（、Ｏに対する分析値
：計算値ＩＣ，４６，５５：Ｈ，５，７０：Ｎ、２．８
６゜測定値二〇　、　４６．１９　；Ｈ，３，４５；Ｎ
、　２．７５゜実＊ｈンリ６ −２−ベンゾフランカルボン酸 ４０％ジメチルアミン水溶液４．２７ｍｇ（０，０９４
モル）を水浴中で冷却撹拌し３７％ホルムアルデヒド溶
液２．１４ｍ／（０，０２８５モル）を加えた。室温で
１５分撹拌後６，７−ジクロロー２，３−ジヒドロ−５
−（４−ヒドロキンベンゾイル）−２−ベンゾフランカ
ルボン酸ｔ　７ｙ　９（ｏ、　ｏ　ｏ　ｓモル）を加え
、混合物を２０時間しづかにＲ流させた。蒸発後残渣を
ジメチルホルムアミドから再晶出させて生成物をえた。

融点２２０°Ｃ（分解）。

実施例７ ６．７−ジクロロ−２，６−シヒドロー５−　（［３，
５−ビス（ジメカルアミノメテル）−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）−２−ベンゾフランカルボン酸０．７８９、
チオニルクロライド０，６３−とエタノール１６−の混
合′力を４時間速流１Ｍ拌した。蒸発後戊渣をエタノー
ル−エーテルから２回今晶出させて生成物をえた。融点
１７３−１７６°（分解）Ｃ２４Ｈ！８”ｌｌＮ２Ｏ＆
・２ＨＯ１−Ｈ，０に対する分析値：計算値：０，４９
．１６；Ｉ（，５，５０；Ｎ、４．７８゜測定値：０，
４８．８５；Ｈ，５，４０；Ｎ、４．８１゜実施例 エテル６．７−ジクロロ−２，３−ジヒト七−！５−［
（５−アミノメチル−４−ヒドロキシ）ベンゾイルシー
２−ベンゾフランカルボキシレイト塩威塩４．０２ｇ（
０，０００９モル）とＮ−ペンジイルオキシ力ルポニル
オキりスクシニミド２．６７９（０，００９５モル）お
よびアセトニトリル４０イの混合物を氷水浴中で冷却撹
拌しなから水１〇−甲に恵炭腋カリウム０９５ノ（０，
００９５モル）の溶液を滴加した。混合物を室乙 温で１一時ＩＩｔｈｊ撹拌し有機層を分離し真空蒸発乾
固した。残渣を塩化メチレンにとかし５％恵炭酸ナトリ
ワム水溶液、塩溶液、１Ｎ塩戚、塩溶液で順次洗い無水
硫酸ナトリウム上をとゴロし乾燥した。蒸発後残渣を酢
酸エテル２よびヘキサンと了りつぶして生成物をえた。

融点１５０−１５４°Ｃ６実施例９ エタノール１５０ｍ１．中にエテル６．７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−５−［（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−４−ヒドロキン）ベンゾイルシー２
−ベンゾフランカルボキシレイト１．０９シ（０，００
２モル）の溶液にアノモニアガスを６時間と２した。室
温で１夜撹拌後混合吻を真空蒸発乾固した。残渣を１Ｎ
塩収Ｓよび塩化メチレンと丁９つぶし′＃１過しエタノ
ールから再晶出させて生成物をえた。融点１６６−１３
７’Ｃ０ 実！ｍ＋タリ１０ メチルセロソーブ１００ｆＬ／！中に６，７−ジクロｏ
　−２，３−ジヒドロ−５−１ｍ（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル−４−ヒト宅キン）ベンゾイル
クー２−ベンゾフランカルボックスアミド０．８７シ（
０，００１７モル）、炭素上５％パラジウム００９り３
よび製塩１仮０．６−の混合物を室温３ノ（王のもとで
５１４）ｉＪ水素添加した。Ｍ、媒を除去し溶液を真空
蒸発乾固し残渣をエタノール−エーテルから再晶出させ
て生成物をえた。融点２５０°Ｃ以上。

Ｃ，、Ｈ，４ＣＩ２Ｎ、０．・１１Ｃ１に対する分析値
：ｄ１象１直：Ｃ，４８，８８；Ｈ，３，、！５２；Ｎ
、６．７１゜測定値：０，４８．４５；Ｈ，：５．７４
；Ｎ、６．４４゜実施例 ン（Ｂｌ 氷水浴〒５−１０’Ｃに冷したエタノール１５０ｍ１甲
のエチル６．７−ジクロロ−２，６−シヒドロー５−［
ｉ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−ヒド
ロキノ）−ベンゾイルシー２−ベンゾフランカルボキシ
レイト３．ｌ（０，００５５モル）の溶液にほう水素北
方トリクム１．６ノ（０，０４２５モ空蒸発し残渣を水
とすりつぶしくえん敵ｍ液で埴ｉ生とし塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン液を鳴溶液で洗い無水１イこ酸
ナトリクムーヒで乾燥し真空蒸発した。残渣をシリカゲ
ルＵ上高圧液本りロマトグラフ法Ｘよび１，２−ジクロ
ロエタン（ｑａｑ’）−エタノール（１：１）を用いて
梢製し生成物（Ａ、）と（Ｂｌをえた。

実施例 ６．７−ジクロロ−２，６−シヒドロー５−〔（６−ペ
ンジルオキシカルボニルアミノメカルー ル）−２−（ヒドロキシメテル）ベンゾフラン１．４９
り、炭素上５％Ｉ）ｄＯ．ｉ５り、塩ｍ　ｏ．　４　ｔ
ｄＮよびエタ／−／ｌ／１００−の混合物を１時間水素
添加した。触媒除去後溶液を真空蒸発乾固し残液をエタ
ノール−エーテルがら再晶出させて生成物をえた。融点
２４８−２５０’Ｃ０ ０、、）Ｉ，、０１，Ｎｏ，・ＨＯＩに対する分析値：
計算値：０，　５０．４５　；Ｉ（、　３．９９　；Ｎ
，　３．４６測定値：０，５０．１３；Ｈ，４．３４；
Ｎ，３．２７実施例１３ 無水エタノールｓｏＯｔｒＬｔ甲に粗６，７ージクロロ
ー２．６−シヒドロペンゾフランー２−カルボン酸５０
９の溶液に濃Ｊ（、Ｓｏ，３−を加え３直分子ふるいを
もつソックスレー抽出器で５時間還流させた。次いで液
を蒸発乾固し酢酸エテルに再溶解し飽和ＮａＣｌ水溶液
、飽和ＮａＨＯＯ，水溶液χよび飽和ＮａＣｌ水溶液で
順仄洗った。

酢酸エテ）Ｌ／浴溶液ＭｇＳＯ４で乾燥し木炭で脱色し
蒸発して油状残渣をえた。塩化メチレンとへキチンから
分別再結晶させて光づ綿毛状褐色不純物と次に生成物３
　５．　４　ｇ（　５　９　６　２％）の太白色結晶を
えた。融点７５−７６’Ｃ０（Ｉ’ｌｌＨｔｏｏ’＊Ｏ
ｓに対する分析値：ぎ十算１１江　：０，５０．Ｏｔ５
：ｆｌ，５．８６。

測定値：０．５０．２９　：Ｈ，３．７９。

実施例 ０キンベンジル）ベンゾフラン−２−カルボキシレイト
窒素雰囲気のもとてトリフルオロ酢醒１２０−にほう水
素化ナトリクムペレツ）　５．　３　９　９を５’Ｃで
３０分にわたり加えた。仄いでこれに塩化メチレン５〇
−甲にエテル６、７−ジクロロ−２，６−ジヒト”ＣＩ
−５−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）ーベンゾ７ランー
２ーカルボキシレイト７、　３　５　９の液を６０分に
わたシ加え混合物を室温で２２時間撹拌した。

混合物を５００−の水で稀め、塩化メチレン中に抽出し
飽和ＮａＣｌ水溶液で十分洗った。抽出液をＭ　ｇ　Ｓ
　Ｏ　４で乾燥し脱色し酒色して柚５．７０りをえた。

これは４８時間放置した処晶出し／ζ。クロロホルムと
へキチンから再晶出させて白色結晶４６７９（６５９６
％）をえた。融点１０４−１０５’Ｃ。

Ｃ１８Ｈ１６”！０４に対する分析値：計算値：０，　
５８．８７　；Ｈ，　４．５９　；０，　１　７．４３
。

伸１定（直：０，５８．６９；Ｊ（、４．５７；０，１
　　６．８９。

実施例 上ｄピ、エテルエステル２５０ｍ９をＥｔＯｌ（５づに
とかし２ＮＮａＯＭ水溶液２５ｔｎｔに満願した。３０
分陵混合＋ｙＩＪを１部蒸発しＨ，０１０−で序めａ塩
酸で１疲旺として白色化＃２２０■をえた。融点２５２
−２５５℃。

Ｃ□６”Ｉｌ＋”１０４に対する分析値：計算１直ＩＣ
，５６．６６：Ｈ，３５６：０．１Ｂ．８６。

測定値：０，　５６．１　０　；Ｈ，　３．６２　；０
，　１　８．２３。

実施例 氷酢酸５６−をしづかに加熱してエテル６、７−ジクロ
ロ−２、ろ−ジヒドロ−５−（ｐ−ヒドロキン−ベンタ
ル）ベンゾフラン−２−カルボキシレイト４．１２９を
とかした。溶液を水浴上で冷しくＩＪ（、Ｓｏ，４−を
加えた淡Ｎ−ヒドロキシメヵルー２−クロロアセトアミ
ド１４１りを少しづつ加えた。混合物を室温で２０時間
撹拌した後激しく撹拌しながら氷水中にしづかに傾瀉し
た。

酢酸エテル中に抽出し、飽和Ｎａ０１水溶液で洗いＭｇ
ＳＯ４で乾燥し蒸発して油をえた。これをエタノール１
５０ｔｒＬｔにとかし室温でＨ，Ｓｏ、０．５ｆｎｔと
１８時間処理した。エタノールを真空蒸発し残渣を酢酸
エチルと飽和Ｎａ１ｌ水溶液に配分した。有機層を飽和
Ｎａ１ｌ水啓液で洗いＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発してゴム
をえた。

粗エテルエステルをシリカゲル管上クロマトグラフ法を
行ないベンゼン：酢酸エチル５：１から２＝１までの傾
斜段階で精製した。蒸発して白色結晶２，４１２をえた
。融点１８５−１８７°ＣＯ Ｃｌ１■１１゜０１．Ｎｏ５に対する分析値：計算値：
０，５３．３５　；Ｈ，４，２６；Ｈ，２，９６゜測定
値：０，５３．６４；ｆｌ、４．３２；Ｎ、２．９３゜
実施例 エテル５−（′５−クロロアセトアミドメカルー４−ヒ
ドロキシベンジル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロペンシフクン−２−カルボキシレイトの上記製造の
クロマトグラフ法で分離された主副成物を集め蒸発乾固
しクロロホルムとヘキサンから再晶出させて淡黄色無定
形固体４ＢＯｍ９をえた。融点１５６−１６０°Ｃ０ ０、、Ｈ，，０１，Ｎｏ、に対する分析値：計算１直：
（Ｅ、４９．８５；Ｈ，４，１８；Ｎ、４．８４゜測定
１ｉ：０，５０．０９；Ｈ，４，２２；Ｎ、４．８００
実施例 （±）５−　（３−クロロアセトアミドメチル−４−ヒ
ドロキシベンジル）−６，７−ｉ；／クロロー２，３−
ジヒト″ａ−２−ヒト宅キンメチルベンゾフラン 実施ＶＡＪ１６のモノアルキル化された生成物７　’０
０■を無水エタノール５０−にとかし窒素雰囲気のもと
で撹拌した。１１寺間にわたりほう水素化ナトリクム粉
末を少しづつ加えた。

２１時間後残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＯ１水溶液に分
割し有機層を集めた。更に飽和Ｎａ０１水溶液で洗い蒸
発してガラス状粗アルコールをえた。これをシリカゲル
管上でクロマトグラフ法を行ないベンゼン：酢酸エチル
９：１で溶離した。蒸発して無色ガラス状生成・物５１
０■（８０，３４％）をえて、これをそのまま次工程に
使用した。

実施例 ンゾフラン塩酸塩 実施例１８の生成ｖ０５００■をエタノール２０づにと
かし３ＮＨＯ１液１００イと４時間還流させた。えた液
を１部蒸発し水浴上で急冷し白色結晶性沈澱４ｏｏｍ９
（ｓｚ、ｚａ％）をえた。融点２２７−２３０°Ｃ（分
解）計算値：０，５１．４７；Ｈ，４，７４；Ｎ、３．
５３゜測定値：０，５１．４９；、Ｈ，４，５５；Ｎ、
３．５７゜実施例２０ 実施列１７からのビス−アミドアルキル化したキ勿電４
５０■をエタノール２０−にとかし５ｒｎ１．のＪＨＯ
Ｉと共に４時間還流させた。混合物を蒸発して殆んど乾
かしエタノールに再溶解すること反復６回の後光芋に真
空乾燥して結晶性固体３３ｏｍ９（ａ９ｏｚ％）をえた
。融点２１５−２１９°Ｃ（分解） Ｃ７゜Ｈ，，０１４Ｎ、０．−−Ｈ，０に対Ｔる分析値
：計算値：０，４７．３６；Ｊｌｉ、４．９７；Ｎ、５
．５２゜測定値：０，４７．２０；Ｈ，４，７５；Ｎ、
５．５２゜実施例 ボキシレイト塩酸塩 上記実ＩＪｆＡ例１６からのモノアルキル化化合物１．
７１９を上記実施例２０のとお多処理して灰白色結晶１
．４ｏり（８９，００％）をえた。融点２２７−２５０
’Ｃ（分解）計丼埴：０，５２．１９；Ｈ，４，７３；
Ｎ、３．２０測定値コ０，５２．０１　；Ｈ，４，６１
；Ｎ、３．２４゜実施例２２ ン酸塩酸塩 実施例２１からのエテルエステ／Ｌ’４００■を６Ｎｋ
ｉＣ１水溶液１００ｔｒｔ（Ｉｃ懸濁させ４時間還流さ
せた。えた液を蒸発乾固し水中に懸濁させること６回の
後淡ベージュ色結晶性固体３３０■をえた。融点２５５
−２５９’Ｃ（分解）０１、Ｈ，ｓｏｌ　、Ｎｏ、　−
−Ｈ，０に対する分析値：計算値：０，４９．９０　；
Ｈ，４，０６；Ｎ、５．４２゜測定値：Ｃ！、４９．８
７；Ｈ，３，８４；Ｎ、３．４６゜実施例２３ ０ベンゾフラン−２−カルボックスアミド実施Ｎ２１か
らのエテルエステル６６０ｍ９とＮ−ペンジルオキシ力
ルポニルオキシスクンニミド４００■を８０％エタノー
ル水溶液１５ｆｎ１．にとかし氷浴上で冷し撹拌しなが
らＨ，０ｔ５ｆｌ／中に重炭酸カリクム１６０ｍ９の液
を満願した。生成した沈澱を更にエタノール５ｆＩＬｔ
を加えてとかした。大気温で１夜撹拌し、液を蒸発し残
渣を塩化メチレンにとかした。飽和ＮａＨＯＯ，水溶液
と飽和ＮａＯｌ水溶液で洗った後ＭｇＳＯ４上で乾燥し
蒸発して０ＢＺ−誘導体油をえた。これは特注指摘なく
使用した。

無水エタノールに全試料をとかし氷浴中で冷却しなから
３ｑ１１１ｍしく無水アンモニアを吹込んだ。室温で１
夜放置後エタノールを蒸発し残渣をメチルセロソープに
とかした。濃塩酸で酸性とし過剰の冷水中に傾瀉して生
成物をえた。

実施例２４ （±）５−　（３−アミノメチル−４−ヒト宅キシベン
ジル）−６，７−ジクロＯ−２，３−ジヒドａベンゾ７
ランー２−カルレ実施例例２６からの０ＢＺ−カルボッ
クスアミドを実施９Ｑ１０によシ炭素上５％パラジクム
で水素添加して生成物をえた。

実施例 −６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−カルボン酸塩酸塩 徂−Ｔ−ｆ＃５−　（５−アミノメチル−４−ヒドロキ
シベンゾイル）　−６，ｙ−ジクロロ−２，５−ジヒド
ロベンゾ７ランー２−カルボキシレイト試４ｉ＋６００
”９を１０−のエタノールに溶解し４％ＨＯＩ水溶液１
２５−を加え５時間還流させた。

液をあついうちに濾過して微量の炭禾と不ｆｉＢ物を除
き蒸発乾固し４８時間真空乾燥して灰白色績晶注生成吻
をえた。融点２３０−２３５”Ｃ（分＊） ０．ＩＩ、、０１ＲＮｏ、−ｆ（，０に対する分析値：
計算値：０．４ｓ、７６；Ｈ，３，６９；Ｎ、３．２１
゜測定１直：０，４６．５５；ｆｌ、３．２７；Ｎ、３
．２３゜本発明の化合物の利尿試験を次の方法によって
常圧性ねずみについて行なった。

体［１７５−２２５りの雌ねずみ（スブラーギュードー
レイ）に１夜蔗糖と水のえさを与えた。Ｔ）ｏｃＡ（デ
オキ／コルテコステロンアセチイト）を０．２％ヒドロ
キシブ冶ビルメチルセルロース中に２．５％懸濁液とし
てつくった。各ねずみに試験化合物を与える２時間前Ｄ
ＯＯ１％ｌ！濁液０２ｍ１を皮丁注射した。

試験化合物の懸濁液又は溶液を毎日つくった。化合物を
０．２％ヒドロキ／プロピルメチルセルロース（賦形剤
）中に騙蜀させねずみ体重へ当り２−を経口（ガヴアー
ジにより）投与した。投薬直後、各ねずみにその体重の
３％に相当するＮａ０１ＫＯＬの比４０：６０の咎張混
合物を与えた。

ねずみを個々のスティンレス鋼物質代謝籠に入れた。実
験中食料も水も与えなかった。尿量を４時間毎に採果し
て測シ試料をとって尿のナトリウムとカリウム濃度を分
析した。ナトリウムとカリウムはインストルメンテイシ
ョンラブスデイジタルフレイム光度計を用いて測定した
。結果は量を記で、またナトリウムとカリウムをｍｅｑ
／ノで示した。

標準試験法は２段階試験方式で薬量毎に２西を用いで各
化合物の２薬量について試喉した。通１信試１験は薬ｉ
ｉ、３０Ｘよび１００■／に９を経口投与した。ナトリ
ウムとカリウムの尿分泌番をねずみ体直り当ｐｍｅｑで
示した。

表工 ３Ａ　　　ＨＨＨ ５ＨＨ０１ ７ＣＨ３ＣＨＣ■２Ｎ（ＣＨ３）２ １０　　　　ＨＨＨ １２ＨＨＨ １９ＨＨＨ ２０Ｅ：　　ＨＯＨ，ＮＨ。

２１　　　　ＨＨＨ 串：塩酸塩として Ａ　　　　　Ｚ、　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｗ　　　
　　　　ＥＤ□醪□□□□−岬一一轡−１−−−−□噌
１響〜−１−１−■す甲１−□−□−――−□１−□噌
ｉ−□！甲す闇−□□□□００　　　　　０１　　　　
０１　　　　０００ＨＯ，１２Ｃｏ　　　　　０１　　
　０１　　　００，０．Ｈ，２１，５Ｃｏ　　　　　Ｃ
１０１Ｃｏ２０．Ｈ，１，８２０００１ＣＩ　　　　０
ＯＮＩ（、２，９５０００１０１０Ｈ２０ＨＯ，９５ ０Ｈ２Ｃ１０１０１（、ＯＨ１０，２ ０Ｈ，０１０１ａｏ、ｃ、Ｈ５４９，００Ｈ，０１０１
Ｇｏ、Ｏ，Ｈ，８，０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｒ１とＲ，は互いに無関係に水素又は低級アルキ
   ノジを表わし；ＡＦｉ、ｃｏ、　ＣＨ，，０、Ｓ、ＳＯ
   ，又は０ＨＯＨを表わし；Ｘは水素、ムロ、低級アルキ
   ル、又は−０Ｈ２ＮＲ，Ｒ，（但しＲ□とＲ２は上に定
   義したとｂｌｐとする）を表わし；Ｗは０００ｆｔ　（
   但しＲは水素又は炭素原子１乃至１０をもつアルキルと
   する）、ＯＨ，ＯＲ，０ＯＮｌｔ１〜父はＯＨｔ　ＮＲ
   １几、（但しＲ，とＲ８は上に定義したとおシとする）
   を表わし；かつ２、と２．は弘いに無関係に水素、ムロ
   又は低級アルキルを表わす。〕で示されることを特徴と
   する化合ＵＳよびその製薬上許容される塩。 ２、　Ｒ１と几、が互いに無関係に水素又は低級アルキ
   ルであシ、ＡがＣＯ又はＯＨ，であυ、Ｘが水素、クロ
   ロ、ＯＨ，Ｎ馬又はＯＨ，Ｎ（ＯＨ，八であり、ＷがＣ
   ＯＯ几、　（但しＲは１氏級アルキルとする）、ＯＨ，
   ＯＨ又は０ＯＮＨ，でありかつｚｌと２！がクロロであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、　　Ｒ□と几、が互いに無関係に水素又はＯＲ，で
   あシかつＷが−００，０，Ｈ，、−ＯＨ，ＯＨ又は−０
   ＯＮＨ，である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒ４とＲ１が水素であシ、Ｘが水素であシ、ＡがＣ
   ０であシ、ｚｌと２．がクロロであシかつＷが−００，
   ０，Ｈ。 である時、ｒＦ、ｉＩｖ求の範囲第６項に記載の化合物
   。 ５　几、と几、が水素であ垢Ｘがクロロであシ、Ａが−
   ００であシ、ｚｌとｚ２がクロロであシ、がっＷが−Ｃ
   Ｏ２Ｃ２，Ｔ（５である特許請求の範囲第３項に記載の
   化合物。 ６、Ｒ１と）ｔ２が−ＣＨ，ｌであシ、Ｘが−ＯＨ，Ｎ
   （（Ｍ、）、であシ、Ａが−ＣＯであシ、２□とｚ２が
   クロロであシ、がっＷが一〇〇、０．Ｈ，である＃、ｆ
   ｆ請求の範囲第３項に記載の化合切。 ７、Ｒ，とＲ７が水素であシ、Ｘが水素であり、Ａが−
   ＣＯであり、ｚｌとｚ２がクロロであυかっＷが一０Ｏ
   ＮＨ，である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、　１（・１とＲ２が水素であシ、Ｘが水素であシ、
   Ａが−ｏＯであ広ｚ□と２．がクロロであシがっＷが−
   ０）１２０Ｈである特許請求の範囲第６項に記載の化合
   物。 ９　Ｒ８と几、が水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａが一
   ０ｆ（。 であり、ｚ２と２．がクロロであシがっＷが一０Ｒ２０
   Ｈである特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 １０、Ｒ，と礼か水素であシ、Ｘが−ＯＨ，Ｎ馬であ広
   Ａが−ＯＨ２であシ、ｚＩと２．がクロロであシかつＷ
   が−００，０，Ｈ，である特許請求の範囲第６項に記載
   の化合物。 １１、　　几、とＲ３が水素であシ、Ｘが水素であシ、
   Ａが−ＯＨ，であシ、ｚｌとｚ２がクロロであシ、かつ
   Ｗが−ｃｏ、ａ４ｈ＋、である特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 １２、式： 〔式中几□とＲ１は乱いに無関係に水素又は低級アルキ
   ルを表わし；ＡはＣ０１ＣＩ（、，０、ｓ、ｓｏＳ’ｙ
   、ＦｉａＨｏｍ　を表わし；Ｘは水素、ハロ、低級アル
   キル又は−ＯＨ，ＮＩＬ、■。 （但しＲ１と几、は上に定義したと８υとする）を表わ
   し；Ｗは０００几、（Ｒは水素又は炭素原子１乃至１０
   をもつアルキルとする）ＯＨ！ＯＨ，０ＯＮＲ，Ｒ，又
   は０Ｈ２Ｎ几、Ｌ（但し几□と几、は上に定義したとＳ
   シとする）を表わし；かつｚｌと２．は斤いに無関係に
   水素、ハロ又は低級アルキルを表わア。〕で示される化
   合物ぢよびその製薬上許容される塩２よび製薬上許容さ
   れる担体よシ成ることを特徴とする利尿剤として便利な
   製薬組成物。 １５、Ｒ，とＲ１が臣いに無関係に水素又は低級アルキ
   ルであυ、Ａが００又はＯＨ，であシ、Ｘが水素、クロ
   ロ、ＯＨ，ＮＨ，又はＯＨ，Ｎ（ＯＨ，）、であシ、Ｗ
   が０ＯＯＲ（但し几は低級アルキルとする）、ＯＨ，Ｏ
   Ｂ又は０ＯＮＨ，でありかつ２．と２．がクロロである
   将ｆｆ請求の範囲第１２項に記載の組氏荀。 １４、　Ｒ□とＲ１が臣いに無関係に水素又はＯＨ，で
   あり、かつＷが−ｃｏ、ａ、ｕ、、−〇鳥ＯＨ又は−０
   ＯＮ鳥である特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５、Ｒ□とＲ２が水素であシ、Ｘか水素であシ、Ａが
   ００であ垢ｚ１と２．がりＣ７’Ｃ７テありかつＷが−
   Ｃｏ、Ｏ，Ｈ５である特許請求の範囲第１６項に記載の
   組成物。 １６、Ｒ，と凡、が水素であシ、Ｘがクロロであシ、Ａ
   が一０ＯＴあり、Ｚ、（！：Ｚ、がクロロチありかつＷ
   が−Ｃｏ、Ｏ，Ｈ。 である特許請求の範囲第１６項に記載の組α物。 １７、Ｒ，と礼が−ＯＨ，であシ、Ｘが−Ｃ１ちＮ（Ｃ
   １（、）。 であシ、Ａが一〇〇でおシ、２．と２．がクロロであシ
   かつＷが−Ｃｏ、０２Ｈ，である特許請求の範囲第１３
   項に記載の組成物。 １８、几、ともが水素であシ、Ｘが水素であり、Ａが−
   ００であシ、ｚｌと八がクロロであシかつＷが−ＱＯＮ
   ｋｌ。 である特許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 １９、Ｒ□とＲ９が水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａが
   −〇〇であ垢ｚ１と２．がクロロであシがっＷが−Ｃ馬
   ＯＨである特許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 ２０、　　礼とＲ２が水素であり、Ｘが水素であシ、Ａ
   が−ＯＨ，であシ、ｚ、と２２がりａ口であシかッＷカ
   ーＯＲ，Ｏｆｆである特許請求の範囲第１６項に記載の
   組成物。 ２１、Ｒ，とＲ２が水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａが
   −ＯＲ，であシ、２．とハがクロロであシがっＷが−０
   ０，０２，Ｈ。 である特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 λ 〔式中几、とＲ８は互いに無関係に水素又は低級アルキ
   ルを表わし；Ａはｏｏ、ａｎ、、０．５Ｓｓｏ又は０Ｈ
   ＯＨを表わし・；Ｘは水素、ハロ、低級アルキノへ又は
   −〇Ｈ，ＮＲ□Ｒ１（但しＲ１とＲ３は上に定義したと
   ３すとする）を表わし；ＷはｃｏｏｆＬ（但し几は水素
   又は炭素原子１乃至１０をもつアルキルとする）。Ｃ！
   Ｈ２０Ｈ，０ＯＮＲＩＲ，又はＯＨ，Ｎ几、凡。 （但しＲ１とＲ７は上に定義したとおりとする）を表わ
   しかつ２、と２．は互いに無関係に水素、ハロ又は低級
   アルキルを表わす〕で示される利尿剤Ｓよひその製薬上
   許容される塩の治療有効量をこの治療を要する患者に投
   与することを特徴とする上記患者の尿分泌増加法。 ２３、Ｒ，とＲ７が瓦いに無関係に水素又は低級アルキ
   ルであシ、ＡがＯＯ又はＯＨ，であり、Ｘが水素、クロ
   ロ、ＯＲ，ＮＵ、又はＯＨ，Ｎ（ＯＨｓ’）　、であ垢
   ＷがＣＯＯ几（但し几は低級アルキルとする）、ＯＨ，
   ＯＨ又は０ＯＮＪ（、であシかつｚｌと２．がクロロで
   ある特許請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４、　Ｒ工とＲ１が乱いに無関係に水素又はＣＨｌｌ
   であシ、かつＷが−ｃｏ、ａａら、−ＣＨ，ＯＨ又は−
   ０ＯＮＨ，である特許請求の範囲第２２項に記載の方法
   。 ２５　几、とＲ７が水素であシ、Ｘが水素であり、Ａが
   ＣＯであり、ｚｌと２．がクロロであシかつＷが−Ｃｏ
   、Ｏ，Ｈ，である特許請求の範囲第２４項に記載の方法
   。 ２６、Ｒ，とＲ１が水素であυ、Ｘがクロロであシ、Ａ
   が−００であシ、ｚ、と２．がクロロでｓｂかつＷが−
   Ｃｏ、Ｏ，Ｈ。 である特許請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２７、Ｒ□とＲ２が−ＯＨ，であシ、Ｘが一０４Ｎ（ａ
   ｎ、ｌ）。 であ見Ａが−ＣＯであシ、２□と２．がクロロでありか
   つＷが−００，Ｃ，Ｒ５である特許請求の範囲第２４項
   に記載の方法。 ２８、Ｒ１とＬが水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａが−
   Ｃｏであシ、ｚｌとハがクロロでありかつＷが一０ＯＮ
   Ｈ。 である特許請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２９　Ｒ８とＲ３が水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａが
   −ＣＯであシ、２．と２．がクロロであシかつＷが−Ｏ
   Ｈ，ＯＨである特許請求の範囲＄２４項に記載の方法。 ３０、　■□と几、が水素であシ、Ｘが水素であシ、Ａ
   が−ＯＨ，であシ、ｚｌと２．がりｃｌＯでｈりかつＷ
   が一〇）１．ＯＨである時Ｗｆ請求の範囲第２４項に記
   載の方法。 ３１、Ｒ，と几、が水素であシ、Ｘが一０Ｉ（、Ｎｕ、
   であり、Ａが−ＯＨ，であシ、ｚｌとｚ２がクロロであ
   シかつＷが−００，０，Ｈ，である特許請求の範囲第２
   ４項に龜ピ載の方法。