JPS5976062A - モノクロモン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、それらの製法およびそれらを含有
する薬学的組成物に関する。

多数のモノクロモン−２−カルボン酸が抗アレルギー剤
として知られており、そしてこれら化合物のいくつか特
に英国特許第１，４８８，７０７号明細書に記載された
化合物は胃酸分泌を抑制する能力を有すると記載されて
いる。

今や選択された化合物群が本明細書に記載されるような
好都合な性質を有することが見出された。

本発明によれば、式ｉ ８ （式中Ｘは一〇−１−８−または−ＮＲ３−であり、Ｒ
５は水素またはｏ　、１−ａ　６−アルキルであり、Ａ
は一０ＯＯＨまたは５−（ＩＨ−テトラゾリル）であり
、そしてＢは水素であるが、またはＡとＢとが一緒にな
って−Ｎ＝Ｎ　−ＮＨ−鎖を構成し、Ｒ１は水素または
ヒドロキシであり、　Ｒ２けヒドロキシまたはエステル
化されたヒドロキシであり、　Ｒ（ｉは水１３− 素またはＣ１−０３−アルキルであり、Ｒ７は水素また
はメチルであり、そしてＲ８は場合によりフェニルによ
って置換されていてもよい０１〜Ｃ４−アルキルである
が但しＢが水素である場合はＡは一０ＯＯＨであり、・
又は−〇−であり、Ｒ１は水素であり、　Ｒ２はヒドロ
キシであり、Ｒ６およびＲ７はいずれも水素でありそし
てＲ８はプロピルではないものとする）を有する化合物
およびその薬学的に受容しうる誘導体が提供される。

さらに本発明によれば、下記ａ）〜ｈ）からなる式■の
化合物またはその薬学的に受容しうる誘導体の製法も提
供される。すなわちその方法は ａ）弐■ バ８ １４− （式中Ｘ％Ｒ４、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定
義のとおりでありそしてＬは保護基である）を有する化
合物から保護基りを除去することにより式Ｉ（式中入お
よびＢは一緒になって−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−鎖を構成する）
を有する化合物を形成させるか、ｂ）式■ ＮＢ （式中Ｘ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記
定義のとおりである）′を有する化合物を反応条件下に
不活性である溶媒中でアジドと反応させることにより式
■（式中Ｂｐ、ｉ水素でありそしてＡは５−（ＩＨ−テ
トラゾリル）であろを有する化合物を形成させるか、 ０）式Ｖ バ８ 〔式中Ｘ％Ａ％Ｂ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義の
とおりであり、そしてＲ５は基−Ｃ！Ｈ２０ＺＣＨ２’
　（式中一方の２はカルボニル酸素でありそしてもう一
方はＲ２である）である〕を有する化合物またはその塩
、エステルまたはアミドを適当な選択的なカルボニル還
元剤を用いて選択的に還元することにより式Ｉ（式中Ｒ
１ｔたはＲ２はヒドロキンである）を有する化合物を形
成させる。

ｄ）式■ 八６ （式中りは一０００Ｈに加水分解しうる基を表わし、そ
してｘｌＲｌ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７オヨびＲａ１ｄ前記定
義のとおりである）を有する化合物を加水分解すること
により式Ｉ（式中Ｂは水素でありそしてＡは一０００Ｈ
である）を有する化合物を形成させるか、 ｅ）式■ Ｑ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義の
とお抄であり、Ａ１およびＡ２はｌ）　−０００Ｈ２０
０Ｃ！ＯＲ’および一〇Ｍ、またけｉｔ）　−Ｈおよび
一！−０（ＯＯＲ’）−０Ｈ−００Ｒ’なる基の対を表
わし、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ′は一〇Ｍ、ま
たはそれに一加水分解さ丸うる基を表わし、そしてＭは
水素または陽イオンである）を有する化合物を環化させ
そして必要ならばまたは所望の場合は基−００Ｒ’を基
−０００Ｍに加水分解することにより式Ｉ（式中Ｂは水
素１７− でありそしてＡは−ａｏｏＨである）を有する化合物を
形成させるか、 ｆ）式■ ８ （式中Ｘ、　Ａ１Ｂ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
のとおりである）を有する化合物またはその塩、エステ
ルまたはアミドをブローレンオキシドまたは式■ Ｒ１（！Ｈ２０ＨＲ２ＣＨ２Ｇ　　　　　’　　Ｋ（式
中Ｇは良好に離脱する基である）を有する化合物と反応
させるか、 ｇ） １８− （式中Ｘ％Ａ％Ｂ、　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
のとおりである）を有する化合物またはその塩、エステ
ルまたはアミドを加水分解するか、または （１１）式Ｘ ハｄ （式中Ｘ％Ａ％Ｂ％Ｒ６、ＲｙおよびＲ８は前記定義の
とおりである）を有する化合物またはその塩、エステル
またはアミドを哺乳類代謝にかけるか、または （１１０式刈 ８ （式中Ｘ、　Ａ、　Ｂ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定
義のとお９である）を有する化合物またはその塩、エス
テルまたはアミドを四酸化オスミウムと反応させ、そし
て生ずる複合物を加水分解することにより式Ｉ（式中Ｒ
１およびＲ２はいずれもヒドロキシである）を有する化
合物を形成させるか、または ｈ）相当する式■（式中Ｒ２はヒドロキシである）の化
合物またはその塩、カルボン酸エステルまたはアミドを
適当な酸またはその誘導体と反応させることにより式Ｉ
（式中Ｒ２はエステル化されたヒドロキシでおる）を有
する化合物を形成させ、 そして所望または必要により得られる式Ｉの化合物を薬
学的に受容しうるその誘導体に変換するかまたはその逆
を行う ことよりなる。

方法ａ）においてＬは強酸を用いる酸分解により除去し
うるＮ−保護基でありうる。Ｌの適当な例には不安定な
ベンジル基′またはトリフェニルメチルが包含される。

不安定なベンジル基の例には１個またはそれ以上の０１
−＜　４アルコキシ基によってそのフェニル環が置換さ
れたばンジル、例゛えば４−メトキシ−１２，４−′）
メトキシ−まｆｃ、ｉｉ’　２，４．６−　トリメトキ
シ−ベンジルが包含される。、Ｌの特に適当な例は４−
メトキシベンジルである。適当な酸にはトリフルオロ酢
酸およびメタンスルホン酸が包含される。

反応は２５℃〜１５０℃好ましくは５０℃〜７０℃で実
施されうる。

Ｌはまた水素添加分解により除去しうるＮ−保護基であ
ることもできる。かかる基の例には１−フェニルアルキ
ル基特にベンジル基が包含される。水素添加分解は好都
合にはそれ自体既知の慣用技術を用いて実施されうる。

２１一 方法ｂ）の反応条件下に不活性である適当な溶媒には両
方の試薬が可溶性であるもの、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルグリコールおよびエチルメチルグリコー
ルが包含される。反応は好ましくは約２０℃〜１３０℃
で実施される。この反応に使用されるアジドは好ましく
はアンモニウムまたはアルカリ金属アジド、例えばナト
リウムまたはリチウムアジドである。

この反応は所望の場合は電子受容体例えば塩化アルミニ
ウム、三弗化硼素、エチルスルホン酸またはベンゼンス
ルホン酸の存在下に実施されうる。あるいはｔｆｃこの
反応は大気圧以上の圧力下にアジ化水素酸を用いても実
施されうる。

アリ化水素酸以外のアジド例えばナトリウムアジドが使
用される場合、反応生成物は相当するテトラゾール塩で
あろう。この塩は強酸例えば２２− 塩酸で処理することにより容易に遊離の酸に変換されう
る。

方法Ｃ）における適当な選択的カルボニル還元剤にはカ
リウムまたはナトリウム硼水素化物、またはアルミニウ
ムイソプロポキサイドが包含される。還元は反応条件下
に不活性な溶媒例えばエタノールまたはジオキサン中で
約５〜７５℃で実施されうる。

方法ｄ）においては、基りは例えばエステル好ましくは
低級アルキルエステル例えばメチルまたはエチル、酸ハ
ロゲン化物例えばクロライド、アミド例えば−０ＯＮＲ
ＸＲ７（式中ＲｘおよびＲｙの一方または両方が水素、
または低級アルキル例えばメチルまたはエチルである）
、または−０００Ｈ基に加水分解されうるニトリル基で
ありうる。

加水分解は酸性条件例えば酢酸中ノ・ロケ゛ン化水素例
えば臭化水素または塩化水素を用いて、または水性ジオ
キサンおよび塩酸の混合物を用いて、または穏和な塩基
性条件下例えば反応条件に対して不活性な適当な溶媒例
えばエタノールまたはメタノールのような低級アルコー
ル中で水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸
ナトリウムを用いて実施されうる。加水分解は使用され
る化合物に応じて約５〜１２０℃で実施されうる。

方法ｅＥ）の環化は加熱により、または塩基性または中
性条件下に実施されうる。しかしながら環化は酸例えば
塩酸の存在下に、そして反応条件下に不活性である溶媒
例えばエタノール中で実施するのが好ましい。反応は約
２０℃〜１５０℃で実施されうる。基−０ＯＲ’は好ま
しくはエステル基であり、例えばＲ′は低級アルコキシ
基でありうる。Ｍが陽イオンである場合これは例えばア
ルカリ金属陽イオンでありうる。

方法ｅ　）　（Ｉｔ）の環化は式■の化合物を環化剤例
えばクロロスルホン酸、ポリ燐酸または硫酸のような脱
水剤で処理することにより実施されうる。

反応は好ましくは無水条件下に実施されそして約０℃〜
１００℃で実施されうる。あるいはまた、環化は式■の
化合物の遊離のカルボキシ基をアシルハライド基に変換
しそして得られるアシルハライドを分子内フリーデルク
ラフッ反応にかけることにより達成されうる。さらにま
た化法として、特にＸが−ＮＲ５−である場合、環化は
溶媒を用いまたは用いずして例えば２００−３００“Ｃ
に加熱することによっても実施されうる。

方法ｆ）においては良好に離脱する基Ｇは、例えば陰イ
オン形成性の基例えば塩素、臭素または沃素原子または
アルカンスルホネート基でありうる。反応は好ましくけ
反応条件下に不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中
でそして強２５− 塩基例えば水素化す）　ＩＪウムの存在下に実施される
。反応は好ましくは約２５〜１５０℃で実施される。

プロピレンオキシドを包含する反応は溶媒なしでかまた
は反応条件下に不活性な溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で実施されうる。反応は好ましくは塩基例えば水素
化ナトリウムまたはタラウスエトキシドの存在下に約７
５℃〜１７５実施例 方法ｇ）（１）の加水分解は好ましくは水性媒体例えば
水中でそして穏和な塩基性または穏和な酸性条件下に実
施される。反応は好都合には約５〜５０℃例えば室温で
実施されうる。

方法ｇ）　（ｉＤは出発物質を適当な哺乳動物または哺
乳類抽出物に投与することにより実施されうる。出発物
質は好都合には水性媒体中に投与され、そして所望の生
成物が動物の尿から、また２６一 は抽出物から慣用の方法例えば高性能液体クロマトグラ
フィーを用いて単離されうる。

方法ｇ）Ｏｉｉ）の反応は過酸化水素の存在下に実施で
き、そして好都合にはおよそ室温で実施される。

方法ｈ）においてはエステル化は遊離のＯＨ基を化合物
ＲＯＯＧ　Ｃ式中Ｇは前記方法ｆ）で記載されたとおり
でありそしてまた一〇−アルカノイルまたはトリフルオ
ロアセチルでありうる〕と反応させることにより実施さ
れうる。反応は好ましくは非求核性プロトン受容体例え
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施され
る。エステルがジカルボン酸とのエステルである場合は
出発物質は適当な無水物と反応されうる。反応は反応条
件下に不活性である溶媒例えば１．４−ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドまたけＮ−メチルピロリドンのよう
な極性非プロトン性溶媒、またはハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で実施され
うる。反応は約０〜１０５℃で実施されうる。

方法Ｃ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）においてエステル出発
物質が使用される場合０ｌ−ＪＯ６エステル例えばエチ
ルエステルが好ましい。

前記工程の出発物質は例に記載された方法またはそれと
類似の方法によりまたは前記した方法と類似の方法によ
り製造されうる。従って式■の化合物は方法Ｃ）、ｆ）
、ｇ）（１）、ｇ）　（ｆｉｌ）またはｈ）と同様の方
法によりまたはそれ自体既知の慣用方法により製造され
うる。

式■の化合物は相当する遊離の酸からまたは既知化合物
からそれ自体知られた慣用の方法、例えば酸をアミドに
変換しそしてそのアミドを脱水してニトリルとなす方法
を用いて製造されうる。

式■の化合物は式■の化合物を反応条件下に不活性な溶
媒例えばアセトン中でプロトン受容体例えば炭酸カリウ
ムの存在下に約５℃〜８５℃で試薬Ｒ５Ｇ　（式中Ｒ５
およびＧは前記定義のとおりである）と反応させること
により製造されうる。

式■（式中Ｒ５は一０Ｈ２０００Ｈ３である）の化合物
はまた相当する式■の化合物またはそのエステル、アミ
ドまたは塩を適当な溶媒例えばアセトン中でプロトン受
容体例えば炭酸カリウムの存在下にＨＯ＝ＯＨ２Ｇ　（
式中Ｇは前記定義のとおりであり、例えば臭素である）
と反応させてＲ５が一０Ｈ２−０ミＯＨである中間体と
なし、続いて酸例えばｐ−）ルエンスルホン酸を含有す
る適当な溶媒例え、ばエタノール中で適当な触媒例えば
塩化第二水銀または酢酸第二水銀の存在下に水を用いて
アセチレン結合に水和することによっても２９− 製造されうる。

式■の化合物は方法Ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｇＸ代ｇ）Ｏｉ
ｉ）またはｈ）と同様の方法により製造されうる。

式■、■、■、Ｘ％Ｘおよび■の化合物は知られている
か、またはそれ自体既知の慣用方法を用いて既知化合物
から製造されうる。

式Ｉの化合物およびそのための中間体はそれらの反応混
合物から常法により単離されうる。

式Ｉの化合物の薬学的に受容しうる誘導体には薬学的に
受容しうる塩が包含され、そしてＡが一０００Ｈである
場合け２−カルボン酸基のエステルおよびアミドが包含
される。適当な塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属（
例えばナトリウム、カリウムおよびリチウム）塩および
アルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウ
ム）塩、および適当な無機塩基との塩、例えばヒドロキ
シルアミン、低級アルキルアミン３０− 例えばトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンのよう
なヒドロキシ置換アルキルアミン、または簡単な単環式
窒素複素環化合物例えばピＲリジンまたはモルホリンと
の塩が包含される。

適当なエステルには簡単な０１〜Ｃ６−アルキルエステ
ル例えばエチルまたはブチルエステル、塩基性基を含有
するアルコールから誘導されるエステル例えば２−（ジ
エチルアミノ）−エチルエステルのようなジ低級アルキ
ルアミノ置換アルカノールから誘導されるエステル、お
よびアシルオキシアルキルエステル例工ばピパロイルオ
キシメチルエステルのような低級アシルオキシ−低級ア
ルキルエステル、またはジヒドロキシ化合物から誘導さ
れるビス−エステル例えばビス−２−オキサプロパン−
１，３−ジイルエステルのような：）（ヒドロキシ低級
アルキル）エステルが包含される。エステルは常法によ
り例えばエステル化、エステル交換、または酸またはそ
の塩を適当な離脱性基を含有する適当な化合物と反応さ
せることにより製造されうる。

アミドは例えば未置換であるかまたはモノ−またはジー
ａ　１−ａ　６−アルキルアミドであることができそし
て常法により例えば相当する酸のエステルをアンモニア
または適当なアミンと反応させることにより調製されう
る。

弐■の化合物およびその薬学的に受容しうる誘導体はそ
れらが動物において薬理学的活性を有するので有用であ
る。特にそれらがある型の抗体および特異的な抗原との
生体内結合、例えば反応体性抗体と特異的な抗原との組
み合せから生ずる薬理学的メディエータ−（ｍｅ４ｉａ
ｔｏｒ　）の放出および／または作用を抑制するので有
用である（英国特許第１，２９２，６０１号明細書例２
７参照）。

人間においては、感作された被験者に特異的な抗原を吸
入させることにより生ずる主観的および客観的変化はこ
の新規な化合物を予め投与することにより抑制される。

従って本発明の新規化合物は喘息例えばアレルギー・性
喘息の治療における使用が意図される。本発明の新規化
合物はまた（外因性抗原に対する感受性が何ら証明され
得ない）いわゆる「内因性」喘息の治療における使用も
意図される。本発明の新規化合物はまた抗原−抗体反応
が疾患の原因である他の状態例えば枯草熱、ある種の眼
の状態例えばトラコニマ、食餌性アレルギー例えば暮麻
疹およびアトピー性湿疹および特に幼児の胃腸アレルギ
ー例えばミルクアレルギーの治療にも価値がありうる。

これら新規化合物はまた胃酸分泌の阻止または抑制、お
よび／または通常過剰の胃酸分泌を包含する状態、例え
ば消化性、十二指腸性、胃、３３− 再発性または急発性の潰瘍、消化不良、十二指腸炎、シ
ーリンガ−（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ）−エリソン（Ｅｌｌ
ｉｓｑｎ）症候群、還流性食道炎および、特に主要細管
が含まれない場合の上部胃腸管における例えば稟爛また
は潰瘍からの出面の治療にも使用されうる。これら化合
物はまた特別に危険であることが知られている重篤な肝
不全を有する患者の出面の機会を減少させるのにも使用
されうる。前記した状態はそれらが過剰の胃酸分泌と関
連しているか否かにかかわらず治療されうる。

前記した用途にとって投与される薬量は、勿論使用され
る化合物、投与様式および所望される治療と共に変動し
よう。しかしながら、一般に英国特許第１，２９２，６
０１号明細書例２７に記載される試験において化合物が
０．１〜５０ｍｇ／Ｋｑの量で投与された場合に満足で
きる結果が得られ３４− る。人間には指示される全１日量は１■〜３５００ｑ好
寸しくは１ｑ〜３００Ｄｆｆ９そしてより好ましくは１
■〜６００〜であり、これは１日１〜６回に分けてか筐
たは徐放性形態で投与されうる。

従って（吸入または食道からの）投与に適する単位薬量
形態には好ましくは固体状または液体状の薬学的に受答
しうる希釈剤、担体または補助剤と組合せて０．１７Ｆ
ＩＩ９〜６００Ｗ！ｇ、好ましくは０．１７ｍ９〜５０
ＯＷｑそしてより好ましくは［１，１７７１９〜１００
ｗｑの化合物が包含される。

式■の化合物およびその薬学的に受容しうる誘導体はそ
れらがある棟の薬理学的標準型においてより効力がめり
、より容易に吸収され、例えば吸入された場合により長
期持続性であり、より活性であり、望ましからぬ副作用
がより少ないかまたは式■の化合物と同様の構造を有す
る化合物以外の他の好都合な性質を有するという利点を
有する。

本発明によれば、式■の化合物、またはＡが一０ＯＯＨ
基である場合はそのエステルまたはその塩を、利用しう
る薬学的に受容しうる陽イオンを含有しそして式Ｉの化
合物またはその塩またはエステルを酸性機能Ａ／Ｂの薬
学的に受容しうる塩に変換しうる化合物で処理すること
からなる式Ｉの化合物の薬学的に受容しうる塩の製法も
提供される。

式Ｉの化合物、またはその塩またはエステルをその薬学
的に受容しうる塩に変換しうる化合物には薬学的に受容
しうる陽イオン例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アンモニウムおよび適当な窒素含有有機陽イオンを
含有する化合物例えば塩基およびイオン交換樹脂が包含
される。

式Ｉの化合物においてはＢが水素でありそしてＡが５−
（ＩＩ（−テトラゾリル）またはより好ましくは一００
０Ｈであるのが好ましい。Ｒ３は水素またはｏ　１−ａ
　３−アルキル例えばエチルでありうる。Ｘが−８−ま
たは−〇−であるのが特に好ましい。Ｒ１は好ましくは
水素である。Ｒ２は好ましくは−ＯＨであるかまたは障
害されたａ　１−ａ　７−モノカルボン酸例えばピパリ
ン酸とのエステル、または０７”−０１２−アリール酸
例えば安息香酸とのエステル、または０５−（）７二塩
基性酸例えばグルタル酸またはコハク酸とのエステルで
ある。Ｒ６は例えば水素、エチルまたはプロピルである
。

Ｒ７は好ましくは水素である。Ｒ８は好ましくはエチル
、プロピル、ブチルまたはベンジルである。

本発明によれば、薬学的に受容しうる補助剤、希釈剤ま
たは担体と組み合せた（好ましくは８０重量−以下そし
てより好ましくは５０重量％以下の）式ｌの化合物、ま
たはその薬学的に受容３７− しうる誘導体からなる薬学的組成物も提供される。適当
な補助剤、希釈剤または担体の例は錠剤、カプセルおよ
び糖衣錠では、微品質セルロース、燐酸カルシウム、け
いそう土、糖例えば乳糖、ぶどう糖またはマンニトール
、タルク、ステアリン酸、殿粉、重炭酸ナトリウムおよ
び／またはゼラチンであり、坐薬にとっては天然ま之は
硬化油またはワックスであり、そして吸入用組成物にと
っては粗乳糖またはエーロゾル推進薬である。式■の化
合物またはその薬学的に受容しうる誘導体は０．０１〜
１０ミクロンの質量平均直径を有する形態であるのが好
ましい。

組成物はまた適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶
化剤、甘味剤および着色剤および香味剤をも含有しうる
。組成物はまた所望の場合は徐放性形態で製剤化されう
る。食道からとりこまれそしてそれらの内容物を胃腸管
で放出するように意図された組成物が好ま３８− しい。

ある種の式１の化合物は光学活性形態で存在しうる。本
発明はまたこれら化合物の光学異性体およびそのラセミ
混合物を含む混合物をも提供するものである。これら化
合物は常法によりそれらの光学異性体に分割されうる。

下記例により本発明を説明するが、本発明はそれらに限
定されるものではない。温度は摂氏℃によるものとする
。

実施例　１ ５−４５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ
−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル〕
−１Ｈ−テトラゾールナトリウム頃 乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＡ）中における５
−（２−ヒドロキクプロポキシ）−４−オキソ−８−プ
ロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボニトリル
（９，１９ｒ）、塩化アンモニウム（２，０５１および
ナトリウムアジド（２，５５ｒ）の攪拌混合物を６時間
蒸気浴上で加熱し、３ＭＨＯＪｌｌ中に注ぎついでメチ
レンクロライド中に抽出した。抽出物をよく水洗し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。残留
物を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液に溶解しそして酢酸エ
チルと共は振盪させることにより洗浄した。

この水性層から固体を沈殿させた。この固体を炉去し、
酢酸エチルついで冷水で洗浄しそして乾燥させて目的の
塩を淡黄褐色粉末（４，９３９）として得た。ｃ１６Ｈ
１ｙＮ４Ｎａｏ４（１２，１７４Ｈ２０）としての元素
分析値は次の通りである。

Ｃチ　　Ｈチ　　　Ｎチ 実測値：　４７．８　５．３２　１３．９７理論値：４
７．８７　５．５６　１５．９６　＝実施例　２ １−エチル−１，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ
プロポキシ）−４−オキソ−８−プロピルキノリン−２
−カルボン酸 ａ）　　Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）アセトアミド 窒素下で乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中における
エーテル洗浄された油中の５０％水素化ナトリウム（１
，２８Ｆ）の攪拌懸濁液に乾燥１１、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍ）中Ｎ−（５−メトキシ−２−プロピ
ルフェニル）アセトアミド（５，Ｏｆ）の溶液を滴加し
た。この反応混合物を１時間攪拌し、水中で冷却しそし
て乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｔｄ）中に
おけるブロモエタン（２−）の溶液を滴加した。冷却浴
を外し、その反応を２時間室温で攪拌し、氷および希塩
酸中に注ぎついでエーテルで抽出し、４１− これを水（４Ｘ５０ｍ）で洗浄しそして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて５、Ｏｆの生成物
を淡黄色油状物として得た。その構造はｎｍｒおよびｍ
θにより確証された。

ｂ）３−エチルアミノ−４−プロピルフェノ−１し 前記ａ）工程の生成物（１７ｆ）を１時間７０チφ硫酸
（１７０ｄ）中において還流下で加熱した。この混合物
を冷却し、氷上に注ぎそしてアンモニア溶液（０，８８
比重）でｐＨ８の塩基性にした。生成物を酢酸エチルで
抽出し、水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。溶媒を蒸発させて１１．７ｆの表題化合物を赤色油状
物として得た。その構造はｎｍｒおよびｍ８により確証
された。

Ｃ）メチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−８−プロピルキ４２− ノリシー２−カルボキシレート エタノール（５Ｍ）中における前記ｂ）工程の生成物（
１２，６ｆ）およびジメチルアセチレンジカルボキシレ
ート（９，５ｍ）の溶液を１時間還流下で加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、水中に注ぎそしてエーテルで抽
出し、これを水洗しついで乾燥させた。溶媒を蒸発させ
て２１．５　ＦのジメチルＮ−エチル−Ｎ−（５−ヒド
ロキシ−２−プロｅルフェニル）−２−アミノブテン−
１，４−ジオエートを粘稠な油状物として得た。

その構造はｎｍｒおよびｍｓにより確証された。この生
成物およびポリリん酸（１００＋＋＋／りを１０分間攪
拌しながら蒸気浴上で加熱した。この反応混合物を酢酸
エチルと氷水との混合物上に注ぎ、その有機層を分離し
、水洗しついで乾燥させた。

溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで処理しついで濾過
した。Ｐ液を蒸発させそして溶離剤として最初はエーテ
ル／石油エーテル（４：６）そして続いてエーテル／石
油エーテル（４：１）を使用しながらシリカゲルカラム
に従って溶離させて６．４ｆの目的の衣類生成物を橙色
油状物として得た。その構造はｎｍｒおよびｍｓにより
確証された。

ｄ）メチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−８−プロピル−５−（２−プロピニルオキシ）キノリ
ン−２−カルボキシレート 工程Ｃ）からのヒドロキシキノリン（６，３７１）およ
び無水炭酸カリウム（６，１９）を乾燥ジメチルホルム
アミド（１０Ｄｒｎｔ）中で攪拌し、これをトルエン（
７，５ｄ）中における８０チプロ／ｇルギルブロマイド
の溶液で処理した。この反応混合物を６日間攪拌し、水
中に注ぎそしてエーテルで抽出し、これを水（３×１０
０ｒｎｌ）で洗浄しついで塩水（１ｘ１００ｍ）で洗浄
しついで乾燥させた。溶媒を蒸発させて６．９１の表題
生成物を粘稠油状物として得た。勺れす放置すると固化
したつその構造はｎｍｒおよびｍｓにより確証された。

ｅ）メチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（２−オキソ−プロピルオキシ）−８−プロピル
キノリン−２−カルボキシレート 工８ｄ）カラのプロノクルキノーエーテル（６，９Ｓ’
）、水（８−）中のｐ、−トルエンスルホン酸（、［１
，８６？）およびエタノール（２００ｍＪｔ）中の酢酸
、第二水銀（ｏ、ａｓｔ　）をＣＩ、７．ｊ時間還、流
下で加熱しそして攪拌し、た。この反応混合物を冷却し
、水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、これを水洗し
ついで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル
で処理し、ｐ過しそしてそのｐ液を蒸発させた。残留物
を石油エーテル（ｂ、９．５０〜４０°）−４，５− で磨砕して６．１２の表題生成物を黄褐色固体とシテ得
＊。これをシクロヘキサンから再結晶させて表題生成物
を黄色結晶性固体として得た。

ｍ、ｐ。７４〜７６°。０１９．Ｈ２ｇＮＯ５としての
元素分析値実測値：　６６．０６　　６．６６　４．０
５理論値：、６６Ａ　　　６．６７　４．０＜５゜ｆ）
メチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−５−（２−ヒフ
ドロキシプロピルオキｚ）−４−オキソ−８−プロピル
キノリン−２−カルボキシレート エタノール（，３５Ｄ−）および氷酢酸（１，７６，ｍ
Ｚ）中における工、程６）からの生成物（５，０？）の
浴液を攪拌しながら水素化硼素ナトリウム（１，０４２
）で少しずつ処理・した。この反応混合物を０．２５時
間攪拌し、水中江注ぎそしてエーテルで抽出し、その後
水洗しついで乾燥させた。溶媒を蒸４６− 発させ、残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用しなが
らシリカゲルカラムに沿って溶離させて３．７２の表題
生成物を黄褐色油状物として得た。その構造はｎｍｒお
よびｍｓにより確証された。

ｇ）ナトリウム１−エチル−１，４−’）ヒドロ−５−
（２−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−オキソ−８−
プロピルキノリン−２−カルボキシレート １Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液（１０，１６ｍｇ）を徐
々に加えながら還流下でメタノール（５０＋＋＋Ａ）中
における工程ｆ）からの生成物（３，５３９）の溶液を
加熱した。反応混合物をほとんど乾燥するまで蒸発させ
そしてアセトンで処理して粘着性固体を得た。その上澄
み液を傾瀉し、残留物を水に溶解しついで凍結乾燥させ
て２．６３ｆの表題生Ｏ％　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％ 実測値：　５７．７５　６．３９　　３．６４理論値：
５７．８５　５．９〜６．４３−３．７５実施例　６ １．４−ｕヒドロ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）
−４−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カルボン酸 ａ）Ｎ−（２−（１−オキソプロピル）−５−メトキシ
フェニル）アセトアミド Ｎ−３−メトキシフェニルアセトアミド（８２，５１）
およびプロピオニルクロライド（９２，５？　）を氷水
浴中で攪拌したジクロロエタン（１リツトル）中に溶解
しそして無水塩化第二鉄（１６２，５ｆ）で１時間かけ
て少しずつ処理した。この混合物を放宜して室温に加温
せしめそして２時間周囲温度で攪拌し、水中に注ぎつい
で迅速に攪拌した。有機層を分離し、水（３Ｘ１００ｍ
Ａ）で洗浄しついで硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させた
。

溶媒を蒸発させて褐色油状物を得、これを石油エーテル
（ｂ、ｐ、　６ｏ〜８ｏ０）で繰９返し抽出した。抽出
物を湊縮して３４．５Ｆの表題生成物を白色針状結晶と
して得た。ｍ、ｐ、ｓ１〜８４°。その構造はｎｍｒお
よびｍｓにより確証された。

ｔ））Ｎ−（５−メトキシ−２−プロピルフェニル）ア
セトアミド 工程ａ）の生成物（２，２９）をエタノール（８（３ｒ
ｎｔ）中に溶解し、これに濃塩酸（３滴）を加えそして
その溶液を水素吸収が止むまで１０％ｐａ／木炭（０，
４Ｆ）の存在下で大気圧において水素化した。触媒を戸
去しそしてＰ液を蒸発させて白色固体を得、これをシク
ロヘキサンから再結晶させて１．４２の表題生成物を灰
白色針状結晶として得た。ｍ、ｐ、１１２〜１１３．５
℃。

ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２としての元素分析値：４９− ０％　　」すし　」］１ 実測値：　６９．５５　　Ｂ、１５　６．８１理論値：
　６９．５３　８．２７　６．７６ｃ）　　５−メトキ
シ−２−プロピル（ンゼンデミン 工程ｂ）のアミド（６，７９）をメタノール（８０ｍ／
）、濃塩酸（３０ｒｎｌ）および水（３（１ｍ／）中に
おいて還流下で２時間加熱した。この反応混合物を氷上
に注ぎそしてアンモニア溶液（０，８８比重）で塩基性
にした。生成物をエーテル中に抽出し、水洗しついで硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。

溶媒を蒸発させて５．０１の表題生成物を淡黄色油状物
として得た。その構造はｎｍｒおよびｍｓにより確証さ
れた。

ｄ）メチル１，４−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキ
ソ−８−プロピルキノリン−２−カルボキシレート 　５０− 工程Ｃ）のアミン（３０，５Ｆ）およびジメチルアセチ
レンジカルホキシレー）（２５ｍ）を２時間エタノール
（５００ｔ／）中において還流下で加熱した。反応混合
物を蒸発乾固させて５９２ｔのジメチルＮ−（５−メト
キシ−２−プロピルフェニル）−２−アミノブテン−１
，４−ジオエートを油状物と１−て得た。この油状物（
５９，２Ｆ）を還流下においてジフェニルエーテル（５
００ｍ７りに加えた。この反応混合物を１０分分間法下
で加熱し、冷却し、６０〜８０°石油エーテル中に注ぎ
そして沈殿した生成物を沖過により集め、石油エーテル
で十分に洗浄しついで乾燥させて３５．５Ｆの生成物を
淡褐色固体として得た。これをメタノールから再結晶さ
せて淡褐色の結晶性表題生成物を得た。ｍ、ｐ、１２２
〜１２３℃００１５Ｈ１７ＮＯ４としての元素分析値：
Ｃチ　　　　Ｈ％　　」け− 実測値：　＜５５．３９　６．１Ｂ　　５．０７理論値
：６５．５　　６，１８　５．０９ｅ）　　メチル１．
４−　’）ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−８−
プロピルキノリン−２−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（３ｏｏｔｎｌ）中における工程ｄ
）からのメチルエーテル（ａ、ｏｒ）を攪拌しながら−
７・０°で乾燥ジクロロメタン（８８ｍＡ）中における
三塩化硼素の１モル溶液で処理した。この反応混合物を
放置して１時間中に室温に加温せしめ、氷水上に注ぎ、
１時間攪拌しついでエーテルで抽出し、これを水洗しそ
して硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ
そして残留物を２４時間塩化水素ガスで飽和されたメタ
ノール（３０Ｄ−）中において還流下で加熱した。この
反応混合物を水中に注ぎそしてニーチルで抽出し、これ
を水洗しついで乾燥させた。

溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エチルに溶解し、こ
れにシリカゲル（１００Ｆ　）を加えついで溶媒を蒸発
させた。生成物は溶離剤としてエーテルを使用しながら
シリカゲルカラムに沼って溶離させることにより得られ
て３．２１の表題生成物を黄色固体として与えた。ｍ、
ｐ、　９０〜９２°００１４Ｈ１５ＮＯ４としての元素
分析値：ＣＩ　　　　Ｈチ　　Ｎチ 実測値：　６３．７６　５．７１　　５．１７理論値：
　６４．４　　５．７５　５．２３ｆ）メチル８−プロ
ピル−４，５−ジ（２−プロピニルオキシ）キノリン−
２−カルボキシレート 工程θ）のヒドロキシギノリン（１，４Ｍ）、無水炭酸
カリウム（３，１６ｖ）および）　／Ｉ／　ｘ　ン（２
，１ｍ／）中（７）８０％プロノぞルギルプロマイドを
４日間乾５３− 燥ジメチルホルムアミド（１００ｔｎＩり中で攪拌した
。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
水（４Ｘ）で洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を蒸発させて１．６１の表題生成物を得た。こ
れをメタノールから再結晶させてふわふわしたクリーム
色の針状結晶を得た。ｍ、ｐ、１３５〜１３７℃。

０２ＱＨ１９ＮＯ４としての元素分析値；０％　　　Ｈ
チ　　Ｎチ 実測値ニア１．４６　５．８１　　４．２理論値：　７
１．２　　５．６４　４．１５ｇ）メチル４−メトキシ
−８−プロピル−５−（２−プロピニルオキシ）キノリ
ン−２−カルボキシレート メタノール（５００−）を塩化水素ガスで飽和し、工程
ｆ）の生成物（１４Ｆ）で処理しそして３時間還流下で
加熱した。この反応混合物を濃縮５４− して小容量とし、エーテルで希釈し、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液ついで再び水で洗浄しそして硫酸マグネシ
ウム上で乾・操させた。溶媒を蒸発させて目的の生成物
およびメチル１．４−ｕヒドロ−４−オキソ−８−プロ
ピル−５−（２−プロピニルオキシ）キノリン−２−カ
ルボキシレートの混合物を得た。この物質を乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１５０ｍ／）中に溶解し、無水炭酸カ
リウム（６，Ｏｒ）および沃化メチル（３，０ｄ）で処
理しそして１時間攪拌した。この反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出しついで水洗しそして乾燥させた
。溶媒を蒸発させそして残留物を７クロヘキサンから再
結晶させて１０゜６２の目的の表題生成物をクリーム色
固体として得た。ｍ、ｐ、１１８〜１２０°。

０１８Ｈ１９ｔＪＯ４としての元素分析値：Ｃチ　　　
　Ｈチ　　　　Ｎチ 実測値：６Ｂ、９Ｂ　　６．１５　４．４２理論値：６
９．０　　６．（３７４，４７ｈ）メチル４−メトキシ
−５−（２−オキソプロピルオキシ）−８−プロピルキ
ノリン−２−カルボキシレート 工程ｇ）のプロパルギルエーテル（４，７５Ｇ’。

０．０１５２モル）、水（ｚ、１ｍｇ）中におけるｐ−
）ルエンスルホン酸（０，６ｆ）おヨヒエタノール（１
，００ｄ）中における酢酸第二水銀（０，３１’）を４
０分間攪拌しながら還流下で加熱した。

この反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水中に注ぎ
、その有機層を分離し、水洗しついで硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。溶媒を蒸発させそして残留物をシクロ
ヘキサンから再結晶させて２．８２の表題生成物を得た
。その構造はｎｍｒおよびｍｓにより確証された。

１）メチル１．４−：）ヒドロ−４−オキソ−５−（２
−オキソプロピルオキシ）−８−プロピルキノリン−２
−カルボキシレート メタノール（７０ｍ）中における工程ｈ）の生成＠（４
，５６９）、水’（７ｄ）および濃ａｃｌ（０，７＊）
を７５時間還流下で加熱した。この反応混合物をジクロ
ロメタン中に注ぎ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液つい
で再び水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕し、濾過
により集め、エーテルで洗浄しついで乾燥させて３．２
１の目的の表題生成物を得る。これをメタノールから再
結晶させて茶褐色の針状結晶を得る。ｍ、ｐ。

１６８〜１６９°０ ０１７Ｈ１９ＮＯ５としての元素分析値は次の通りであ
る。

Ｃチ　　Ｈ％　　Ｎチ 実測値：　６４．１６　５．９５　４．２６５７− 理論値：６４．４　６．０　４．４２ ｊ）メチル１．４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシプ
ロピルオキシ）−４−オキソ−８−プロピルキノリン−
２−カルボキシレート工程１）の生成物（２，８３ｆ）
をわずかに加温しなからジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）中に溶解しそして氷酢酸（１１−）で処理し続いて
攪拌しながら水素化硼素ナトリウムＣ０，６４ｆ）を徐
々に添加した。ついで反応混合物を１時間攪拌し、水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水（４×）で洗浄しつい
で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を溶離剤として
酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を使用しながらシ
リカゲルカラムに沿って溶離して２．２２９の表題化合
物を黄色ガム状物として得た。これは放置すると固化し
た。

ｍ、ｐ、７８〜８１°。

０１７Ｈ２１ＮＯ５としての元素分析値：５８− ０％　　　Ｈ俤　　−り− 実測値：　６３．８１　６．６１４．２３理論値：６３
．９　　１ｓ、５８　４．６９ｋ）ナトリウム１，４−
ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）−４
−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カルボキシレー
ト １Ｎ水酸化ナトリウム溶Ｗ　（５，９８ｍｌ　）を徐々
に加えながらメタノール（４０ｄ）中における工程ｊ）
（７）キ／　ｏ　ン（１，９０６Ｆ）を攪拌しなから還
汁下で加熱した。ついでこの反応混合物を加熱しそして
０．５時間還流下で攪拌し、放置して室温に冷却させ、
ついで濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、炉遇しそし
てＦ液を凍結乾燥させて１．７４５　ｔの表題ナトリウ
ム塩を得た。

０１６Ｈ１８ＮＮａ０５　（８，０４％水分）としての
元素分析値： ０％　　　　Ｈ優　　　８％ 実測値：　５３．９８　５．２６　３．Ｆ３Ｂ理論値：
　５５．９８５．０６〜５．９４　３．９４重量分析は
８．０４％の重量損失を示した。

実施例　４ ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−６，
８−ジプロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ
ン酸 （ａｌ　　２−アセチル−４，６−ジプロピルレゾルシ
ノール エタノール（１５０ｍ／）中における２−アセチル−４
，６−ジアリルレゾルシノール（３０９）および５％Ｐ
ｄ７木炭（０，２５Ｆ）の混合物を２時間３気圧の水素
中で振盪させた。常圧に戻しそして触媒は戸去して分解
さｎた。ｐ液を蒸発させて表題物質を緑色固体（９３０
Ｆ　）、ｍ、ｐ、）　５０゜として得たが、こ′ｎは核
磁気共鳴分光学上満足できるものであった。

（ｂ）２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシプロポキ
シ）　−３，５−ジプロピルアセトフェノン ６１一 工程（ａ）の生成物（３（１）とプロピレンオキシ）−
（１５ｍ／）および水中におけるベンジルトリーメチル
アンモニウムヒドロキシドの４０％浴液５ゴとの混合物
をジオキサン（２５０ｍＡ）に溶解し、ガラス容器中に
密閉しついで４０時間水蒸気浴中で加熱した。こ９混合
物を冷却しついで溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル
（１５０ｍ／）に浴解しそしてその溶液を水ついで１％
水酸化ナトリウム溶液、再び水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）　、濾過しそして蒸発させて表題の物質全赤
色油状物（２０，５Ｆ）として得た。核磁気共鳴は所期
の構造を支持した。

（ｃ１５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ
−６，８−ジプロピル−４Ｈ−１−ペン、ゾビランー２
−カルボン酸 エタノール（２５０ｄ）中にナトリウム（８ｔ）ヲ浴解
して生成されたナトリウムエトキシドの６２− 攪拌溶液にエタノール（１００ｍ１．）中における工程
１ｂｌの生成物（２０，５Ｐ）およびジエチルオキザレ
−）（２５１）の溶液を加えた。この混合物全攪拌しそ
して５時間還流下にダ持しついでそｎを＃塩酸（４０ｍ
６）、水（２００ＦｎＩＶ）およびクロロホルム（２０
０−）からなる擾拌混合物中に注いだ。クロロホルム層
を単離し、とｆ′Ｌヲ水性層のさらに別のクロロホルム
洗浄と一緒にした。すべてのクロロホルム浴液を水（２
Ｘ２００’ｄ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、
濾過しついで蒸発させた。残留油状物をエタノール（１
００ｒｎｌ）に済解しそして濃ＨＣＬ　（２ｍｌ！　）
で処理した。この混合物全１時間還流下に保持し、その
後溶媒全除去した。残留物を炭酸水素ナトリウム（８９
）、メタノール（５０−）および水（１５０ｒｎｌ）で
処理しそしてこの混合物全１時同還流下に保ち、蒸発さ
せついで水中に抽出した。この水溶液ラニーチルで洗浄
し、濾過しついで５Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿した物質
は放置すると固化し、こｎｋ引続いてクロロホルム中に
溶解した。この溶液全水洗しついで蒸発させて表題物質
（８，６２）を得た。ｍ、ｐ、１３５〜１３７°。Ｃ１
９Ｈ２４０６としての元素分析値は次の過多である。

０％　　Ｈ％ 実測値：６５．８　７．０ 理論値：６５．６　６．９４ （ｄｌ　　ナトリウム５−（２−ヒドロキシプロポキシ
）−４−オキソ−６，８−ジプロピル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルポキシレート工程（Ｃ１の生成物（
８，２Ｆ）を水（４０ゴ）中における炭酸水素ナトリウ
ム（２，１１の溶液に溶解した。この溶液を濾過し、蒸
発し、はぼ乾固させついでアセトンで希釈した。晶出が
起った。

結晶を炉去し、粉砕しそして２時間８０°で真空中にお
いて乾燥させて表題物質を白色粉末（７，７ｔ）として
得た。構造の証明は核磁気共鳴分光分析により得らｎた
。Ｃ１９Ｈ２３Ｎａ０６・３Ｈ２０としての元素分析値
は次の通りである。

実測値：５４．０５　６．６ 理論値：５”）、Ｂ　　　６．Ｂ 実施例　５ ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−７−メチル−４−
オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸 ａ）１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−プ
ロペニルオキシ〕フェニル）エタノン １−　（２，６°−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル
）エタノン（３３，７Ｆ）、Ｋ２Ｃ’０３　（５５ｆ　
）、アリルブロマイド（２１ｍ）およびジメチルホーロ
・５− ルＪ・アミド（４００ｍｌりを１８時間−緒にして攪拌
しそして水中に注いだ。沈殿した表題化合物を集め、乾
燥させついで６０／８０石油エーテノｔから再結晶させ
た。ｍ、ｐ、８４〜８６°。

ｂ）　　１’　−（２，６−ジ１ドロキシ−４−メチル
−５−（２−プロペニル）フェニル）エタノン工程ｔａ
ｒの生成物（２＋１）を２時間１６５〜１７０゜でテト
ラリン（５２ｍ／り中において加熱した。

冷却後沈殿した表題化合物を集め、石油エーテルで洗浄
しついで乾燥させた。ｚ、ｐ、１０４〜１０６°０ｃ）
１−（２−ヒドロキシ−６−〔２−ヒドロキシプロポキ
シクー４−メチル−３−〔２−ソロはニル〕フェニル）
エタノン 工程（ｂＪの生成物（２３，５グ）、プロピレンオキシ
ド＜４４ｍｅ）、テトラエチルアンモニウムブロマイド
（０，９１）およびジオキサン（３０ｍ）４２．５時間
密閉容器中において１００°で加熱し６６− ついで冷却しそして水中に注いだ。こｎ′（ｉ−クロロ
ホルムで抽出し、水洗しついで乾燥させそして蒸発させ
て表題化合物を油状物（３０Ｆ）として得た。ＭＳ：Ｍ
　２６４　ＢＰ１９１゜（１）１−（２−ヒドロキシ−
６−〔２−ヒドロキシプロポキシ〕−４−メチル−６−
プロピルフェニル）エタノン 工程Ｃ）の生成物１０９）をエタノール（２００ｄ）中
で１気圧の水素圧においてｓ　ＸｐＨ／ｃ（１ｔ）上で
水軍吸収が止むまで水素化した。触媒を戸去しそして溶
媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルで磨砕しついで
４０／６０石油エーテルから再結晶させて表題化合物（
１５，６ｆ）を得た。

ｍ、ｐ、７　６〜７７°。

θ）ナトリウム５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−７
−メチル−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキシレート 工程（ｄｌの生成物（１５，６ｒ）およびジエチルオキ
ザレート（１７，Ｓｌｌ　）　（Ｄ　６０／８０石油エ
ーテル（２００ｍ）中における懸濁液に水素化す）　Ｉ
Ｊウム（２，８１’！に加えた。静かに加温すると泡立
ちが起こシ、こｎが止んだ時点でその混合物全１５分間
還流した。冷却してエタノール（６５ｍｇ）および濃Ｈ
ｏｔ　（１６−）を加えた。この混合物全１０分間水蒸
気浴上で加熱し、ついで冷却し、蒸発させそしてクロロ
ホルム中に抽出した。その有機溶液を水洗し、乾燥させ
ついで蒸発させてクロモンエステルを油状物（２Ｃ１）
として得た。

この油状物（２０９）ｋ炭酸水素ナトリウム（７，６ｆ
　）および水（９０ｍ１．）と−緒にメタノール（５０
ゴ）中に浴解しそして２時間還流した。

この溶液を冷却し、クロロホルムで洗浄しついで酸性に
しそしてｃＨｃｔＢ中に抽出した。抽出物を水洗し、乾
燥させついで蒸発させた。生成する酸を加熱しながら水
（１００ｍｇ）中における炭酸水軍ナトリウム（５０Ｆ
）の溶液に溶解した。この溶液ｔ濾過し、冷却しついで
アセトンで希釈した。生゛成する沈殿を東めそして乾燥
させて表題化合物（１１，２５’）′ｌｔ得た。ｍ、ｐ
、＞３００’。

実施例　６ ６．８−ジエチル−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸 ａ）１−［３，５−ジエチル−２−ヒドロキシ−６−Ｃ
２−ヒト四キシプロポキシ〕フェニル）エタノン １−　（３，５−ジエチル−２，６−シヒドロキシーフ
エニル）エタノン（１６，９Ｍ）、フロピレンオキレド
（１５ｒｎり、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド（２０滴）およびジオキロ９− サン（３０ｄ）ｔ−２１時間１００°で密閉系中におい
て一緒に加熱した。ついで揮発性物質を蒸発させ、残留
物をクロロホルム中に抽出し、こＴ′Ｌヲ水洗し、乾燥
させついで蒸発させて橙色油状物（２０，ＩＰ）を得た
。ＮＭＲは所望の構造に一致した。

ｂ）　　６．８−ジエチル−５−（２−ヒドロキシプロ
ポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 エタノール（４５０ｍ／）中におけるナトリウム（１１
，５ｒＥ７）溶液に、　：ｒ−１／−ル（５０ｍ１）ｔ
／Ｃ溶解した工程（ａ）の生成物（２（１）およびジエ
チルオキザレー）（２９１）ｅ加えた。１５時間還流し
た後に冷却したその浴液を濃Ｈｃｔ（５ｄ）およびエタ
ノール（３００ｍ）の混合物中に注ぎついで１０分間放
置した。生成する混合物を蒸発させそして残留物を１時
間メタノール（４〇−マ〇− コ）、水（１００ｒｎＩ）および炭酸水素ナトリウム（
ｉｌｌ）と共に還流した。メタノールを蒸発させそして
水性残留物を少量の水で希釈し、濾過しついで酸性にし
て油状物を得た。エーテルで磨砕を繰シ返して表題化合
物（３，５ｉを得た。

ｍ、ｐ、１６７〜１６９°。

Ｃ）ナトリウム６．８−ジエチル−５−（２−ヒドロキ
シプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボキシレト工程＋ｂ＋の生成物（３，２１お
よび炭酸氷菓ナトリウム（０，８４ｒ）ｉ水（１００ｍ
ｊりに沼解し、濾過しそしてその溶ｇ會凍結乾煉させて
表題化合物（３，２１）を得た。ｍ、ｐ、）　３００°
。

実施例　７ ５−　（２，５−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−４
−オキソ−５−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸 ５−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−４−オキソ
−８−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸に等張含塩塩水中の５０Ｘ＠濁液として製造さ
ｎた。

このものは次のようにして動物試験に付さｎた。

〔試験動物〕

雄性コブ・ウィスター系ラット（約５５０ｔの体重）は
チャールズ・リバー社（英国ケント州マンストン）から
得らｎた。

〔動物への投与および尿収集〕

６匹のラットに６日間投与溶液（５ｍ）’ｔＩ日につき
２回投与した。１日の投与量は約１４ｆ／ｋｌ１日であ
った。各ラットからの尿は毎日集めら几そしてプールさ
ｎた。

〔尿の抽出〕

プールさｎた尿を濃ＨＣ１の添加によりｐＨ１の酸性に
した。ついでこの酸性にさｔｌ、ｆｃ、尿を２容量のジ
エチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出
ヲ３０６で減圧下において蒸発乾固させた。残留物全メ
タノール（１０ｍ）中に再溶解した。

〔高性能液体クロマトグラフィー〕

適量（１００μｔ）の抽出物またはその後に部分的に精
製さｎたフラクションをスフエリソルプ（Ｓｐｈｅｒｉ
ｓｏｒｂ）　５０ＤＳ　２５ａＲＸ　０．８ｍ＋（内径
）カラム上に注入した。このカラムをポンプによシ４−
／分の速度で酢酸アンモニウム（５％）を含有する６５
％水および３５％メタノールからなる可動相で溶離させ
た。このカラム溶離物はＵＶ検出器によ、！７３５０ｎ
ｍにおいて調べられた。

〔抽出〕

溶離物の各フラクションを一緒にし、こｌｒＬをメタノ
ール除去のために４５°で減圧下において一’／３− 濃′縮した。ついでこの濃縮物を＠　ｍａｔでｐＨ１の
酸性にしそして２容量のジエチルエーテルで２回抽出し
た。このエーテルは減圧下での蒸発により除去した。つ
いで各試料を分析しそして表題化合物と共に未変化出発
物質を同定した。

実施例　８ ５−　（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−４
−オキソ−８−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸 ａ）Ｚチル４−オキンー５−　（２−７’ロペニルオキ
シ）−８−プロピル−４Ｈ（１）ベンゾピラン−２−カ
ルボキシレート 乾燥エタノール（１０００ｍ）中におけるナトリウム金
属（４７，１Ｆ）の攪拌溶液を乾燥エタノール（３００
−）中におけるジエチルオキザレー）　（１５０，！Ｐ
、　１４０ａｄ）および１−（２−ヒドロキシ−６−（
２−プロペニルオキシ）−３−／−フ也− ロビルフェニル）エタノン（９５り）の浴液で少しずつ
処理した。生成する混合物全６時間還流で加熱しついで
一夜放置して冷却せしめそしてｆＭＴ（Ｃ！ｔ（２５０
−）、水（１０００，ｄ）およびクロロホルム（１００
０ｍＡ）の混合物中に注いだ。有機層を単離し、水（４
Ｘ１０００＃Ｉ／）で洗υし、（ＭｇＳＯ４で）乾燥さ
せ、濾過しついで蒸発させて赤色油状ｅｖＪを伯た。こ
ｎをエタノール／濃ＨＣ１中で１時間還流下において加
熱しそして生成する浴液を冷蔵庫中に一夜放置した。生
成する結晶性固体′（ｉ−ｌ白太しそして乾燥させて定
量（６８２）にした。一部分（，１０１にクロロホルム
中に溶解しそしてその浴液ｋ　ＮａＨＯＯ３浴液および
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、Ｐ遇しついで
蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させそして
５時ｒ８ｒ１４０″で真空中において乾燥させて黄色固
体（ａＯｆ）會得た。ｍ、ｐ、８５〜８６°。

”１１’３Ｈ２００５としての元素分析値は次の通りで
ある。

実測値：６８．５　　　６．４ 理論１直：６８．３４　　６．３７ ｂ）エチル５−　（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポ
キシ）−４−オキソ−８−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−２−カルボキシレート 第６級ブタノール（１０ｍｊり中退酸化水素の６６％溶
液５．５　ｍｌおよび第６級ブタノール中四酸化オスミ
ウムの０．５％浴１３００μを中において３１６Ｍ１７
の工程ａ）の生成物（１ミリモル）を６時間室温で攪拌
した。エーテル／アセトン（９：１）中で調べた薄層ク
ロマトグラフィーは６時間後にはもはや生成物の増加全
示さなかった。第５級ブタノールを加圧下で蒸発させ、
そして残留物全少量のＣＨＣｌ３１０Ｈ３０Ｈ中に入ｎ
つぃテ０ＨＣ４５／（Ｊｆ３０Ｈ（９：　１　）中で展
開さｎる２つのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
プレートに適用し、ジオールによるバンドは除去されそ
してシリカは０Ｈ（ｌｉ７−３７ＯＨ３０Ｉ（（１：　
１　）で溶離さｎ、た。有枦浴媒全減圧下で除去して２
６２１ｎ９のわずかに不純な生成物を得、こ：ｆ’１．
’！ｉ：エタノール水溶液から再結晶させてその構造が
負債分光分析により確証さする１６３■の光陽化合物を
得た。

Ｃ）５−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−
４−オキソ−８−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸 ２−のメタノール中における４０■の工程ｂ）の生成物
−（０，１１４ミリモル）・および９．６　ＴｎｇのＮ
ａＨＣＯ５（０，１１４ミリモル）全７０°で一緒に加
熱した。クロロホルム／メタノール（６×１０ｍ１．）
中の薄層クロマトグラフィーによりこの反応全一ママ− 調へ、酸性にしそしてＣＨＣｔ３／イソプロパツール（
３ＸＩＤｍ／）で抽出した。Ｍ機溶媒を減圧下で除去し
そして生成するガムをエーテルで磨砕して黄色固体を得
、こｎを真空中で乾燥させてその構造がＮＭＲ分光分析
によシ確証さｎる１２，６ｍｇの表題化合物を得た。

実施例　９ ５−　（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オキ
ソ−８−プロピル−４Ｈ（１）−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸 ａ）　　エチル５−オキシラニルメトキシ−４−オキソ
−８−プロピル−４Ｈ［：１）ベンゾピラン−２−カル
ボキシレート 乾燥ジクロロメタン（１７’５ｚｎｌ）中におケルエチ
ル４−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−８−プ
ロピル−４Ｈ〔１〕ベンゾビラン−２−カルボキシレー
ト（１６，（１）の浴液を攪拌しそして７８− 水浴中で冷却しついでろ一クロロパーオキシ安息香酸（
９５％純度、１３．８９）で１５分かけて少しずつ処理
した。この混合物をさらに２時間氷温度に維持し、放置
して室温に達せしめついで９０時間攪拌した。過剰の酸
化剤を亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加により破壊しそ
して有機％　ｆ　Ｎａ’ＨＯＯ３溶液、水で洗浄しつい
で乾燥させそして蒸発させた。残留物全エーテル下で２
回砕きそして炉去して表題化合物を黄色固体（５，９５
ｔ）として得た。その構造はＮＭＲ分光分析により確証
された。

ｂ）エチル５−　（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ（１）ベンゾビラン
−２−カルポキシレート 工程ａ）からのエポキシドの溶液（３ｒ）’にアセトン
（１００艷）に溶解し、こ扛全室温において３Ｍ　Ｈ２
ＢＯ３（１５ｍ／）で処理した。生成する浴ｔｉ、を１
．５時間放置しついで蒸発乾固さぜた。残留物を水で希
釈しそして酢酸エチル中に抽出した。

抽出物を水、塩水、再び水で洗浄しついで乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４で）、濾過しそして蒸発させた。

残留物（１，８ｆ　）　ｉ　０Ｈ２０ｔ２／酢酸エチル
（１：１）、酢酸エチルのみおよび酢酸エチル／エタノ
ール（９７：３　）の順序で溶離させながらシリカゲル
（９０Ｆ、７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフ
ィーにかけて所望の生成物を得た。こ牡らフラクション
を蒸発させそして残留物をエーテルで磨砕して黄色固体
（１，Ｃ１）を得た。ｍ、ｐ、１４１〜１４２”。０１
８Ｈ２２０７としての元素分析値は次の実６１１］値：
６２．０８　６．４５ 理論値：６１．７　　６．５ ｃ）５−（２，５−ジヒドロキシプロポキシ）−４−オ
キソ−８−プロピル−４Ｈ（１）ベンゾビラン−２−カ
ルボン酸 エタノール（６０ｈｏｅ　）中における工程ｂ）からの
エチルエステル（０，８７１）の溶液ｆ　２Ｍ　ＮａＯ
Ｈｍ液（１，２５ｍ）で還流状態において少しずつ処理
した。１０分鰻重この混合物全蒸発させそして残留物を
水に溶層した。この溶液をエーテルで洗浄し、真壁下で
加温しついで濾過した。ｐ液を酸性にしそして沈殿を酢
酸エチル中に抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
で）、濾過しそして蒸発させ、残留物をエーテル下で砕
きついで戸去して表題化合物を淡黄色固体（０，６５Ｆ
）として得た。ｍ、Ｉ）、１４３〜１４５°。

ｄ）ナトリウム５−　（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ（１）ベンゾビ
ラン−２−カルボキシレートエタノール（２５ｍ）中に
おける工程Ｃ）からのカルボン酸（０，４５Ｍ）の溶ｉ
ｖ室温において８１− Ｑ、５Ｍ　ＮａＯＨ溶液（３，０４ｍ／）で少しずつ処
理した。

この溶液全蒸発させ、残留物を滅菌水に溶解し、濾過し
そしてＰ液全−夜凍結乾燥させて所望の塩を黄色固体（
０，４５Ｍ）として得た。ＨＰＬＯでの分析は９９８％
純度全報告している。熱ｉｔ分析は１５０’で５．５％
の重量損失を示した。

０１６Ｈ１７Ｎａｖ７（５，５％Ｈ２０）としての元素
分析値：実測値：５２．４２　５．２９ 理論値：５２．７３　５．３３ 実施例　１０ ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−８−
フェニルメチル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ
ン酸 ａ）１−（２，６−シヒドロキシー５−フェニルメチル
フェニル）エタノン ２．６−シヒドロキシアセトフエノン（３８ｒ）、８２
− クロロホルム（５００ｍ／）、６　Ｑ／８０石油エーテ
ル（５００ゴ）およびオルトシん酸（２００ｆ　）を還
流しそして攪拌し、その間にクロロホルム（１００ｍ７
り中におけるベンジルアルコール（５３，２５Ｆ）の溶
液を１時間かけて加えた。添加が光子したら３時間還流
を続けた。ついでこの混合物を冷却しそして有機相を傾
瀉し、水洗しついで乾燥させた。これを蒸発させてガム
状物を得、こｎを石油エーテルで磨砕しついでｃａｔ４
から再結晶させて表題化合物（６９，５１）を得た。ｍ
−ｐ−１１７〜１１９°。

′ｂ）１−（２−ヒドロキシ−６−〔２−ヒドロキシプ
ロポキシツー３−フェニルメチルフェニル）エタノン 工程ａ）の生成物（１８，１？）、プロピレンオキシド
（６，５ＰＬベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シド（０，７５ｍ）およびジオキサン（７５ｒｎ１．）
を−夜１００６において密閉容器中で加熱した。冷却後
、揮発性物質を真空下で除去しそして残留物全エーテル
に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨ１水、希ＨＯ１そして水で洗
浄した。こｎｆ乾燥させついで蒸発させて表題化合物（
９，９ｉｆｆｉ得た。

ＮＭＲスペクトルは所望の構造に一致した。

ｃ）５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−
８−フェニルメチル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カ
ルボン酸 エタノール（５００ｍＡ）中におけるナトリウＡ（３，
６１１）の溶液に工程ｂ）ノ生酸物（９，６ｆ　）を加
えついでジエチルオキザレート（１１，８７１）を加え
た。この混合物を１．２５時間還流し、ついでｃ１１ｃ
ｔ５　（８００ｄ　）および希ＨＣｔ　（１００ｍｅ）
中に注いだ。その有機相を蒸発させそして残留物を１５
分間型温でエタノール（５０ｄ）中における濃Ｈ２ＳＣ
）４　（Ｉｒｎ１）で処理した。エタノール全蒸発させ
そして油状Ｉ吻全エタノール／水（１：ｌ）（１５０ｍ
／）中に溶解しついで炭酸水素す）　ＩＪウム（３０Ｆ
）で処理した。この混合物を１時間還流しついでエタノ
ールを蒸発させた。その水溶液を酢酸エチルで況浄し、
酸性にしセしてｃＨｃｔ５中に抽出した。こｆ′Ｌ、を
蒸発させてガム状物ヲ得、こｆＬｋエーテルで磨砕しつ
いで酢酸エチルから再結晶させて表題化合物（１，２９
）を得た。ｍ、ｐ、１７０〜１７２１１０ ｄ）ナトリウム５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４
−オキソ−８−フェニルメチル−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボキシレート ■程Ｃ）の生成物（６，５４ｇりおよび炭酸水素ナトリ
ウム（０，８４ｆ）を溶解するまで水（１００ｍ）中に
おいて一緒に加熱した。この溶液をｐ過しそしてその溶
液を凍結乾燥させて表題化合物８５− （３，６Ｆ　）全得た。ｍ、ｐ、＞　３００°。

実施例　１１ ５−（２−ばンゾイルオキシプロボキシ）−４−オキソ
−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸 ａ）エチル５−（２−ベンゾイルオキシプロポキシ）−
４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボキシレート転線１，２−ジクロロエタン（５
０ｒＩｄｌ）中におケルエチル５−（２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボキシレート（りｆ’）％乾燥ピ
リジン（６−）およびベンゾイルクロライド（４ｖ）の
混合物を１時間還流下で加熱しついで一夜周囲温匿で放
置した。ついで揮発性成分を蒸発させ、残留物全エーテ
ルで磨砕し、水洗し、冷炭酸水素ナトリウム溶液で磨砕
し、水洗しつ８６− いで５０°で真空中において乾燥させて表題物質を粘稠
な淡偕色油状物（５，６１）として得た。提示さｎｆｃ
構造はＮＭＲおよび質量分光分析により確認さ扛た。

ｂ）５−（２−ベンゾイルオキシプロポキシ）−４−オ
キソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カ
ルボン酸 ジメチルホルムアミド（２５ｄ）中における工程ａ）の
生成物（５，５Ｆ）の溶液を水蒸気浴上で加熱しぞして
１５分かけて水（４０−）中における炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム（３ｖ）の溶液で処理した。この混合物をさらに
１．２５時間水蒸気浴上で加熱し、蒸発させて小塊（２
５９）にし、冷却しついで水で希釈した。生成する混合
物を一過しそしてＰ液會希喝酸で注意深く酸性にした。

固体全沈殿でせ、こｎｔＰ去し、水洗しついでエーテル
中に溶解した。このエーテル浴液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で）、濾過しついで４０〜６０°石油エーテルで希
釈した。晶出全行なって表題物質を淡、クリーム色粉末
（１，９５ｆ）として得た。ｍ−ｐ、ｉ　ｏ　ｓ〜１１
　Ｄ’。満足できる核磁気共鳴および質すｔ分光分析デ
ータが得ら牡た。

Ｃ）ナトリウム５−（２−ベンゾイルオキシプロポキシ
）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボキシレート 工程ｂ）の生成物（ｔ８５ｆ）および炭酸水素ナトリウ
ム（０，４Ｆ　）の水（８−）中における混合物を攪拌
して澄明な浴液にし、こｒＬ會アセトンで溢ｎさせた。

沈殿した固体金枦去しついで傾瀉し、そのｐ液全蒸発乾
固させた。残留物を乾燥アセトン中に再溶解しそしてそ
の溶液を乾燥エーテルで希釈した。晶出を行なって表販
物質を灰白色粉末（１，６ｆ）として得た。侍らｎた＄
を造は核磁気共＋＋８および質量分光分析データーによ
り支持さｎた。Ｃ２３Ｈ２１ｈｌａｏ７（１，５％Ｈ２
０）としての元１分析値は次の通りである。

実測値：６２．９２　４．８０ 理論ｆ＋ｊｆ　：　６２．９　　４．７８〜４．９２実
施例　１２ ブタンシ酸、モノ（２−エトキシカルボニル−４−オキ
ソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−５−イル
オキシ）プロプ−２−１ルエステル ａ）プタンジ酸モノ（２−エトキシカルボニル−４−オ
キソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−５−イ
ルオキシ）プロプ−２−イルエステル ピリジン（１００ｍ／）中におけるエチル５−（２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−４−オキソ−８−８９− プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルホキシレ
ー）（９，８ｆ）の溶液をこはく酸煕水徹５Ｖ）で処理
し、生成する浴液を１７時間水蒸気浴上で加熱した。大
部分のピリジンを蒸発させそしてその濃縮物を冷Ｎ　Ｈ
ｃｔついで水で徹底的に磨砕しそして乾燥させて表題物
質を灰白色粉末（１３Ｆ）として得た。ｍ、ｐ、１４６
〜１４９°。満足できるＮＭＲスペクトルが得らｎ、′
ｆｃ。

ｂ）ブクンジ醗、モノ（２−エトキシカルボニル−４−
オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−５−
イルオキシ）プロプ−２−イルエステルモノナトリウム
塩 水（１５−）中における炭酸水素ナトリウム（０，３ｆ
　）の溶液中に工程ａ）の生成物（１，！Ｍ）を注意深
く溶解した。この溶液を濾過しついで凍結乾燥させて表
題物質全麦わら色の潮解性固体（１，２））として得た
。０２２Ｈ２５ＮａＯｇ（１，２５Ｈ２Ｏ）９０− としての元素分析１直は次のとおりである。

実辿１値：５５．３７　７．２２ 理論匍：５５．１７　５．５３ 実施例　１６ ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−８−
プロピル−４Ｈ−１−チアベンゾビラン−２−カルボン
酸 ａ）エチル４−オキソ−５−プロ／セルギルオキシ−８
−プロピル−４Ｈ−１−チアベンゾビラン−２−カルボ
キシレート トルエン中における８０％Ｗ／Ｗプロ／ξルギルブロマ
イド（２０ｒ）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（７５ｄ）中におけるエチル５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−８−プロピル−４Ｈ−チアベンゾビラン−２−カ
ルボキシレート（１４，６ｒ）の混会物？攪拌しついで
油中の５０９１− ％ｗ／ｗ水累化水軍リウムで慎重に処理した。この混合
物を１８時間水蒸気浴上で加熱した。揮発性物質を除去
しそして残留物全エーテルで抽串した。この抽出物全濾
過し、蒸発させそして残留物を沸膚４０〜６０°石油エ
ーテルで抽出した。未溶解のままの物質全引続き６０〜
８０°石油エーテル／酢酸エチル混合物から晶出させて
表題物質を茶色結晶（５１）として得た。ｍ、ｐ。

９５〜９８°。

ｂ）エチル５−アセトニルオキシ−４−オキソ−８−プ
ロピル−４Ｈ−１−チアベンゾビラン−２−カルボキシ
レート 氷酢酸（４０ｄ）中における工程ａ）の生成物（４，４
Ｆ）と４０％三弗化硼累−酢酸錯体ＣＯ，３Ｖ）および
赤色の酸化第二水銀（０，０４ｆ）との混合物を１時間
水蒸気浴上で加熱した。大部分の溶媒を蒸発させそして
濃縮物を水で希釈した。

９２− その水性相全傾瀉しそして有様沈積物全酸詭エチル中に
抽出した。この抽出物を６０〜８０６石油エーテルで希
釈しついでγｉ過しブこ。さらに６０〜８０°石油エー
テルで希釈して炉液から油状物を沈析１２、こ２１．全
放置して固化して表題物質を茶色粉末１．２５ｆ）とし
て得た。ｍ、ｐ、Ｂ　ｆ３〜９８″。

Ｃ）　　エチル５−（２−ヒドロキシプロポキシ〕−４
−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−チアベンツ゛ビラ
ンー２−カルボキシレートエタノール（４０ｍｌ）中に
おける工程ｂ）の生成物（２，１５ｆ）および氷酢酸（
［１，８？　）の浴液を啼拌しそして数分かけて水素化
硼累ナト’Ｊウム（Ｃ１，４ｒ　）で処理した。１０分
ｍｊ攪拌を拓けついでその混合物を１０分［司放訪しプ
こ。輝光性物質金除去しそして残留ｗＪ會エーテルと水
との間に分配した。エーテルｌ−をＳ嬉しそして蒸発９
３− させ、残留物を酢酸エチル７６０〜８０°石油エーテル
混合物から晶出させて表題物質を橙色結晶（１，２ｒ　
）として得た。ｍ、ｐ、１０２〜１０７°。

ｄ）ナトリウム５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４
−オキソ−８−プロピル−１−テアベンゾビラン−２−
カルボキジレート工程Ｃ）の生成物（１，２ｆ　）　、
炭酸水素ナトリウム（０，６グ）、水（２０ｒｎｌ　）
およびメタノール（２０ｍｌ　）の混合物を４０分間還
流下で加熱しついで大部分の溶媒を除去した。この濃縮
物を水で希釈しついで蒸発させてかさ？小さくした。こ
の濃縮物をアセトンで希釈しそして過剰の無機物質全戸
去した。このＰ液を蒸発させてほぼ乾固しついで無水ア
セトンで処理した。晶出を行なって表題物質を淡黄褐色
（０，８１’）として得た。０１６Ｈ１７Ｎａ０５Ｓ　
（Ｄ、　７５１２０）としての元素分析値は次の通シで
ある。

９４− ０％　　　　　Ｈ％ 実測値：５５．５６　５．２１ 理論値：５３．７　　５．１７ 実施例　１４ ８−　（１，１−ジメチルエチル）−５−（２−ヒドロ
キシプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ（１）ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸 ａ）　　２．６−シヒドロキンー６−　（１，１−ジメ
チルエチル）フェニルエタノン ２．６−シヒドロキシフエニルエタノン（３０，４２）
、オルトりん酸（１６＋ｌ）、クロロポルム（４００ｍ
）および石油エーテル（４ｏｏ−１ｂ、ｐ、６０〜８０
°）の４．Ｆ拌混会物全還流下で加熱しついで１，２５
時間かけてクロロホルム（８０ｍ６）中における第３級
ブタノール（２９，６ｍ１）の耐液で処理した。生成す
る混合′＋９／Ｊ全ざらに４時間還流下で加熱し、蒸発
させてかさ全小さく　ｔ、（２５０ｒｎｌ）ついで室温
に冷却した。クロロホルム（１，５ｔ）を加えそしてそ
の上澄みの黄色溶液全ＨｓＰＯ４から傾瀉した。有機溶
液を食塩水で洗浄し一乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、濾過
しそして蒸発させてほぼ乾固した。石油エーテル（１，
５Ｌ、　ｂ、ｐ、４　［１〜６０つを加え、固体を炉去
し、石油エーテルで洗浄しついで乾燥させて目的の物質
を黄色結晶性固体（２３Ｍとして得た。これ全エーテル
／石油エーテル（ｂ、ｐ、４０〜６０°）から再結晶さ
せて表題化合物を得た。ｍ、ｐ、１８７〜１８９°。構
造はＮＭＲにより確証さｎた。

’ｌ：＋）３−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒド
ロキシ−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルエ
タノン １．４−ジオキサン（１２５ｍＡ）中における工程（ａ
）からの生成物（３１，５ｒ）、プロピレンオキシド（
１３，０５Ｆ）およびベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド（２，５Ｉｎ！、の４０％浴液）の溶液を
１６時間密閉容器中で１００°に加熱した。温媒を除去
し、残留物をエーテルに溶解した。このｅ　’／ｅｉ　
’ｅ１１Ａ　ＮａＯＨ浴液、水、希ＨＣ１、再び水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、ｖ３遇しついで蒸発
乾固させて表題化合物全緑色油状物（３６，Ｏｒ）とし
て得た。

Ｃ）エチル８−　（１，１−ジメチルエチル）−５−（
２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキンー４Ｈ［１］
ベンゾビラン−２−カルボキシレート エタノール（５００ｖｌｌ　）中におけるナトリウＡ　
金ｔａ　＜　１５．５　ｙ　）　（７）−＋ｔｔ拌浴欲
ヲ工程（ｂｌからの生成物（３６，０９）ついでジエチ
ルオキザレート（４９，Ｏｆ）で処理した。この４、″
合物を４５分間還流で２几熱し、耐大１ｉ　Ｌそしてス
へ３！］の？樹ＨＣ４および水全含有しているクロロホ
ルム（ｔ５００成）９７− 中に注いだ。有機層を単離し、蒸発させそして残留物を
４５分間エタノール（２５０ｒｎｌ）および濃Ｈａｔ　
（１０滴）と共に還流下で加熱した。エタノールを蒸発
させそして残留物をエーテルで磨砕した。不溶性物質を
Ｐ鍋によシ単離しついで真空中で乾燥させて淡黄色固体
（２３，９ｆ）’に得た。この固体ヲハンゼン／石油エ
ーテルから再結晶させて物質を得た。ｍ、］）、１１　
Ｑ〜１１１°。

０１９Ｈ２４０１５としての元素分析値は次の通りであ
る。

実測値：６５．２　７．１ 理論値：６５．５　６．９４ ｄ、）８−（１，１−ジメチルエチル）−５−（２−ヒ
ドロキシプロボキシ）−４−オキソ−４Ｈ（１）ベンゾ
ビラン−２−カルボン酸メタノール（１００＋ｎｌ）中
における工程Ｃ）からのエステル（１；’：ｌ’）の混
合物全水（５０Ｍ）９８− 中におけるＮａＨＣＯ２（１７，６ｆ　）の浴液で処理
した。

生成する濁った混合物を１．５時間還流下で加熱しつい
でメタノール全蒸発させた。その水溶液を濾過しそして
濃ＨＣ１でｐＨｉの酸性にした。放散後、上澄み溶液全
類Ｎしそして残留するガム状物にきｎいな水ですすぎつ
いで石油エーテルで磨砕した。生成する固体を沖去し、
乾燥させ（１５ｆ）そしてアセトン水溶液から晶出させ
て目的の酸（１４，（１）を得た。ｍ、ｐ、９３〜９５
″。

０１７Ｈ２００６としての元素分析値：Ｃ％　　Ｈ％ 実池すイ：−７６３，４５６，４５ １！Ｐ、論？＋＋ｒ：６ｓ７４６．２９θ）ナトリウム
８−（１，１−＞メチルエチル）−５−（２−ヒドロキ
シプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ（１）ベンゾビラン
−２−カルボキシレート 工程（ｄｌからの酸（１［１，７１Ｆ）を水（５０ｍ）
中におけるＮａＨＣ！０３（２，７３ｔ　）の溶液に加
えた。生成する溶液を濾過し、凍結乾燥させそして生成
物を真空中で乾燥させた（　１　ｏ、４？　）　。０１
７Ｈ１ｐＮａ０６（３，４％Ｈ２０）としての元素分析
値は次の通シである°　　　　０％　　Ｈ％ 実測値：５７．６　　５．８ 理論値：５７．６　５．８ 実施例　１５ ８−（２−ヒドロキシプロポキシ）−９−オキソ−５−
プロピル−ＩＨ，９Ｈ−ベンゾピラノ〔２，５−ａ）−
Ｖ−）リアゾール ａ）　　９−オキソ−８−（２−オキソプロポキシ）−
５−プロピル−ＩＨ，９Ｈ−はンゾピラノ（２，＋−ｄ
：）　−ｖ　−）リアゾール８−ヒドロキシ−９−オキ
ソ−５−プロピル−ＩＨ，９Ｈ−ベンゾピラノＣ２，３
−ｄ）　−ｖ　−）リアゾール（２４，５Ｆ）、炭酸カ
リウム（２７，６ｆ）、乾燥ジメチルホルムアミド（’
５ｏｏｄ）およびクロロアセトン（９，２ｆ）Ｔｈ９素
下で室温において４日間−緒１ｔ（Ｊ３１拌した。この
混合物を水（５ｔ）で希釈しそ゛してそのｐｕｔ−酢酸
で７に調整した。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、つ
いで蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィ
ーにより分離して表題化合物（０，２ｆ）ｔ−得た。構
造はｍｓＫよシ立証さｆした。

’ｂ）８−（２−ヒドロキシプロポキシ）−９−オキソ
−５−プロピル−１Ｈ，９Ｈ−ベンゾビラン（２，５−
ｄ）　−ｖ　−）リアゾール工程ａ）の生成物ｖｌ−２
４時間室温においてエタノール（２０ｍ）中の水素化硼
素ナトリウム（０，１？　）で処理し、ついでその混合
物を酢酸で酸性にしそして蒸発させた。残留物全酢酸エ
チルで十分に抽出し、こｔＬｔ？蒸発させてヒドロ１０
１− キシ化合物（０，０５ｆ）ｅ得た。このガム状固体を室
温において水酸化ナトリウム（１，６ｍｌの０．１Ｎ溶
液）で処理した。６０分攪拌後、溶媒を凍結乾燥により
除去して表題化合物（０，５Ｅｌ）を得た。ｍ、ｐ、＞
　３００℃。

特許出願人　　ファインンズ・ピーエルシー１０２− 第１頁の続き ２４９１００　　　　　　　　　７１３２−４Ｃ３１１
１００）　　　　　　　　　７１６９−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ
　４０５１０４ ２５７１００　　　　　　　　　７１３２−４Ｃ３１１
１００）　　　　　　　　　７１６９−４Ｃ優先権主張
　０１９８２年９月２５日■イギリス（ＧＢ）■８２２
７４０４ ０１９８２年９月２５日［相］イギリス（ＧＢ）■８２
２７４０５ ■１９８２年９月２５日■イギリス （ＧＢ）［有］８２２７４０６ ＠　１９８３年１月１９日［相］イギリス（ＧＢ）■８
３０１３６６ ■１９８３年１月２１日■イギリス （ＧＢ）■８３０１７４７ ■１９８３年５月２４日■イギリス （ＧＢ）■８３１４２８６ ■１９８３年６月１０日■イギリス （ＧＢ）■８３１５９３９ ＠　１９８３年６月１１日■イギリス （ＧＢ）■８３１６０１０ ０発　明　者　イアン・ダグラス・ディツカ−イギリス
国しスターシャー州口 クバロウ・ノーマントン−オ シーツアー・メインストリート ６ ０発　明　者　アントニー・ハヮード・インゴール イギリス国しスターシャー州口 クバロウ・サンドリンガムドラ イブ１７ ０発　明　者　ディピッド・コックス イギリス国しスターシャー州口 クバロウ・アサ−ストーンロー ｌ−６０ ０発　明　者　ディピッド・ジョン・ウィルキンソン イギリス国しスターシャー州口 クバロウ・クリープマウント１２ 手続補正書 昭和５８年１２万１　日 特許庁長官若　杉和夫　殿 ■、事件の表示 昭和５８年特許願第１７２３６５号 ２、発明の名称 モノクロモン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　　ファイソンズ・ピーエルシー ４、代理人 ５、補正命令の日付（自発） 昭和　　年　　月　　日（発送１１　　昭　　　　　　
　）ａ補正ｏ対象　明細書の発明の詳細な説明の欄ｌ補
正の内容 第３１頁下から第３行ないし末行の「ビス−２−・・・
・・・エステルＪｔｒビスー３−オキサはンタンー１，
５−ジイルエステルのようなジ（ヒドロキシ低級アルキ
ル）エーテル」と補正します。

以上 　２　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ ８ （式中Ｘは一〇−１−８−または−ＮＲ３−であり、Ｒ
   ３は水素または０１間６−アルキルであり、Ａは一０Ｏ
   ＯＨまたは５−（１、Ｈ−テトラゾリル）であり、そし
   てＢは水素であるか、またはＡとＢとが一緒になって−
   Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−鎖を構成し、Ｒ１は水素またはヒドロキ
   シであり、Ｒ２はヒドロキシまたはエステル化されたヒ
   ドロキシであり、　Ｒ６は水素または０１〜３−アルキ
   ルであり、Ｒ７は水素またはメチルであり、そしてＲ８
   は場合によりフェニルによって置換されていてもよいＣ
   ｊ　”−０４−アルキルであるが但しＢが水素である場
   合はＡは一０００Ｈであり、Ｘは一〇−であり、Ｒ１は
   水素であり、Ｒ２はヒドロキシであり、　Ｒ６およびＲ
   ７はいずれも水素であ妙そしてＲ８はプロピルではない
   ものとする）を有する化合物およびその薬学的に受容し
   うる誘導体。 ２）　　Ｂが水素でありそしてＡが一０００Ｈである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）　　Ｘが−８−または−〇−である前記特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４）Ｒ１が水素である前記特許請求の範囲各項のいずれ
   かの項に記載の化合物。 ５）Ｒ２が障害された０１−０７−モノカルボン酸、０
   ７−０１２−アリー−ル酸または０３〜Ｃ７二塩基性酸
   でエステル化されたヒドロキシである前記特許請求の範
   囲各項のいずれかの項に記載の化合物。 ６）Ｒ２が安息香酸によりエステル化されたヒドロキシ
   である前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７）Ｒ６が水素、エチルまたはプロピルであり、Ｒ７が
   水素でありそしてＲ８がエチル、プロピル、ブチルまた
   はベンジルである前記特許請求の範囲各項のいずれかの
   項に記載の化合物。 ８）５−（５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オ
   キソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
   ル〕１Ｈ−テトラゾール、１−エチル−１，４−ジヒド
   ロ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−
   ８−プロピルキノリン−２−カルボン酸、 １．４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）
   −４−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カルボン酸
   、 ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−６，
   ８−ジプロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
   ン酸、 ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−７−メチル−４−
   オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−はンゾピランー２−
   カルボン酸、 ６．８−ジエチル−５−（２−ヒドロキシプロポキシ）
   −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
   酸、 ５−　（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−４
   −オキソ−８−ｎ−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
   −２−カルボン酸、５−（２−ヒドロキシプロポヤシ）
   −４−オキソ−８−フェニルメチル−４Ｒ−１−ベンゾ
   ピラン−２−カルボン酸、 ５−（２−ベンゾイルオキシプロポキシ）−４−オキソ
   −８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
   ン酸、 ブタンジオン酸モノ（２−エトキシカルボニル−４−オ
   キソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イ
   ルオキシ）プロプ−２−イルエステル ５−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソ−８−
   プロピル−４Ｈ−１−チアベンゾピラン−２−カルボン
   酸、 ８−　（１，１−ジメチルエチル）−５−（２−ヒドロ
   キシプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ（１）−＜ンゾピ
   ランー２−カルボン酸、８−（２−ヒドロキシプロポキ
   シ）−９−オキソ−５−プロピル−ＩＨ，９Ｈ−はンゾ
   ピラノ（２ｔｓ−ｄ）　−ｖ　−）リアゾール、または
   それらの任意の化合物のす）　ＩＪウム塩。 ９）前記特許請求の範囲各項のいずれかの項に記載の化
   合物および薬学的に受容しうる補助　５− 剤、希釈剤または担体からなる薬学的組成物。 １０）式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容しう
   る誘導体を製造するに当り、下記すなわち ａ）式■ ９ （式中Ｘ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記
   定義のとおりでありそしてＬは保護基である）を有する
   化合物から保護基りを除去することにより式■（式中人
   およびＢは一緒になって−Ｎ＝ＩＪ−ＮＨ−鎖を構成す
   る）を有する化合物を形成させるか、 　６− （式中Ｘ％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７オよびＲ８は前記定
   義のとおりである）を有する化合物を反応条件下に不活
   性な溶媒中でアジドと反応させることにより式！（式中
   Ｂけ水素でありそ１７てＡけ５−（ＩＨ−テトラゾリル
   ）である）を有する化合物を形成させるか、 Ｃ）式Ｖ ８ 〔式中Ｘ％Ａ、　Ｂ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
   のとおりであり、そしてＲ５は基−０Ｈ２０ＺＯＨ２（
   式中一方の２はカルボニル酸素でありそしてもう一方は
   Ｒ２である）である〕を有する化合物またはその塩、エ
   ステルまたはアミドを適当な選択的なカルボニル還元剤
   を用いて選択的に還元することにより式■（式中Ｒ１ま
   たはＲ２はヒドロキシである）を有する化合物を形成さ
   せるか、 ｄ）式■ ８ （式中りは−（！０ＯＥＩに加水分解しうる基を表わし
   、そしてＸ、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前
   記定義のとおりである）を有する化合物を加水分解する
   ことにより式■（式中Ｂは水素でありそしてＡは一００
   ０Ｈである）を有する化合物を形成させるか、 ｅ）式■ バ８ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義の
   とおりであり、Ａ１およびＡ２はｌ　）　−０００１（
   ２００００Ｒ”′および−ＯＭまたはＩＩ）−Ｈオよび
   −Ｘ−０（ＯＯＲつ＝ＯＨ−Ｃｌ：）Ｒ’なる基の対を
   表わし、ｘ／／′ｉ前記定義のとおりであり、Ｒ’ｆｉ
   −ＯＭまたはそれに加水分解されうる基を表わし、そし
   てＭは水素または陽イオンである）を有する化合物を環
   化させそして必要ならばまたは所望の場合は基−００Ｒ
   ′を基−ＱＯＯＭに加水分解することにより式Ｉ（式中
   Ｂけ水素でありそしてＡは−ＱＯＯＨである）を有する
   化合物を形成させるか、 ｆ）式■ バ８ （式中Ｘ％Ａ％Ｂ％ＲＪ％Ｒ７およびＲ８は前記定義の
   とおりである）を有する化合物またはその塩、エステル
   またはアミドをプロピレンオキ　９− サイドまたは式■ Ｒ１０Ｈ２０ＨＲ２０ＨヅｌＧ■ （式中Ｇは良好に離脱する基である）を有する化合物と
   反応させるか、 ｇ） （＋）　　式Ｘ （式中Ｘ％Ａ、　Ｂ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定義
   のとおりである）を有する化合物またはその塩、エステ
   ルまたはアミドを加水分解するか、または （１１）式Ｘ １０− （式中Ｘ１Ａ、　Ｂ、、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定
   義のとおりである）を有する化合物またはその塩、エス
   テルまたはアミドを哺乳類代謝にかけるか、または （１１０弐■ ８ （式中Ｘ％Ａ、　］３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記定
   義のとおりである）を有する化合物またはその塩、エス
   テルまたはアミドを四酸化オスミウムと反応させ、そし
   て生ずる複合物を加水分解する ことにより式Ｉ（式中Ｒ１およびＲ２はいずれもヒドロ
   キシである）を有する化合物を形成させるか、または ｈ）相当する式（式中Ｒ２はヒドロキシである）の化合
   物またはその塩、カルボン酸エステルまたはアミドを適
   当な酸またはその誘導体と反応させることにより式■（
   式中Ｒ２はエステル化されたヒドロキシである）を有す
   る化合物を形成させ、 そして所望または必要により得られる式■の化合物を薬
   学的に受容しうるその誘導体に変換するか、またはその
   逆を行う ことを特徴とする方法。 １１）薬剤として使用するための前記特許請求の範囲第
   １〜９項のいずれかの項に記載の化合物。