JPS5976100A - １６−メチレン−１７α−ヒドロキシ−プロゲステロン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １６−メチレンステロイドは、エストロン（芳香族Ａ環
）糸（米国特許第３２５７４２９号および第３２７５６
６６号参照）、コルチコイド系（米国特許第３１５７６
７９号、第３８７８２２８号、第３３５４１８４号、第
３４９３５５８号および第３３７６２９４号参照）およ
びプロゲステロン系（米国特許第３１６８５３７号、第
３１５７６７９号、第３２８４４７６号、第３３２８４
３２号および第３３５９２８７号参照）において化学的
によく知られている。アントロスタン系においては、米
国特許第３６４１０６９号および第３３００５２１号、
Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、　９１　、６７２（１
９６１）、ハンガリー特許第０１９４９５号および米国
特許出願第３４９４９０号（１９８２年２月１７日出願
）参照。

１７α−エチニＩＶ−１７β−ヒドロキシ基を有するス
テロイドは当業者によく知られており、エチステロン型
ステロイドと称されている。これらのプロパルギルアル
コールではＣ−１６位におけるメチル置換が知られてい
る。例えば、米国特許第４０４１０５５号は、種々の１
６α−メチルおよび１６β−メチルエチステロンが開示
されているが、１６−メチレンエチステロンは開示され
て１ハない（実施例２３．２４．２６．２９および４３
参照）。米国特許第３２３１７０２号は１６（αおよび
β）−置換１７α（ハロ再チニル）　−，１７β−ヒド
ロキシステロイドを概略的に開示している。

１７−ケドステロイドを塩基の存在下でアセチレンまた
はアセチレン塩と反応させて１７−ケドステロイドを対
応する１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイ
ドへ変換する方法は当業者によく知られておし、例えば
、米国特許第４０４１０５５号（調製例１）、第３４４
１５５９号、第３９７２９０６号、第３７５９９６１号
、第３７３４（１３５号、第３６８９５１２号等参照。

１７α−ヒドロキシプロゲステロンにおいては、その１
７−ヒドロキシ基がα位およびアセチル基がβ位にある
。式（Ｖ）で示される（後記チャート参照、以下同様）
１７β−ヒドロキシステロイドにおけるような非天然な
いしは反対配置（１７β−ヒドロキシ−１７α−アセチ
ル）も公知であり、例えば、Ｆｒ１ｅｄ　　ｋ　　Ｅｄ
ｗａｒｄｓ　　Ｖｏｌ　　■。

ｐ１３５．Ｎ［１５およびＨｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔ
ａ２６６８０（１９４３）参照。

水銀化合物の使用によるエチステロン型ステロイドの１
７β−ヒドロキシ−１７α−アセチル型ステロイドへの
変換は公知であり、エム・ダブリユウ・ゴールドバーブ
の報文（Ｍ、Ｗ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ。

Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　２６，６８０　（１９
４３）　）参照。この報文はほぼ４０年前に発行され、
これは１７β−ヒドロキシを１７α−ヒドロキシド誤っ
て報告している。ゴールドバーブの報文におけるいずれ
の化合物もＣ−１６位に置換基を有していない。米国特
許第４１０２９０８号はエチステロン型化合物の硝酸エ
ステルの１７α−ヒドロキシプロゲステロンへの変換法
を開示しているが、米国特許第４１０２９０８号に例示
されているいずれの化合物もＣ−１６位に置換基を有し
ていない。

ステロイドのスルホキシドは公知であり、例えば、米国
特許第４０４１０５５号および第４３４２７０２号参照
。米国特許第４０４１０５５号におけるスルホキシドば
２０−メトキシ−２１−（フェニルスルフィニル）−Δ
１７（２０）ステロイドである。米国特許第４３４２７
０２号におけるスルホキシドは２１−クロロ−２０−メ
トキシ−２１−（フェニルスルフィニル）−Δ１７（２
０）ステロイドである。本発明のスルホキシドは１６−
（フェニルスルフィニルメチル）−Δ１６ステロイド（
ＶＩ）であり、これは１６−メチレン−１７α−ヒドロ
キシプロゲステロン（■）に容易に変換する。米国特許
第４０４１０５５号の先行技術のスルホキシドは、１６
−メチル（αおよびβ）置換１７α−ヒドロキシプロゲ
ステロンを生成するが、本発明所望の１６−メチレン−
１７α−ヒドロキシプロゲステロンを生成しない。同様
に、米国特許４３４２７０２号の先行技術のスルホキシ
ドは２１−バロー１６−メチル（αまたはβ）置換１７
α−ヒドロキシプロゲステロンを生成するが、本発明所
望の１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステロ
ンを生成しない。これは非常に重大なことではある。な
ぜならば、たとえ本発明の１６−メ＋Ｌ’ンー１７α−
ヒドロキシプロゲステロン（■）を米国特許第４０４１
０５５号の１６−メチル−１７α−ヒドロキシプロゲス
テロンおよび米国特許第４３４２７０２号の２１−ハロ
ー１６−メー７−ｚｌｚ−１７α−ヒドロキシプロゲス
テロンに変換できたとしても、酢酸メレンゲストロー／
Ｌ／　（１７α−アセチルオキシ−６−メチル−１６−
メチレンプレグナ−４，６，−ジエン−３，２０−ジオ
ン）の製造にはその１６−メチレン基が必要なため、酢
酸メレンゲストロールを先行技術のスルホキシドからは
製造できないからである。

米国特許＠４０４１０５５号はス／Ｖ　７．１１１１−
　ｎ　ＩＶ化剤の使用によるエチステロン型ステロイト
ノ対応するスルホキシドへの変換法を開示している。そ
の反応はアレンスルホキシド中間体を介して進行する。

同様に、米国特許第４３４２７０２号ではハロゲン置換
エチステロン型ステロイドを、スルフェニル止剤ヲ用い
、２１−ハロアレンスルホキシドを介して対応する２１
−ハロゲン置換スルホキシドに変換している。本発明の
スルフェニル化反応はアレンスルホキシド中間体を介し
ては進行しない。

１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステロンは
公知である。例えば、Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，。

２３８５　（１９６０）並びに米国特許第３０４００６
９号、８３１３０２０９号、第３１５７６７９号、第３
１６８５３７号、第３２８４４７６号および第３３５９
２８７号参照。米国特許第３３５９２８７号においては
、その式（Ｘ）の化合物が後記式（■Ｂ）の化合物に最
も近い。同様に、米国特許第３３５９２８７号の式（Ｖ
ｌ）の化合物は１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプ
ロゲステロン（後記■Ｃ）に最も近い化合物である。し
かし、米国特許第３３５９２８７号の化合物はＣ−１１
位の両方の置換基が水素原子であることを必要とし、こ
れは本発明の化合物における官能化されたＣ−１１位と
は非常に異なるものである。

これら１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステ
ロンはいずれも、本発明のようなチオフイル（ｔｈｉｏ
ｐｈｉｌｅ）との反応によってスルホキシドから製造さ
れるものではない。

１６−メチレンコルチコイドは公知であす、米国特許第
３１１５５０８号参照。そこに開示されている１６−メ
チレンコルチコイドは５αまたは飽和Ａ環コルチコイド
である。本発明の１６−メチレンコルチコイドはＡまた
はＢ環が不飽和である。

米国特許第４０４１０５５号の特許請求の範囲には１６
α−または１６β−メチル−１７−ケトステロイドの対
応する１６（αまたはβ）−メチル−１７α−ヒドロキ
シプロゲステロンへの変換法が記載されている。この方
法は１７−ケトステロイドをエチニル化して１７α−エ
チニル−１７、θ−ヒドロキシステロイドを製造し、つ
いでこれをスルフェニル化してアレンスルホキシドを形
成する方法を包含する。このアレンスルホキシドへのミ
ハエル付加により対応するスルホキシドを生成する。該
スルホキシドのチオフィルとの反応により１７α−ヒド
ロキシ−２ｏ−アルコキシ−２゜−不飽和ステロイド側
鎖が生成し、それを酸加水分解すると、１７α−ヒドロ
キシプロゲステロン側鎖が生成する。米国特許第４０４
１０５５号は、１６α−または１６β−メチル１７−ケ
トステロイドを用いて出発し、ついで、前記方法に従っ
た場合、対応する１６α−または１６β−メチル−１７
α−ヒドロキシプロゲステロンが得られることを開示し
ているが、１６−メチレン置換体についての言及は全く
なされていない。さらに、本発明の製法および中間体は
米国特許第４０４１０５５号のものとは全く異なる。

米国特許第４３４２７０２号は、１７−ケト出発物質を
ハロゲン化アセチレンを用いてハロゲン置ｍエチステロ
ン型ステロイドに変換する、１６（αまたはβ）−メチ
／ｌ／−１７−ケトステロイドの２１−ハロー１６（α
またはβ）−メチル−１７α−ヒドロキシプレグナンへ
の変換法を開示している。ハロゲン置換エチステロン型
ステロイドを、スルフェニル化剤と反応させて２１−ハ
ロアレンスルホキシドを形成させ、これを対応する２１
−ハロスルホキシド、最終的には該２１−ハロー１６（
αまたはβ）−メチル−１７α−ヒドロキシプロゲステ
ロンに変換させる。

酢酸メレンゲストロール（■）（１７α−ヒドロキシ−
６−メチル−１６−メチレンプレグナ−４，６−ジエン
−３，２０−ジオン１フーアセテート）は獣医学分野に
おいて黄体ホルモン剤と１７て有用であることが知られ
ている。米国特許第３３５９２８７号（実施例４）はク
ロラニルでの１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−１６
−メチレンプレグナ−４−エン−３，２ｏ−ジオンエフ
−アセテートの脱水素による酢酸メレンゲストロールの
製造を開示している。

米国特許第４１５４７４８号は、最終工程が１７α−ヒ
ドロキシ−６−メチ、’Ｌ’−１６−メチレンプレグナ
ー４．６−ジエン−３，２ｏ−ジオンのアセチル化であ
る酢酸メレンゲストロールの別製法を報告している。

米国特許第３７０５１８１号は艶水酢酸およびｐ　−Ｔ
　Ｓ　Ａとベンゼン中で反応させることにょる１７α−
ヒドロキシ−６−メチレンプレグナ−４−エン−３，２
０−ジオンを１７α−ヒドロキシ−６−メチルプレグナ
−４，６−ゲニン−３，２０ジオン１フーアセテートへ
同時に異性化および１７−アシル化する方法を開示して
いる。米国特許＠３７０５１８１号のステロイドはＣ１
６にいずれの置換基も有していないのに対し、本発明の
出発物質はＣ１６に反応性メチレン基を有することに注
目すべきである。

発明の概要 本明細書には、１７α−エチニルステロイド（ＩＶ）、
１７β−ヒドロキシステロイド（ｖ）、スルホキシド（
ＶＩ）、１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲス
テロン（■）および１６−メチレンコルチコイド（■）
を開示する。

本明細書には、９保護１６−メチレン−１７−ケトステ
ロイド（ＩＩＩＡ）を、予め約−２０′ｃ以下に冷却し
た過剰のモノリチウムアセチリドと反応させ、その反応
混合物を一２０’Ｑより低い温度に維持し、ついで、反
応混合物をクエンチング剤と接触させることからなる１
保護１７α−エチニルステロイド（ＩＶＡ）の製法を開
示する。また、はじめに前記３工程を行ない、ついで工
程３の反応混合物をプロトン源と接触させることからな
る１７α−エチニルステロイド（ＩＶＡ）の製法を開示
する。

本明細書は、１６−メチレン−１７ケトステロイド（Ｉ
Ｉ’ＩＢ　）を予め約−２０°Ｃ以下に冷却した過剰の
モノリチウムアセチリドと接触させ、その反応混合物を
一２０°Ｃより低い温度に維持し、該反応混合物をクエ
ンチング剤と接触させることからなる１７α−エチニル
ステロイド（ＩＶＢ　）の製法を開示する。

また、ｑ保護１６−メチレンステロイド（■Ｃ）を予め
約−２０°Ｃ以下に冷却した過剰のモノリチウムアセチ
リドと接触させ、その反応混合物を一２０°Ｃより低い
温度に維持し、反応混合物を０３保護基の加水分解手段
と接触させることからなる１７α−エチニルステロイド
（ＩＶＣ）の製法を開示する。

本明細Ｍｉｄまた、１７α−エチニルステロイド（ＩＶ
　）を水銀試薬と接触させることからなる１７β−ヒド
ロキシステロイド（ｖ）の製法を開示する。

ｔた１、１７β−ヒドロキシステロイド（ｖ）を弱塩基
または第三級アミンを含有する溶液中０°Ｃより低い温
度でスルフェニル化剤（Ｒ２２−８−Ｍ、Ｒ２２および
Ｍは後記に示す）と接触させることからなるスルホキシ
ド（ＶＩ）の製法を開示する。

さらに、スフ・レホキシド（ＶＩ）を加圧下、３０°Ｃ
以上の温度で千オフイルと接触させることからなる１６
−メチレン−１７α−ヒドロキシステロイド（■）の製
法を開示する。

また、本発明は、１７α−ヒドロキシ−６，１６−シメ
チレンプレグナー４−エン−３，２０−ジオン（ＩＸ）
を強酸の存在下アシル止剤と接触させることからなる１
７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレグ
ナ−４，６−ゲニン−３，２〇−ジオン１フーアセテー
ト（■）の製法を提供する。

本発明の詳細な説明 １６−メチレン−１７−ケトステロイド（ＩＩＩ）出発
物質は当業者によく知られている。例えば、米国特許第
３２７５６６６号、第３３００５２１号および第３６．
４１Ｑ６９号、Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ。

Ｉｔａｌ、Ｑｌ　、６７２（１９６１）、ハンガリー特
許第０１９４ｑ５号および米国特許出願第３４９４９０
号（１９８２年２月１７１１出願）参照。

１６−メチレン−１７−ケト（■）出発物質は、１７−
ケトステロイド（Ｉ）を、１６−置換ステロイド中間体
（ｎ）を介して１６−メチレン−１７ケトステロイド（
、［）に変換することによって製造することが好ましい
（後記チャー）Ａ参照。）この方法は、（１１１６−置
換中間体（ＩＩ）の単離を伴うか、（２１１６−置換中
間体（ＩＩ）の単離を伴わない２つの異なる方法で行な
うことができる。１番目の場合、１７−ケトステロイド
（１）を、強塩基の存在下、Ｃ１６活性化剤と反応させ
、中間体（ＩＩ）を単離し、ついでホルムアルデヒド発
生剤と塩基の存在下で反応させる。２４目の場合、１６
−置換中間体（ＩＩ）を形成させた後、さらに塩基を加
えることなくホルムアルデヒド発生剤を添加する。これ
ら２つの方法は互に均等と考えられる。

１７−ケトステロイド（ＩＡ〜ＩＣ）またはその霜保護
形態をエノール化塩基の存在下でＣ１６活性化剤と反応
させる。Ｃ１６活性化剤は、１７−ケトステロイド（Ｉ
）およびエノール化塩基と反応させた場合に１７−ケト
ステロイドＣＩ）の０１６位を活性化してホルムアルデ
ヒドの付加に対して反応性にさせる化合物である。Ｃ１
６活性化剤は、ｋが水素またはトリフルオロメチル、シ
アノまたはＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は後記に示す）のよう
な電子求引性基である弐Ｘ　−Ｇｏ−Ｒで示される化合
物を包含する。脱離基ＸはＯＲｂ　（Ｒｂは後記に示す
）捷たけ塩素、臭素またはヨウ素である。Ｃ１６活性化
基はシュウ酸エステル（例えば、シュウ酸メチｌしまた
はエチ／Ｌ／）、ギ酸エステル（例えば、ギ酸メチＩし
またはエチル）、トリフルオロ酢酸エステル（［１えば
、トリフルオロ酢酸メチルまたはエチル）からなる群か
ら選ばれることが好ましい。

エノール化塩俵はＣ１７位にエノラートを形成し、Ｃ１
６活性化剤と共に１６−置換中間体（ＩＩ）を形成する
のに十分な強度の塩基である。一般に、エノール化塩基
は１２より高いｐＫ値を有する強塩基である。エノール
化塩基は、金属−〇Ｒｈ、金属水素化物まだは金属アミ
ドから選ばれることが好ましい。金属はリチウム、ナト
リウム、カリウムまたはマグネシウムが包含され、Ｒ＋
）は炭素数１〜５のアルギルまたはフェニルである。エ
ノール化嘱基には、例えば、ナトリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジ
イソプロピルアミドが包含される。金属がナトリウムお
よび塩基がナトリウムメトキシドまだはナトリウムエト
キシドであることが好ましい。この反応は不活性溶媒中
で行ない、トルエン、鳴止メチレン、ＴＨＦのような溶
媒から選ばれる不活性溶媒中で行なうことが好ましく、
また、メタノール、エタノール等のようなアルコール中
で行なうこともできる。この反応は不活性雰囲気下、好
１しくは窒素雰囲気下、約−２０〜約５０°Ｃの温度範
囲で行うべきである。

反応は、当業者によく知られているごとく、ＴＬＣによ
ってモニターされる。反応が完了したら、１６−置換ス
テロイド（［Ａ〜■Ｃ）は単離することができ（実施例
１）、また、そのまま反応系中で反応させて所望の１６
−メチレンステロイド（ＴＩ）を生成させることができ
る（実施例３および４）。

いずれの場合にも、ついで、ホルムアルデヒドまたはホ
ルムアルデヒド発生剤を加える。ホルムアルデヒド発生
剤を加える前に、過剰のエノール化塩基の全てを中和す
ることが重要である。これは好ましくは酢酸または塩酸
（実施例１）のような酸の添加によって行なわれる。ホ
ルムアルデヒド発生剤は、使用または反応するときに、
ホルムアデヒド（１１（（：ＨＯ）として作用するかま
たはそれを発生し、該ホルムアルデヒド発生剤がホルム
アルデヒド自体となりうる化合物であるか、または反応
系中でホルムアルデヒドを形成するかまだはホルムアル
デヒドとして作用する化合物またはポリマーである。ホ
ルムアルデヒド発生剤はホルムアルデヒド、パラホルム
アルデヒド、トリオキサンおよび水性またｌｄアｌレコ
ール性のホルムアルデヒド溶液からなる群から選ばれる
ことが好徒しい。

ホルムアルデヒド発生剤がパラホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド水溶液であることがより好ましい。１
６−置換ステロイド（■）を単離することなく反応を１
ポツト法で行なう場合、反応混合物を、１６−置換ステ
ロイド（ＩＩ）の１６−メチレンステロイド（■）への
変換を引起こすに十分な塩基性とする。反応を、１６−
置換ステロイド（Ｉｆ）中間体の単離を伴う２ポツト法
で行なう場合、２番目の工程で塩基の添加を必要とする
。

金属−〇Ｒｂのような強塩基または第三級アミンのよう
な弱塩基が存在してもよい。好ましい弱塩基には、例え
ば、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはピリジ
ンか包含される。トリエチルアミンが好ましい弱塩基で
ある。反応は１番目の工程におけるような不活性溶媒で
行なうべきである。

弱塩基は溶媒または補助溶媒として使用できる。

この反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下、
０°Ｃ〜還流温度の温度範囲で行なわれる。

反応は、当業者によく知られているＴＬＣによってモニ
ターされ、０．２５〜６時間、温度等にもよるが、通常
約１時間で完了する。反応が完了したら、当業者によく
知られた方法で１６−メチレンステロイド（ＩＩＩ）を
単離し、精製する。

１６−メチレンステロイド（ｆｆｌ）が寵保護形で得ら
れる場合、寵保護基は容易に除去でき、Ａ環の官能基を
当業者によく知られている手段によって式＋Ａｌ〜（Ｃ
１で示される非保護形に容易に変換できる。

１６−メチレン−１７−ケトステロイド（ｌＩ（Ａ）〜
（ＩＩＩＣ）の出発物質は当業者によく知られているご
とく、１．６．９．１０および１１位に種々の置換基を
有することができる。例えば、米国特許出願第３４９４
９０号（１９８２年２月１７日出願）には、Δ１．６−
フルオロ、６−メチル、１１β−ヒドロキシ、１１−ケ
ト、１１α−ヒト９（１１） ロキシ、Δ　　、９β、１１β−エポキシおよび９α−
フルオロ置換基ならびにその組合せを有する１６−メチ
レン−１７−ケトステロイドが開示されている。好まし
くは、ＲＩＯはメチルである。

Δ４−３−ケト糸（Ａ）においては、穐が水素、メチル
まだはメチレンが好ましいが、Δ１・４−３−ケト糸（
Ｂ）においては、穐が水素またはフッ素が好ましい。

１１）−メチレン−１７−ケトステロイド（Ｉ［Ａ）〜
（ＩＣ）を適当なアセチレンの反応性形と反応させて対
応する１７α−エチニルステロイド（（ＩＶＡ）〜（Ｉ
Ｖｃ　）に変換する。この場合、活性アセチレン試薬で
あるモノリチウムアセチリドはエム・エム・ミツド−ミ
ツド（Ｍ、Ｍ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４０．２２５０（１９７５））によ
り記載されている方法によって製造することができる。

Ｌ　ｉ　Ｃ２ＨはＴＩ（Ｆ、ジオキサン、ジエチルエー
テルおよびジメチルエーテルのような乾燥エーテル溶媒
中、−２０°Ｃより低い温度、好ましくは約−２０〜−
８０°Ｃ１よ如好ましくは約−６０°Ｃで製造される。

別法として、好ましくは、モノリチウムアセチリドは以
下により詳しく記載するごとく、また後記実施例３３に
示すごとく反応系中で生成される。

１６−メチレン−１７−ケトステロイド（ｍ　Ａ）〜（
■Ｃ）では、ステロイドＡ環の性質（チャー　）　Ｂ　
（Ａｌ−（ｑ参照）によりエチニル化の間、ｑ官能基を
保護する必要がある場合と六い場合がありうる。

Δ４−３−ケトステロイド（Ａ）については、当該分野
でよく知られているように、該ｑケトンをエノールエー
テル（Ａａ）、ケタ−Ｊｖ（Ａｂ）、エナミン（Ａｃ）
またはエノールエステルとして保護する（チャートＣ参
照）。チャートＣにおいて、Ｋ３は炭素数１〜５のアル
キルを意味するが、ただし、ケタ−７＋ｚ（Ａｂ）につ
いては、その２つの顯が結合してもよい。好ましいエノ
ールエーテ７＋ｚ（Ａａ）はメチルまたはエチルエーテ
ルである。好ましいケタール（Ａｂ）はエチレンケター
ルである。エナミン（Ａｃ）について、顯および顯は炭
素数１〜５のアルキルで、同一でも、異なっていてもよ
く、また、Ｒ′およびに′は結合していてもよい。好ま
しいエナミンはピロリジン、モルホリンおよびジエチル
アミノアミンからなる群から選ばれる。エノールエーテ
ル（Ａａ　）は当該分野でよく知られていル方法テ製造
すレルＣＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　２６　、３９２５（
１９６１））、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　
。

Ｅｄｉｔｅｄ　ｌｙ　Ｃａｒｌ　Ｄｊｅｒａｓｓｉ、Ｈ
ｏ１ｄｅｎ−Ｄａｙ、５ａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、１９
６３　、　ｐ４２−４５および米国特許第３５１６９９
１号（調製例１）参照〕。ケタール（Ａｂ）もまたよく
知られた方法によって製造される（前記５ｔｅｒｏｉｄ
　ＲｅａＣｌｉｌ）ｎｓ　、　ｐｉ　ｌ〜ｌ　４参照）
。３−エナミン（Ａｃ　）もまたよく知られた方法ニヨ
ッテ製造すレル（前記５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃ　−１
ｉｉ、ｏｎｓ、　ｐ　４９〜５３参照）。

１．４ Δ　−３−ケトステロイド（Ｂ）では霜ケトンを保護す
る必要はない。３−ヒドロキシステロイド（Ｃ）はエー
テル（Ｃａ　）またはエステル（ｃｂ　）として保護さ
れた３β−ヒドロキシ基を有すべきである（チャートＣ
参照）。好ましい保護基はメチルおよびエチルエノーエ
ーテル（Ａａ）、エチル△ ンケタール（Ａｂ）、ピロリジンエナミン（Ａｃ）、メ
チルエーテル（Ｃａ　）および酢酸エステ）ｖ（Ｃｂ）
である。

Δ４−３−ケトステロイド（Ａ）のｑ保護形（Ａａ、Ａ
ｂおよびＡｃ）および３β−ヒドロキシステロイド（Ｃ
）の保護形（Ｃａおよびｃｂ）は、そのｑ保護基を容易
に除去して各ｑ保護形（Ａａ、　Ａｂ、Ａｃ、　Ｃａお
よびｃｂ）を非保護形（ＡおよびＣ）に変換できるので
、各々、非保護または遊離形（ＡおよびＣ）と均等であ
ると考えられる。

モノリチウムアセチリドと１６−メチレン−１７−ケト
ステロイド（ＮＡａ、　ＩＩＩＡｂ、　Ｉ［Ａｃ、　Ｎ
Ｂ、　ＮＣａおよび■ｃｂ）を、−２０°Ｃよシ低い温
度、好ましくは約−２０〜−７０°Ｃでゆつくシと接触
させる。

少なくとも１．５当量のモノリチウムアセチリドが使用
される。反応が完了したら、過剰のアセチリドを、所望
の最終ｐＨによシ水、食塩水または水性緩衝剤のような
いずれかの水性系のクエンチング剤と反応させて、消滅
または分解する。好ましいクエンチング剤はリン酸塩緩
衝剤である。１７α−エチニルステロイド（ＩＶ）が得
られ、壕だ、当業者によく知られている方法によって反
応混合物から単離する。Δ−３−ケトステロイド（Ａ）
および３−ヒドロキシステロイド（Ｃ）の場合は、１７
α−エチニルステロイド（ＩＶ）を９保護形として単離
する（実施例２４）。９保護基は当業者によく刈られて
いる方法で除去するかまたは実施例２５におけるように
１７α−エチニルステロイド（■）のさらに化学的修正
のために残すこともできる。１７α−エチニルステロイ
ド（■）を単離する前に、ら保護基を硫酸または塩酸の
ようなプロトン源と反応させることによって反応系中で
加水分解して非保護または遊離１７α−エチニルステロ
イド（ＩＶＡ、ＩＶＣ）を得ることができる。

例えば、１６−メチレン−１７−ケトステロイド（ＩＩ
ＩＡ）がエノールニーアル（］［Ａａ）として保護され
ている場合、その保護基を酸によって除去でき、１７α
−エチニルステロイド（ＩＶ）ヲ遊離Δ−３−ケト形（
Ａ）の形で単離できる（実施例１１および１９参照）。

Δ１°４−３−ケトステロイド（Ｂ）は保護されていな
いので、１７α−エチニル（ＩＶＢ）は遊ｌｉｔまたは
非保護形で存在する。該９保護基は、エーテル（Ｃａ　
）の場合にはｐＫａ４．０より低い酸、また、エステル
（ｃｂ）の場合にはナトリウム、またはカリウムの水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩のような塩基による９保護
基の加水分解反応によって該３−ヒドロキシステロイド
（Ｃ）より脱離される。別法として、好ましくは、モノ
リチウムアセチリドを反応系中で生じさせる。操作的に
、これは非常に容易であり、反応は試薬を別に調製する
場合の一６０°Ｃに対して、−２０°Ｃで行なうことが
できる。この系中で行なう方法を用いる場合、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドおよび
当業者に公知である同等の塩基のようなアルカリ金属ア
ミド塩基を、適当なアミンとｎ−ブチルリチウムまたは
フェニルリチウムのような有機リチウム試薬とを反応さ
せることによって調製する。アセチレン飽和溶液を適当
な形態の１６−メチレン−１７−ケトステロイド（ｌ［
ＡｍＨｃ）を含有するエーテル溶媒（ＴＨＦ、ジエチル
エーテルおよびジオキサン）に約−２０°Ｃで加える。

ついで、リチウムアミドをエーテル溶媒中の１６−メチ
レン−１７−ケトステロイド（ＩＩＩ）およびアセチレ
ンの混合液に加える。

反応混合物を約−４０°Ｃで、ＴＬＣによって反応の完
了が示されるまで、通常、０．５〜２時間攪拌する。反
応混合物を食塩水／水（１／１）混合物にゆっくりと加
え、ついで通常の方法で処理する。

１７α−エチニルステロイド（ＴＶＡ〜ＩＶＣ）を水銀
試薬と反応させて対応する１７β−ヒドロキシステロイ
ド（ＶＡ−ＶＣ）に変換する。エチステロン誘導体のオ
キシ水銀化は従来から知られている（　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈ
ｉｍ、Ａｃｔａ、２６．６８０（１９４３）参照）。し
かし、本発明のＤ環は単純なエチステロン誘導体ではな
い。ここでは、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ
置換基は１６−メチレン基に対してアリルである。本発
明において、驚くべきことに、また、意外なことに、該
１７β−ヒドロキシステロイド（ＶＡ、ＶＣ）の定量的
生成が得られ、そのアリルアルコール系が、該オキシ水
銀化におけるプロパルギルアルコール系トは匹Ｉ致しな
いことを示している。

水銀試薬は酸化第二水銀と硫酸、塩酸または硝酸のよう
な強酸との反応によって製造できる。第二水銀塩、すな
わち硫酸第二水銀、塩化第二水銀または硝酸第二水銀は
、酸媒体中で直接使用できる。硫酸第二水銀または酸化
第二水銀と硫酸から製造されるこの塩が好ましい。触媒
量の水銀試薬と１７α−エチニルステロイド（ＶＡ−Ｖ
Ｃ）を、水性極性溶媒中、２〜２４時間、２０〜６５℃
で接触させる。オキシ水銀化反応が完了したら、反応混
合物をセライトを通して濾過して不溶性の第二水銀塩固
体を除去し、１７β−ヒドロキシステロイド（ＶＡ、Ｖ
Ｃ）を当業者に公知の手段で炉液から回収する。別法と
して、オキシ水銀化反応は樹脂に固定した水銀試薬を用
いて行なうこともできる（　Ｍ、Ｓ、Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７５゜４７４０（１９５３
）参照）。

ツキに、１７β−ヒドロキシステロイド（ＶＡ〜ｖＣ）
を弐Ｒ２２−Ｓ　−Ｍ　（ＸＩＩ）で示されるスルフェ
ニル化剤と反応させて対応するスルホキシド（ＶＩＡ−
ＶＩＣ）に変換する。Ｍは塩素または臭素が好ましく、
塩素がよシ好ましい。Ｒ２２はメチル、フェニル、Ｐ−
クロロフェニル、Ｐ−メトキシフェニ）ＶまたはＰ−メ
チルフェニルが好ましく、より好ましくは、Ｒ２２はフ
ェニルである。

適宜に置換されたスルフェニル止剤（ｘｍ）は当業者に
知られた方法によって製造される。例えば、塩化スルフ
リルを四嘱化炭素のような有機溶媒中に予め溶解したチ
オールに添加する（Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｖｉｅｗｓ、３９，２６９（１９４６）、Ｔ）２７
９および米国特許第２９２９８２０号参照）。

スルフェニル化反応は、非極性の非プロトン性溶媒、例
えば、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、塩
化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物
中で行なわれる。溶媒は塩化メチレンが好ましい。反応
はトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジン
のような第三級アミン塩基の少なくとも等モル量の存在
下で行な゛われる。トリメチルアミンが好ましい。過剰
ないずれの塩基も反応のための追加の溶媒として役ヴつ
。反応は、好ましくは、窒素、アルゴン捷たは二酸化炭
素のような不活性乾燥ガス雰囲気下で行なわれる。置換
スルフエニルノ＼ライド（Ｘｌｌ　）を−２０°Ｃ〜−
４０°Ｃの温度で反応混合物に滴下する。置換ス／Ｌ／
フェニル止剤（ＸＩＩ）の反応混合物への添加につづい
て、過剰の置換スルフェニル化剤を水、シクロヘキサン
、メタノールおよびエタノールのような種々のアルコ−
）Ｖまたはアセトンのようなりエンチング剤で消滅させ
る。スルホキシド（■）は標準的な処理によって得るこ
とができる。

スルホキシド（ＶＩ）は２つの２重結合異性体、すなわ
ち、式（Ｖｌ）の化合物と、該不飽和結合がＣ１６およ
び硫黄原子に結合する炭素原子の間にある化合物として
存在する。環内異性体（ＶＩ）が非常に多く、環外異性
体はわずか痕跡量である。しかし、両翼柱体はつぎの工
程で同じ生成物に変換されるので、異性体スルホキシド
の比率は本発明の目的にとって重要ではない。

スルホキシド（■Ａ〜■Ｃ）を加熱しながらチオフィル
と反応させて対応する１６−メチレン−１７α−ヒドロ
キシプロゲステロン（■Ａ〜■Ｃ）に変換する。スルホ
キシド（−ＶＩＡ〜ＶＩＣ）をトルエン、メタノール、
二塩化エチレンまたはアセトンのような適当な溶媒また
はその混合物に入れる。水酸化物、アルコキシド等のご
ときある種のチオフィルは不必要な副反応を生じるが、
亜リン酸トリメチル、ジエチルアミンおよびその混合物
のような他のものはよシ適している。好ましいチオフィ
ルは亜リン酸トリメチルである。亜リン酸トリメチルは
チオフィルとして公知である。（Ｄ。

Ａ、ＥｖａｎｓおよびＧ、ＣｌＡｎｄｒｅｗｓ、Ａｃｃ
ｔ、ｏｆ　Ｃｈｅｍ＋Ｒｅｓ、７．１４７（１９７４）
、Ｐ１５０参照）。

スルホキシド（ＶＩＡ〜ＶＩＣ）と子オフイルを接触さ
せ、用いる溶媒、スルホキシド（ＶＩＡ〜ＶＩＣ）、チ
オフィルや、反応を加圧下で行なうか否かに応じて、約
５０〜１００°Ｃの温度に加熱する。反応混合物を６０
℃〜１１０℃の温度で密閉反応容器中４〜２４時間加熱
することが好ましい。反応が完了したら、１６−メチレ
ン−１７α−ヒドロキシプロゲステロン（■Ａ〜■Ｃ）
を当業者に公知の方法によシ単離、精製する。

１６−メチレン−１７α−ヒドロギシプロケステロンス
テロイド（■Ａ〜■Ｃ）は商業的医薬の製造における中
間体として２通りに有用である。

第１Ｋ、１６−メチレンステロイドは酢酸メレンゲスス
トロールのようなある種の黄体ホルモン剤製造の中間体
であり、第２に、１６−メチレン基が１６α−メチルま
たは１６β−メチルに還元されると、抗炎症性コルチコ
イド製造に有用な中間体を与える。例えば、アンドロス
テンジオンは、つぎのようにして１６−メチレンステロ
イドであル酢酸メレンゲストロールに変換できる。（１
）アンドロステンジオン（ＩＡ）を米国特許第３６４２
８４０号の実施例１８の方法によって６−メチレンアン
ドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンに変換Ｌ１２）
６−メチレンアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオ
ンを米国特許第３１１７９６６号の実施例１６の方法に
よって６−メチルアンドロスター４，６−レニン−３，
１フージオン（ＩＡ）に変換Ｌ１３１６−メチルアンド
ロスタ−４，６−ゲニン−３，１フージオンを、ハンガ
リー特許第０１９４９５号またはＧａｚｚ、Ｃｈｉｍ、
Ｈａｌ、、　　９１　、６７２（１９６１）の方法ある
いは前記しだ１７−ケトステロイドを対応する１６−メ
チレン−１７−ケトステロイドへ変換する方法（米国特
許出願第３４９４９０号、１９８２年２月１７日出願）
によって、６−メチ）ｖ−１６−メチレンアンドロスタ
−４，６−ゲニン−３，１フージオン（ＩＩＩＡ）に変
換し、（４１６−メチル−１６−メチレンアンドロスタ
−４，６−レニン−３，１フージオン（Ｉ［ＩＡ）を本
発明の実施例２０〜２３の方法によって１７α−ヒドロ
キシ−６−メチル−１６−メチレンプレグナ−４，６−
ジエン−３，２０−ジオン（■Ｎ）に変換し、ついで（
５１１７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレン
プレグナ−４，６−ノニン−３，２〇−ジオン（■、Ｖ
　）を米国特許＠４１５４７４８号の実施例１２の方法
によって１７−アセチルオキシ−６−メチル−１６−メ
チレンプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（
酢酸メレンゲストロール、■）にアシル化する（チャー
トＥ参照）。

別法として、つぎの反応が使用できる。（１１１６−メ
チレンアンドロステンジオン（ｌ［Ａ、ハンガリー特許
第０１９４９５号、実施例３）を本発明の実施例２４の
方法によって１７α−エチニル−３，１７β−ジヒドロ
キシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン３
−メチルエーテルニ変換し、（２）１７α−エチニル−
３，１７β−ジヒドロキシ−１６−メチレンアンドロス
タ−３，５−ジエン３＝メチルエーテルを米国特許第３
６４２８４０号の方法によって１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンアンドロスター
４−エン−３−オンに変換し、ついで、（３）１７α−
エチニル−１７β−ヒドロキシ−６，１６−シメチレン
アンドロスター４−エン−３−オン（ＩＶＡ）を本発明
の実施例２７〜２９の方法によって対応する１７β−ヒ
ドロキシステロイド（ＶＡ）、ついで、１６−不飽和ス
テロイド（ＶＩＡ）、最後に１７α−ヒドロキシ−６，
１６−シメチレンプレグナー４−エン−３，２０−ジオ
ン（■Ａ’）に変え、これを１７α−アセチルオキシ−
６−メチル−１６−メチレンプレグナ−４，６−ジエン
−３，２０−ジオン、酢酸メレンゲストロー／Ｉ／（■
）に変える（チャートＥ参照）。１７α−ヒドロキシ−
６，１６−シメチレンプレグナー４−エン−３，２〇−
ジオン（■Ａ’）を強酸の存在下、アセチル化剤と反応
させる。アセチル化剤は無水酢酸、アセチルハライド（
好ましくは、塩化アセチル）または酢酸イソプロピルの
ような同等なアセチル化剤からなる群から選ばれる。好
ましいアセチル化剤は無水酢酸である。強酸はｐ−ＴＳ
Ａ、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、Ｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、塩酸
およびこれらと同等と考えられる非水系で実質的に解離
する他の酸からなる群から選ばれる。好ましくは、ｐ　
−Ｔ　Ｓ　Ａである。強酸は触感量（０，００１当量）
または１０当量まで、好ましくけ、約０゜０５〜約０．
５当量で存在させることができる。反応は約２０゛Ｃ〜
用いる反応溶媒の還流温度の温度範囲で行なうことがで
き、２〜１０時間の反応時間となる５０〜８５°Ｃが好
ましい。反応溶媒として適シた溶媒にはベンゼン、トル
エン、キシレンシクロヘキサン、ペンクン、二塩化エチ
レンおよびクロロホルムおよびそれらの混合物が包含さ
れる。

反応の完了ののち、１７α−ヒドロキシ−６−メチル−
１６−メチレンプレグナ−４，６−ゲニン−３，２０−
ジオンー１フーアセテート（■）を当業者によく知られ
た方法で回収する。酢酸メレンゲストロールは、メタノ
ールまたはイソプロパツールからの再結晶によってさら
に精製できる。

好ましくは、つぎの反応が用いられる。（１１３−メト
キシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン−
１７−オン（ＩＩＩＡａ、実施例８）を実施例３６の方
法によって１７α−エチニ／Ｌ’−１７β−ヒドロキシ
−１６−メチレンアンドロスタ−４−エン−３−オン（
ＩＶＡ）に変え、（２１１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−１６−メチレンアンドロスタ−４−エン−３
−オン（ＩＶＡ）を実施例３７の方法によって１７α−
アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンアンド
ロスタ−４−ニンー３−オン（ＶＡ）に変え、（３）１
７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレン
アンドロスタ−４−エン−３−オン（Ｖ　Ａ　）　全実
施例３８の方法によって１６−（フェニルスルフィニル
メチル）プレグナ−４，１６−ジニンー３．２０−’）
オニ／に変更、ｆ４１１　Ｉ３−　（フェニルスルフィ
ニルメチル）プレグナ−４，１６−ゲニン−３，２０−
ジオン（ＶＩＡ）を実施例３９の方法によって１７α−
ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−４〜エン−３，
２０−ジオン（■Ａ）に変え、（５１１７α−ヒドロキ
シ−１６−メチレンプレグナ−４〜エン−３，２０−ジ
オン（■Ａ）を実施例４０の方法によって１７α−ヒド
ロキシ−３β−メトキシ−１６−メチレンプレグナ−３
，５−ジエ：ｙ−３−）（：ｙ（■Ａａ）に変え、（６
］１７α−ヒドロキシ−３β−メトキシ−１６−メチレ
ンプレグナ−３，５−ジエン−３−オン（■Ａａ）を実
施例４１の方法によって１７α−ヒドロキシ−６，１６
，−ジメチレンプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン
（■Ａ’）に変え、最後に、実施例３２″！、たは４２
の方法によって、１７α−ヒドロキシ−６，１６−シメ
チレンプレグナー４−エン−３，２０−ジオン（■Ａ’
）を酢酸メレンゲストロール（■）に変える。

チャーｉ、　Ｆに従って、１６−メチレン−１７α−ヒ
ドロキシプロゲステロン（■Ａ−Ｃ）ｉｄ、よく知られ
ているごとく、アセトン中、ヨウ素、過剰な酸化カルシ
ウム、水性水酸化ナトリウムおよび酢酸カリウムと反応
させて、１６−メチレンコルチコイド（ＩＸ）に容易に
変えることができる（例えば、ＨｌＪ　、Ｒｉｎｇｏｌ
ｄ、ｅｔ　ａｔ　、、Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、８０　、２５０　（１９’５８　）、０．Ｈａ
ｌｐｅｒｎ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８１　、
４３９　（１９５９）およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　
２５　、１９６６　（１０６０）参照）。１６−メチレ
ンコルチコイド（■）は、ついで、米国特許第３１１５
５０８号の方法によって１６β−メチルコルチコイド（
Ｘ）に、または米国特許８３１３０２０９号の方法によ
って１６α−メチルコルチコイド（ＸＩ）に変換できる
。

例エバ、ベータメタシン（９α−フルオロ−１１β、１
７α、２１−）ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は、１７α−ヒ
ドロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４，Ｑ　（１
１）−トリエン−３，２０−ジオン（■Ｂ、実施例１９
）から製造でき、最初にそ”ヲ公知ノ方法（Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８０　、２５０（１９５８）、Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８１　、４３９（１９５９）
およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　２５　、１９６６（１
９６０））参照によって１７α、２１−ジヒドロキシ−
１６−メチレンプレグナ−１，４，９（１１）−トリエ
ン−３，２０−ジオン２１−アセテ−１−（ＩＸ）に変
え、つぎにそれを米国特許第３１１５５０８号の方法に
よって１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプ
レグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジ
オン２１−アセテ−）（Ｘ）に変える。１７α、２１−
ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３゜２０−ジオン２１−アセテートのベータメタシ
ンへの変換は米国特許第３１０４２４６号の実施側木お
よび■に記載されている。

デキサメタシン（９α−フルオロ−１１β、１７α、２
１−）リヒドロキシー１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン）もまだ１７α−ヒドロキ
シ−１６−メチレンプレグナ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，２０−ジオン（■Ｂ、実施例１つ）から製
造でき、最初に、それを前記のととく１７α、２１−ジ
ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４，９（１
１）−１リエンー３，２０−ジオン２１−アセテート（
■）に変え、つぎに、それを米国特許第３１３０２０９
号の方法によって１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α
−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３
，２０−ジオン２１−アセテート（ＸＩ）に変える。つ
いで、この２１−アセテート（ＸＩ）を肖業者によく知
られた方法（例えば、米国特許第３９８０７７８号、実
施例２および７参照）によってエポキシ化して９β、１
１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
を形成し、それを米国特許第３００７９２３号、実施例
２の方法によってデキサメタシン２１−アセテートに変
える。

同様に、ジフロラゾンジアセテート（６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、１７α、２１−）リヒドロキシー１６
β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン１７．２１−ジアセテート）は本発明の方法を用いて
製造できる。まず、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（
米国特許第２８６７６３０号）を当業者によく知られた
方法（Ｓｔｅｒｏｉｄ　ＲｅａｃＥｉｏｎｓ　、Ｃ，Ｄ
ｊ　ｅｒａｓ　ｓ　ｉ　、Ｈｏ１ｄｅｎ−Ｄａｙ、Ｓａ
ｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、　１９６３　、　Ｐ　２３８
〜２３９参照）によって６α−フルオロアンドロスタ−
１，４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジオンに脱
水する。ついで、１６−メチレン基を米国特許出願第３
４９４９０号の方法によって付加させて６α−フ）Ｖオ
ロー１６−メチレンアンドロスタ−１，４，９（１１）
−トリエン−３，１７−ジオン（■Ｂ）を形成し、それ
を本発明の方法によって６α−フルオロ−１７α−ヒド
ロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４，９（１１）
−トリエン−３，２０−ジオン（■Ｂ）に変える。つぎ
に、コルチコイドの２１−ヒドロキシ基を前記のごとく
導入し、ついで、前記と同様に１６−メチレン基を１６
β−メチル基に変えて６α−フルオロ−１７α、２１−
ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４゜９（１
１）−）ジエン−３，２ｏ−ジオン２１−アセテートを
得、それを米国特許第４１５４７４８号、実施例６およ
び７に記載されている方法にょリアシル化シて６α−フ
ルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチル
プレグナ−１，４，９（１１）−１リエンー３，２０−
ジオン１７．２１−ジアセテート（米国特許第３９８０
７７８号、実施例６）とする。ついで、６α−フルオロ
−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナ−１，４，９（１１）−）クエン−３，２ｏ−ジオン
−１７，２１−ジアセテートを米国特許第３９８０７７
８号、実施例７および８の方法によってジフロラゾンジ
アセテートに変える。

ま亘 つぎに本明細書における記号、用語の定義を示す。

「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。

「ＴＨＦＪはテトロヒドロフランを意味する。

「食塩水」は飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液を意味する
。

［ｐ　−Ｔ　Ｓ　Ａ　Ｊはｐ−）ルエンスルホン酸ヲ意
味する。

「ＮＭＲ」は核（プロトン）磁気共鳴スペクトルを意味
し、化学シフトはＴＭＳから低磁場に向ってのｐｐｍ（
δ）で記録する。

［ＴＭｓＪはテトラメチルシランを意味する。

［ＴＥＡＪは）リエチルアミンを意味する。

混合溶媒を使用する場合、用いる溶媒の比率は容量／容
積（Ｖ／Ｖ）で示す。

［アンドロステンジオン」ハアンドロスター４−エン−
３，１７−ジオンを意味する。

Ｍは嘔素または臭素を意味する。

ｋは水素、トリフルオロメチルまたはシアンあるいはＣ
００Ｒ１６を意味する。

Ｒ３は炭素数１〜５のアルキルを意味し、ただし、ケタ
ール（Ａｂ）においては、２個の一基が結合していても
よい。

邸は炭素数１〜５のアルギルを意味ｆる。

楯は炭素数１〜５のアルキルを意味ｆる。

穐は水素、フッ素、メチルまたはメチレンを意味し、礼
がメチレンである場合、式（Ａ）における６−７二重結
合また式（Ｃ）における５−６二重結合は存在しない。

釉は、存在しないかまたは水素またはフッ素で、また、
Δ９０１）および９β、１１β−−ボキシドを包含する
。

ＲＩＯは水素またはメチルを意味する。

Ｒ１１は１または２個の水素または酸素あるいはα−ヒ
ドロキシまたはβ−ヒドロキシで、まだ、Δ９（１１）
および９β、１１β−エポキシドを包含する。

艮１６は炭素数１〜３のアルキルを意味する。

Ｒ２２は炭素数１〜５のアルキル、トリクロロメチル、
フェニル、置換フェニル（置換基はハロゲン、炭素数１
〜４のアルキルもしくけアルコキシまたは１〜３１固の
ニトロまたはトリフルオロメチル）、炭素数７〜１２の
アラルキルまた［−ｉ’Ｊ　−西２２）２　を意味する
。

Ｒ１２２１ｄ：　炭素数１〜４のアルキル、フェニルマ
タはフタルイミドを意味する。

二は単結合または二重結合を意味する。

〜は結合する原子または基がα′またけβ配置のいづれ
かＫあることを意味する。

「曾属」はリチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグ
ネシウムを意味する。

炭素数を示したアルキル等はそれが存在し、実施可能で
ある異性体も包含する。

ＸはＯＲｂ、あるいは塩素、臭素またはヨウ素を意味す
る。

Ｒｈ　ハ炭素数１〜５のアルキルまたはフェニルを意味
する。

「ホルムアルデヒド発生剤」は、使用または反応すると
きに、ホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）　と１゜て作用す
るかまたはそれを発生し、ホルムアルデヒド発生剤がホ
ルムアルデヒド自体となりうる化合物、または反応系中
において、ホルムアルデヒドを形成するかまたはホルム
アルデヒドとして作用する化合物を意味する。

「０１６活性化剤」は、１７−ケトステロイド（■）お
よびエノール化塩基と反応する場合に、１６−置換中間
体（ＩＩ）を形成し、１７−ケトステロイド（Ｉ）のＣ
１６位を活性化してホルムアルデヒドの付加に対して反
応性にする化合物を意味する。

「エノール化塩基」は、１７−ケトステロイド（Ｉ）お
よびＣ１６活性化剤と反応する場合に１６−置換中間体
（ＩＩ）を形成する塩基を意味する。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例１ ３−メトキシ−１３−（メチルオキサリル）アンドロス
タ−３，５，９（１１）−）クエン−１フーオン（ＩＩ
） シュウ酸ジメチル１１．５ｆおよびナトリウムメトキシ
ド６．５ｇを３−メトキシアンドロスタ−３゜５．９（
１１）−）クエン−１フーオン（■、米国特許第３５１
６９９１号）１７ＦＩおよびトノレニン１００ｍ／の混
合物に加える。この混合物を窒素雰囲気下２０〜２５°
Ｃで一夜攪拌すると、その間に沈澱物が生じる。水、食
塩水、メタノールおよび水酸化カリウム（５％）を加え
、ついで層を分離させ、有機層をさらに水酸化カリウム
（５％）で洗浄する。水層を合し、２Ｎ塩酸でｐＨ５に
中和し、塩化メチレンで２回抽出する。有機層を合し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ｐ液を減圧下で油
に濃縮してそれをメタノールから結晶させて表記化合物
を得る。ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３　）　：　０．９９．
１．１９．３．１８．３．６０．３．８９．５．２０．
５゜３０および５．５４δ。

実施例２ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５，
９（１１）　−）す、ｌｒ−ノー１フーオン（］ｌ［Ａ
ａ）ＴＨＦ１２５ｍＪ中、３−メトキシ−１６−（メチ
ルオキサリル）アンドロスタ−３，５，９（１１）−ト
リエン−１７−オン（：［Ａａ、実施例１）１３：９ゾ
の混合物にパラホルムアルデヒド１．６２ｇおよびトリ
エチルアミン７、５　ｍｌを加える。得られた混合物を
１時間還流し、この時点で、ＴＬＣ（酢酸二チル／トル
エン：１／９）は反応が完了したことを示す。反応混合
物を食塩水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
油状の残渣を得、それをメタノールから結晶させて表記
化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．９０．１
．１３．３．５７．５．１７．５．３０．５．４０．５
．５６、および６゜８０δ。

実施例３ １６−（メチルオキサリル）アンドロスタ−１゜４．９
（１１）−）リエンー３，１７−ジオン（ＩＩＢ　）メ
タノール０．２５２ｄ中、２５％ナトリウムメトキシド
、８液をアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン
−３，１７−ジオン（Ｉ１３．米国特許＠４２１６１５
９号、調製例４）２８２＃、　シュウ酸ジメチル１７５
ｔＲｇおよび塩化メチレン３　ｍｌの混合物にＯ’Ｃで
加える。この混合物を０″Ｃで４．５時間攪拌し、つい
で、さらにメトキシド溶液０．０３　ｒｎｌを加え、攪
拌をさらに２時間続ける。この時に、表記化合物への変
換がＴ　Ｌ　Ｃ（アセトン／塩化メチレン：　５／９５
　）によって示されるごとく実質的に完了する。

実施例４ １６−メチレンアンドロスタ−１，４，９（１１）−ト
リエンー３，１７−ジオン（ＩＩＩＢ　）重炭酸ナトリ
ウム１６〜、パラホルムアルデヒド４５〜、ＴＨＦ２−
およびトリエチルアミン０゜１−を１６−（メチルオキ
サリル）アンドロスタ−１，４，９（１１）−）リエン
ー３，１７−ジオン（■Ｂ、実施例３の反応混合物）に
加え、ｏ′ｃで１時間攪拌すると、Ｔ　Ｌ　Ｃによって
示されるように表記化合物への変換が完了する。反応混
合物をｐｆ（７の緩衝液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して表記化
合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．９０．１，
４４．３．８７．５，４０．５．５８．６．０３．６．
２１および７．２１δ０ 実施例５ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５，
９（１１）−１す：ｒ−：／−１７−オｙ（］［Ａａ）
３−メトキシ−１６−（メチルオキサリル）アンドロス
タ−３，５，９（１１）−）クエン−１フーオン（］’
［Ａａ、実施例１）３８５＃をパラホルムアルデヒド４
５■、トリエチルアミン０．２　ｍｌおよびＴＨＦ４ｒ
ｎｌと共に還流し、ついで、２０〜２５°Ｃで４８時間
放置する。反応混合物を酢酸エチル−水で抽出し、有機
層を乾燥し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。

実施例６ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５，
９（１１）−）すｘン−１７−オン（ｌ［Ａａ　）ＴＨ
Ｆｌ　００　ｒｎｔ中、３−メトキシ−１６−（メチル
オキサリル）アンドロスタ−３，５，９（１１）−トＩ
Ｊエンー１７−オｙ　（［Ａａ、実施例１）１０ｇ、パ
ラホルムアルデヒド１．１７ｇおよびトリエチルアミン
５．４−を窒素雰囲気下１時間還流する。

反応混合物は、好ましくは酢酸エチル／水で抽出すべき
で、乳化を生じる塩化メチレン／水で抽出すべきではな
い。きらに処理して、表記化合物を得る。

実施例７ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５，
９（１１）−トリ：’−：／−１７−オン（ｌ［Ａａ）
Ｔｉ（Ｆ２２Ｏｍｌ中、３−メトキシアンドロスタ−３
，５，９（１１）−）リー’：ンー１７−オン（■Ａａ
）２０ｇを窒素雰囲気下０″Ｃでシ１つ酸ジメチル１１
．８ｇおよび２５％ナトリウムメトキシド１８゜４ｒｎ
ｌと混合する。反応体を混合したのち、氷を除く。１時
間後、ＴＬＣは明らかに反応が終了したことを示す。ト
リエチルアミン７．０ｍ／、酢酸１．０−、パラホルム
アルデヒド３．０ｇおよびメタノール２８ｒｎｌを加え
、混合物を２０〜２５°Ｃで一夜攪拌する。Ｔ　Ｌ　Ｃ
は反応が完了したことを示す。反応混合物をリン酸緩衝
液１２１ｍ１および水２０２ｍ１で洗浄する。混合物を
塩化メチレン４８ｄで抽出し、再び塩化メチレン４０−
で抽出する。塩化メチレン抽出液を合し、水８０ｍ１お
よび食塩水１０−で逆抽出する。有機混合物を減圧下で
濃縮して表記化合物を得る。

実施例８ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−
ジエン−１７−オン（ｍＡａ　）３−メトキシアンドロ
スタ−３，５−ジエン−１７−オン（■Ａａ　）　２．
　Ｏｆ／をＴＨＦ２２ｒｎｌと混合する。シュウ酸ジエ
チル１．４５−を加え、混合物を水浴中で冷却する。２
５形ナトリウムメトキシド１．８３ｒｎｌを攪拌しなが
ら滴下する。水浴を除いた後、混合物を１時間攪拌する
と、ＴＬＣは反応が完了したことを示す。反応混合物を
水浴中で冷却し、酢酸０．１−１ついでトリエチルアミ
ン０．７　ｒｎｌおよびメタノール２．８．ｎｌを加え
る。３７％ホルムアルデヒド０．３ｇを加え、混合物を
４０分間攪拌する。ついで、３７％水性ホルムアルデヒ
ド０．６１ｇを加え、混合物を約４５分間２０〜２５°
Ｃで攪拌する。−ｒ　ｒ−ｃは反応の終了を示す。水１
０ｒｎｌおよび酢酸エチル１０−を加え、その混合物を
約−２０°Ｃで一夜貯蔵する。混合物を加温し、層を分
離させ、有機層を食塩水で２回洗浄する。水層を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチルを食塩水で洗浄し、有機抽出
物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して表記化合物を得る。

実施例９ １６−メチレンアンドロスタ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，１７−ジオン（ｆｆｌＢ　）Ｔ　ＨＦ　８
−中、アンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン−
３，１７−ジオン（ＩＢ）０．７ｇとシュウ酸ジメチル
０．４４９を混合し、水浴中で３°Ｃに冷却する。メタ
ノール中２５のナトリウムメトキシド０．６８５１ｎｌ
を、温度を上昇させカいようにしながら滴下する。約０
．５時間後、ＴＬＣ１／ｉ：反応がほぼ完了したことを
示す。酢酸０．０５ｒｎｌ、トリエチルアミン０．２６
−およびメタノール１ｒｎｌを加える。３７Φホルムア
ｌレデヒド０．２８ｍ１を加え、反応混合物を２０〜２
５°Ｃで攪拌する。約１．５時間後、Ｔ　Ｌ　Ｃは反応
が完了したことを示す。反応混合物を水に加え、酢酸エ
チルで抽出する。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽
出し、有機抽出液を合する。合した有機抽出液を水で洗
浄し、有機層から分離する。塩化メチレンを加え、混合
物を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。混合物を濾過し
、炉液を減圧下で油に濃縮する。アセトンを加え、結晶
化により表記化合物を得る。融点１５７〜１６０℃。

実施例１０ １６−メチレンアンドロスタ−１，４，９（１１）−ト
リエン−３，１７−ジオン（Ｉ［Ｂ　）メタノール中２
５％ナトリウムメトキシド６．８５ｍ／を、予め４°Ｃ
に冷却したシュウ酸ジメチル４゜３８ｇを含むＴＨＦ８
０１ｎｌおよび塩化メチレン８ｄ中のアンドロスタ−１
，４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジオン（ＩＢ
）７．０’５ｇの混合物に滴下する。４°Ｃで１時間後
、１６−シュウ酸塩の生成が完了し、順次、つぎの試薬
を加える：酢酸０゜５−、トリエチルアミン２．６ｍｊ
１メタノール１〇−および３７％水性ホルマリン２．８
　＋ｎ１６反応混合物を２０〜２５°Ｃに加温し、１時
間後反応が完了する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を合し、水で洗
浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
て固体を得る。この固体を塩化メチレン２．５　ｍ／に
溶解し、ついで、塩化メチレンを蒸発させる。固体を再
び乾燥ＴＨＦ２５ｍ／に溶解し、ついで、ＴＨＦを蒸発
させる。ついで、その固体をつぎの反応に使用するため
にＴＨＦ５Ｑ−に溶解する。

実施例１１ ６−メチル−１６−メチレンアンドロスタ−４゜６−ジ
エン−３，１フージオン（ＩＩ［Ａ）６−メチルアンド
ロスタ−４，６−ジエン−３，１フージオン（Ｉべ米国
特許第３１７７９６６号、実施例１６）３．０ｇをＴ１
１Ｆ３２ｒｎｌに溶解し、シュウ酸ジメチル１．６４ｇ
を加える。混合物を窒素雰囲気下でＯ″Ｃに冷却する。

メタノール中２５％ナトリウムメトキシド２．７５ｒｎ
ｌを滴下する。混合物を０°Ｃで約２時間攪拌し、つい
で、酢酸０．１２で ｄ中和する。トリエチルアミン１．２　ｆｎｌおよびメ
タ△ ノール５．Ｏｍ／、ついで３７％ホルムアルデヒド溶液
１．１３−を加える。全ての反応体を添加したのち、水
浴をはずし、反応混合物を２０〜２５°Ｃで１．５時間
攪拌する。水５０ｔｎｌ、ついで酢酸エチルおよびメチ
ルｔ−ブチルエーテルを加える。これらの層を分離し、
有機層を食塩水で２回洗浄する。

水層を合し、酢酸エチルで１回逆抽出し、有機抽出液を
合し、少量の塩化メチレンの添加ののち、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。混合物をセライトに通して濾過し、ろ
液を減圧下で濃縮して油を得、シリカゲ／ｌ／（２３０
〜４００メツシユ）１４０ｆ上でクロマトグラフィーに
付す。該当するフラクションを合し、濃縮して表記化合
物を得る。

実施例１２ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（
ＩＶＡ　） アセチレンを一７０°Ｃで０．５時間ガススパージャ−
を通してＴ［（Ｆ　６０　ｏｍｔに加える。１．６Ｎブ
チルリチウム１５６ｍ／をこのアセチレン混合物に滴下
する。−１１（Ｆ２００ｒｎｌ中、３−メトキシ−１６
−メチレンアンドロスタ−３，５，９（１１）　−トリ
ｘ：ｙ−１７−オｙ　（−１［Ａａ、実施例２）８２α
６ｍＭの＠液を一４０゛Ｃに冷却し、前記リチウム添加
アセチレン溶液５００−を−３０〜−４０°Ｃの温度に
維持しながら１０分間を要してこのステロイド溶液に加
える。ついで、ざらに、アセチリド溶液１００−を２０
分間を要して加える。この時までに２．５当量が加えら
れ、反応が完了する。反応混合物を１０％リン酸塩緩＠
液５５０−に注ぐ。

混合物を６００１ｎｌに濃縮し、塩化メチレン２０〇−
で２回および５（７で２回抽出する。有機抽出液を合し
、窒素雰囲気下で敞しく攪拌しながら水１００ｍ１中、
６Ｎｌ酸２０ｒｎｌで処理する。３−エノールエーテル
の加水分解の完了がＴＬＣによって示されたら、水層を
分離し、有機層を水１００−で洗浄し、硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥し、固体に濃縮する。固体をメタノールで
トリチュレートし、表記化合物を３回に分けて単離する
。融点２１６〜２１７°Ｃ，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：
　０．７８．１．３２．２．５７．５．０７．５．３６
．５，６０および５．７２δ０ 実施例１３ １７α−アセチル−１７−β−ヒドロキシ−１６−メチ
レンアンドロスタ−４，９（１１）−Ｉエン−３−オン
（Ｖ、Ａ） 酸化第二水銀（赤色）１．２１を濃硫酸１．６ｍｌおよ
び水２５ｍ／に溶解し、メタノ−／Ｌ’６００−および
ＴＨＦ１２５ｍＪ中の１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−１６−メチレンアンドロスタ−４゜９（１１）
−ジエン−３−オン（ＩＶＡ、実施例１２）１０ｇの溶
液に加える。反応混合物を２０〜２５°Ｃで一夜攪拌し
、この時点で反応はＴＬＣにより測定されるごとく完了
する。固体をセライト・パッドでｐ過して除去する。ろ
液を減圧下で濃縮して固体にし、それをメタノール２５
−でトリチュレートする。混合物をＦ３ａし、固体を乾
燥して表記化合物を得る。融点１４７〜１６２°Ｃ，Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：０．８８．１．３５．２．３５
．５．０２．５，５０および５．７５δ０ 実施例１４ １６−（フェニルスルフィニルメチル）プレグナ−４，
９（１１）、１６−ドリエンー３，２０−ジオン（ＶＩ
Ａ） 塩化メチレン中２．５Ｎ塩化フエニルスルフエニ／Ｌ’
　１．４　ｍｌの溶液を、予め一５５°Ｃに冷却したト
リエチルアミン０．８２−含有塩化メチレン１０ｒｎｌ
中の１７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メ
チレンアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン（ｖＡ、実施例１３）１１の溶液ニ１゜５時間を要し
て滴下する。水を反応混合物に加え、有機層を分離し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
して部分結晶物質を得る。トルエンからの結晶化により
表記化合物を得る。融点１６０〜１６３°Ｑ、　Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣｌ　３　）：０．８７．１，３６．２．１
１，４．０３．５．５０および５．７５δ０ 実施例１５ １７α−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−４，９
（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（■Ａ）亜リン酸
トリメチル５３μｌを含有するトルエンＩｎ４およびメ
タノール０．１４ｒｎｌ中の１６−（フェニルスルフィ
ニルメチル）フレブナ−４，９（１１）、１６−）クエ
ン−３，２０−ジオン（ＶＩＡ１実施例１４）１００η
の混合物を密閉バイアル中６５°Ｃで１６時間加熱する
。ＴＬＣは反応が完了したことを示す。塩化メチレンを
加え、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥
し、減圧下で濃縮して表記化合物を得る。Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣ１３）：０．７７．１．３５．２．３１．５．１
０．５．２７．５゜５７および５．７５δ。

実施例１６ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４，９（１１）−）すエン−３−
オン（ＩＶＢ　’） アセチレンガスを乾＠ＴＨＦ１６６ｉに２０〜２５°Ｃ
で０．５時間分散させて溶液を飽和する。アセチレン／
ＴＨＦ溶液を一７０°Ｃに冷却し、ヘキサン中１．５５
Ｎブチルリチウム３−２．２５−を２０分を要して滴下
し、透明なりチウムアセチリド溶液を得る。リチウムア
セチリド溶１５０ｍ／を一７０′Ｃで別のフラスコに入
れる。Ｔｌ（Ｆ５０＋ｒ＋７中の１６−メチレンアンド
ロスタ−１，４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジ
オン（ｌ［Ｂ、実施例１０）を残りのりチウムアセチリ
ドに３５分を要して滴下する。さらに、保存したりチウ
ムアセチリド溶液２５−を加え、−７０°Ｃで０．５時
間後、反応をリン酸塩緩衝液４００ｍ１中で停止させる
。生成物を酢酸エチル／塩化メチレンで抽出し、層を分
離ｔし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮して固体を得、酢酸エチルから結晶化させて表記化
合物を得る。融点２３４〜２３７°Ｃ，ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ５）：　Ｑ、８３．１．４３．２．４７．５．１２．
５．４２．５．６５．６．】０．６．３２および７．２
２実施例１７ １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン−３−
オン（ＶＢ） 水８．３ｄ中および濃硫酸０．５３ｄ中の酸化第二水銀
０．４ｇをメタノール１００ｍ１およびＴＨＦ２１、ｊ
中、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メ
チレンアンドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン−
３−オン（■Ｂ、実施例１６）３．２Ｆの溶液に加える
。反応混合物を２０〜２５°Ｃで５゜５時間攪拌する。

ＩＮ炭酸す）　ＩＪウム２０ｒｎｌおよび酢酸エチＩＶ
　５０　ｍｌを加える。混合物をセライトを通して濾過
する。ろ液を減圧下で濾過する。生成物を酢酸エチ／Ｌ
／／塩化メチレンを用いて水層から抽出する。酢酸エチ
ル／塩化メチレン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
固体に濃縮し、それをメタノールから再結晶させて表記
化合物を得る。

融点１８５□〜１９０°Ｃ，ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）０
．９１．１．４２．２，２３．５．２０．５．５６．６
．１０．６゜２７および７６２３δ０ 実施例１８ １６−（フェニルスルフィニル）プレフナ−１゜４．９
（１１）、１６−テトラエン−３，２０−ジオン（ＶＩ
Ｂ） 塩化メチレン中２．５Ｎ１ｍ化フェニルスルフェニル２
．４　ｍｌを、予め一３０°Ｃに冷却した塩化メチレン
１０ｍ／およびトリエチルアミン０．８２ｄ中、１７α
−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンアン
ドロスタ−１，４，９（１１）−トリエン−３−オン（
ＶＢ、実施例１７）１ｇの混合物に２時間を要して加え
る。反応混合物をリン酸塩緩衝液（ＰＨ７）１０−中に
投入し、層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、有
機層を合し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧上表
記化合物の異性体混合物に濃縮する。異性体混合物を、
アセトン／ヘキサン（５／９５　）で溶出するシリカゲ
ル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって分離し表
記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）：　０．８９
．１．４２．２．１１）、４．０３．５．５．６．０．
６．２７．７．２０δ。

実施例１９ １７α−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４
，９（１１’）−”）ジエン−３，２０−ジオン（■Ｂ
） 亜リン酸トリメチル０．３１ｎｌおよびトリエチルアミ
ン０．３ｍ／をトルエン５ｒｎｌおよびメタノール０．
７ｍｊ中（７）　１６−　（フェニルスルフィニルメチ
ル）フレブナ−１，４，９（１１）、１５−テトラエン
−３゜２０−ジオン（ＶＩＢ　、実施例１８、異性体混
合物）５３８＃の溶液に加える。混合物を反応が完了す
るまで密閉バイアル中、８５°Ｃで加熱する。反応混合
物を緩衝液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固
体に濃”縮し、それを酢酸エチルから再結晶させて表記
化合物を得る。Ｎ’Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３　）　：　０
．７０．１．３６．２．２６．５．１０．５゜５１．６
．００．６．２０および７．１７δ。

実施例２０ １７α−エチニｌレー１７β−ヒドロキシ−６−メチル
−１６−メチ１／ンアンドロスター４，６−ゲニン−３
−オン（ＩＶＡ） アセチレン飽４４］Ｔ　ＨＦ　＠液４５ｍ１（４，２当
量）を、アセチレンの添加を続けながら５分を要して一
７２°Ｃに冷却する。アセチレンの吹込みを停止し、１
．５５Ｍｎ−ブチルリチウム１．０ｍ／（４，０当量）
を、−６５°Ｃより低い、大部分は一６８°Ｃの温度に
維持しながら１５分を要して加える。混合物を−９０”
Ｃに冷却し、予め一１０５°Ｃに冷却した”Ｉ”ＨＦ１
０ｍＺ中＋７）６−１　千ルー　１６−）チレンアンド
ロスター４，６−ジニンー３，１７−ジオン（１１’［
Ａ、実施例１１）２．０ｇに断熱したテフロンカニユー
レを介して約３分を要して加える。混合物は発熱により
一８７°Ｃに加温され、−９０°Ｃに再冷却する（浴温
度−９３°Ｃ）。３．５時間後、Ｔ　ＬＣは反応が完了
したことを示す。酢酸１．８４ｍ１（５当量）を予め一
９８°Ｃに冷却したメタノール１゜Ｆｎｌに加える。混
合物を２０〜２５°Ｃに加温し、リン酸塩緩１斬液２０
ｍ／および酢酸エチル２０−を加える。層を分離する。

有機層を緩衝剤／食塩水（１／１）で洗浄する。水層を
酢酸エチルで逆抽出し、それを食塩水で洗浄する。有機
抽出液を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で油に濃縮する。種晶と共に酢酸エチルを加え、混
合物を２０〜２５°Ｃで一夜、ついで−２０℃で４時間
放置する。結晶を加数し、酢酸エチ／Ｌ’　／ヘキサン
（１／１）で洗浄し表記化合物を得る。

実施例２１ １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−
１６−メチレンアンドロスタ−４，６−ゲニン−３−オ
ン（ＶＡ） 硫酸０．１１ｍ／を含有する水１８ｒｎｌに溶解した酸
化第二水銀をメタノ−ｚｌｚ　１９　ｍｌ　−Ｔ　ＨＦ
　３．　Ｂ−混合物に溶解した１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−６−メチ／Ｌ’−１６−メチレンアン
ドロスタ−４，６−ゲニン−３−オン（■Ａ、実施例２
０）１．３０ｇに加える。混合物を４０°Ｃ（浴温度）
で６時間加熱し、ついで、２０〜２５゛Ｃで一夜放置す
る。セライｌ−，１，７９およびリン酸塩緩衝液２−を
加え、混合物を攪拌し、濾過する。固体をメタノールお
よびＴ　ＨＦで洗浄する。ｐ液を減圧下で固体が析出す
るまで濃縮する。メタノールを加え、混合物を加熱し、
種付けする。混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンを
加える。混合物を緩衝液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥し、濾過する。ｐ液を減圧下で濃縮して表記化
合物を得る。

実施例２２ ６−メチル−１６−（フェニルスルフィニルメチル）プ
レグナ−４，６，１６−ドリエンー３．２０−ジオン（
ＶＩＡ） １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−
１６−メチレンアンドロスタ−４，６−シエンー３−オ
ン（ＶＡ、実施例２１　）２００ツを塩化メチレン２．
０ｍＫ加え、−２０°Ｃで一夜保存する。ついで、この
ステロイド混合物を窒素雰囲気下−３７°Ｃに冷却する
。ガス状のトリエチルアミン２９−をステロイド混合物
に約１ｏ分を要して直接加える。塩化メチレン中２．５
　Ｍ　塩化フェニルスルフェニル０．４５ｍ！（２当量
）を−４０℃で１．３時間を要して加える。ＴＬＣは反
応が約９８％完了したことを示す。１０％鳴酸３ｒｎｌ
を加え、混合物を２０〜２５°Ｃに加温する。層を分離
し、水層を逆抽出する。有機層を合し、１０％リン酸嘱
緩衝液で洗浄し、緩衝液を逆抽出する。有機層を合し、
硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
する。生成物をアセトン／塩化メチレン（１０／９０）
で溶出するシリカゲルプレート（２０Ｘ２０）上で精製
して表記化合物を得る。

実施例２３ １７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレ
グナ−４，６−ゲニン−３，２０−ジオン（■Ｎ） ６−メチ／Ｌ’−１６−（フェルスルフィニルメチル）
プレグナ−４，６−ゲニン−３，２０−ジオン（ＶＩ　
Ａ　、実施例２２）１５０ｑ、）ルエン１．２５ｄ、メ
タノ−ｔＶｏ、２１６　ｍｌ、　　トリエチルｒミン０
．０１１−１最後に亜リン酸トリメチル０．０７６−を
バイアルに加え、密閉して攪拌し、１００°Ｃで４゜７
５時間加熱する。混合物を減圧下で油に濃縮し、それを
シリカゲル上でＴＬＣに付し、アセトン／塩化メチレン
（５／９５　）で溶出して表記化合物を得る。

実施例２４ １７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレ
グナ−４，６−ジエン−３，２ｏ−ジオン１フーアセテ
ート（■） 米国特許第４１５４７４８号の実施例１２の方法ヲ用い
、１７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプ
レグナ−４，６−シエンー３，２ｏ−ジオン（■Ａ′、
実施例２３）を表記化合物に変換する。

実施例２５ ３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−
ジエン−１７−オン（ＴＩＩＡａ）３−メトキシアンド
ロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（Ｉ）５０ｇをＴ
　Ｅ　Ａ　１−を含むＴ口Ｆに溶解する。シュウ酸ジメ
チル５５．５ｍ／を加え、混合物を２°Ｃに冷却する。

メタノール４５．７ｒｎｌ中ナトリウムメトキシド（２
５％）を１ｏ分間を要してゆっくり加える。水浴を除き
、反応混合物を、　　　　　（８３） 攪拌しながら５分間を要して２４°Ｃに加温する。

混合物を２０〜２５°Ｃで５５分間攪拌し、ついで、１
０分間を要して５°Ｃに冷却する。酢酸２．４　ｒｎｌ
を加え、直ちにＴＥＡ１７．４ｒｎｌ、ついでパラホル
ムアルデヒド’１．４９９を、つづいてメタノール６３
−を加える。水浴を除き、反応混合物を５分間を要して
２０〜２５°Ｃに加温する。混合物を２−８°Ｃで５時
間攪拌し、フリチー中、−２０°Ｃで一夜保存する。混
合物を２０〜２５°Ｃに加温し、２５°Ｃで４時間、２
０〜２８°Ｃで合計約９時間攪拌する。

水３００−および酢酸エチル３００ｍ１を加え、混合物
を攪拌し、層を分離する。有機層を食塩水１００ｒｎｌ
で２回洗浄する。水層部分を酢酸エチ／Ｉ／１００ｒｎ
ｌで２回逆抽出し、それぞれ食塩水５０ｍ１で洗浄する
。有機層を合し、減圧下で油に濃縮し、塩化メチレン４
５０ｍ／および酢酸エチル２００ｍ１中にとる。この混
合物を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
で固体に濃縮する。その固体を１％ＴＥＡを含む沸騰メ
タノ−／Ｌ’１００−でトリチュレートして結晶形の表
記化合物を得る。

（８４） 実施例２６ １７α−エチニ／Ｌ’−１７β−ヒドロキシ−３−メト
キシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン（
］’％ｒＡａ） アセチレンを２０〜２５°Ｃで４５分分間ＨＦ４５０−
に通気する。アセチレン飽和を続けながら１５分間を要
して混合物を一７０°Ｃに冷却する。

１、５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１５０−を、−６８°
Ｃ以下に維持しながら約４５分を要して滴下する。

ついで、混合物を３０分を要して一３５°Ｃに加温する
。ＴＨＦ１５０−中の３−メトキシ−１６−メチレンア
ンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オｙ（ｌ［Ａａ、
　　実施例２５）３（［１を、約−２５°Ｃの温度に維
持しながら１５分を要して滴下する。

混合物を１０分間攪拌し、ついで、Ｉ　Ｎ　ＩＪン酸塩
曖衝液８０（ｌｒｎｌおよび氷水３００ｍ／ＫＯ”Ｃで
ゆっくり加える。変換には約１時間かかり、ついで混合
物を攪拌する。酢酸エチル５００−を加え、層を分離さ
せる。酢酸エチル層を食塩水３００ｒｎｌで２回洗浄す
る。水層を酢酸エチル３００−で２回逆抽出する。酢酸
エチル逆抽出液を合し、食塩水２００　ｍｌで１回洗浄
する。有機層を合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で固体に濃縮する。固体を熱メタノール
１００ｍ／で１０分間トリチュレートし、２０〜２５°
Ｃに冷却し、ついで、−２０°Ｃに２時間冷却する。混
合物を濾過し、結晶を、ＴＥＡを含む冷メタノ−１しで
洗浄し、減圧下で乾燥して表記化合物を得る。

実施例２７ １７α−エチニＩＶ−１７β−ヒドロキシ−６β−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−エチ９ルアミノメチル）−１６−メチ
レンアンドロスタ−４−エン−３−オン １７α−エチニ）Ｖ−１７β−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−シｒ−Ｊ　
（ＩＶＡ、　実施例２６）５ｇ、エチルアニリン２．０
’　５　ｍｌ、ＴＨＥ３７．５ｍｌおよび３７％ホルム
アルデヒド１．３３ｇを混合する。ｐ　−−ｒ　Ｓ　Ａ
　１４０ツを加え、混合物を２０〜２５°Ｃで一夜攪拌
する。Ｔ　Ｌ　Ｃは反応が完了したことを示す。水１０
０−を加え、混合物を濾過し、固体を水／ＴＨＦ（２／
１）で２回洗浄し、固体物質を窒素雰囲気下で５時間乾
燥して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：０．
８５．１．３１．２．５２．５．２３．５．８２．６．
７および７．２δ。

実施例２８ １７α−エチニ）Ｖ−１’７β−ヒドロキシ−６，１６
−シメチレンアンドロスター４−エン−３−４ン（ＩＶ
Ａ） １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−６β−（Ｎ−
フェニル−Ｎ−エチルアミノエチル）−１６−メチレン
アンドロスタ−４−エン−３−ｔン（実施例２７）をＴ
ＨＦ２０ｍ／と混合する。脱気した６Ｎｌ１１ａ酸５５
ｒｎｌおよびＴＨＦ２０ｒｎｌを加える。混合物を窒素
雰囲気下２０〜２５°Ｃで一夜攪拌し、この時点でＴ　
Ｌ　Ｃは反応が完了したことを示す。水１１０ｄを加え
、混合物を濾過し、固体を１０％塩酸、水で２回、５％
重炭酸ナトリウムで１回、ついで、水で３回洗浄して中
性にする。

固体を窒素雰囲気下−夜乾喋して表記化合物を得る。

実施例２９ １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−６，１６−シ
メチレンアンドロスター４−エン−３−オン（ＶＡ’） 赤色酸化第二水銀０．３２９を硫酸０．４−および水６
．０−と混合し、−夜装置する。１７α−エチニル−１
７β−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンアンドロスタ
ー４−エン−３−オン（■Ａ、　実施例２８）５．０ｇ
をＴＨＦ１５−と混合する。該硫酸第二水銀溶液を加え
、反応混合物を６時間を要して４１〜４９°Ｃに加熱し
、この時点でＴＬＣは反応が完了したことを示す。水１
０イ中の炭酸ナトリウム０．７９９を加え、混合物を５
分間攪拌する。セライト５ｇを加え、混合物を２０〜２
５゛Ｃで０．５時間攪拌する。混合物をセライト５ｇを
通して濾過し、固体をメタノール／ＴＨＦ（１／１）１
０ｒｎｌで２回、ＴＨＦＩＯ−で１回、ついで塩化メチ
レン１０−で洗浄する。炉液および洗液を減圧下で約３
５−に濃縮し、この時点で結晶の形成が開始する。メタ
ノール５０−を加え、混合物を減圧下で再び濃縮し、窒
素雰囲気下２０〜２５”Ｃで一夜放置する。水５００’
ｍ／を、攪拌下、はじめはゆつくりと１５分を要して加
える。混合物を濾過し、固体を水２０ｍ１で３回、ヘキ
サン１０ｍ１で２回洗浄する。固体を窒素雰囲気下で乾
燥して表記化合物を得る。

実施例３０ 、　６−メチレン−１６−（フェニルスルフィニルメチ
ル）プレグナ−４，１６−ゲニン−３，２ｏ−ジオン（
ＶＩＡ　） １７α−アセチ／Ｌ’　−１７β−ヒドロキシ−６，１
６−シメチレンアンドロスター４−エン−３−オン（Ｖ
Ａ、実施例２９）８．０ｇを塩化メチレン６６ｒｎｌに
溶解し一２０°Ｃに冷却する。−２ｏ“Ｃのトリメチル
アミン２．５６ｙｎ／と塩化メチレン５ｙｄヲ２１１合
し、トリメチルアミン混合物をシリンジでステロイド溶
液に加える。冷却したステロイド溶液に、塩化フェニル
スルフェニル（１，０当量）を１時間を要してシリンジ
ポンプによって加える。ＴＬＣは反応が約８０〜８５％
完了したことを示す。塩化フェニルスルフェニル（ｏ、
２５Ｍｆｔ）ｔＪＪ　０分を要して加える。ＴＬＣは反
応が約９５％完了シタこトラ示す。ついで、塩化フェニ
ルスルフェニル（０，１０当量）を加え、合計１．３５
当量となり、この時点でＴ　Ｌ　Ｃは反応が完了したこ
とを示す。１０％哩酸４Ｏｉを一度に加えると温度は７
°Ｃになり、ついで、混合物を約１０分間攪拌する。

層を分離する。水層部分を塩化メチレン１０ｍ／で逆抽
出する。有機抽出液をリン酸塩緩衝液２５ｒｎＩで洗浄
し、塩化メチレン１０−で逆抽出する。有機抽出液を合
し、２０〜２５°Ｃで一夜硫酸す）　＋３ウム上で乾燥
する。この混合物を濾過し、ｆ液を減圧下で油状の表記
化合物に濃縮する。

実施例３１ １７α−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンプレグナー
４−エン−３，２０−ジオン（■Ａ″）６−メチレン−
１６−フェニルスルフィニルメチルプレグナ−４，１６
−ゲニン−３，２０−ジオン（ＶＩ　Ａ、実施例３０）
２．０ｇを窒素雰囲気下３゜−のバ・イアルに入れる。

トルエン２０ｍ／、メタノ−ｚ＋ｚ２．８９ｍ／、ＴＥ
Ａｏ、１８１ｍ／および亜リン酸トリメチル１．０２−
を加える。２０〜２５°Ｃで１時間後、密閉バイアルを
浴温９０’Ｃの熱油浴中に入れ、９０°Ｃで４時間攪拌
し、この時点で、ＴＬＣは反応が実質的に完了したこと
を示す。反応混合物を分＃沖斗に移し、水１０ｍ／を加
える。酢酸エチル１０ｍ／を有機混合物に加え、水１ｏ
−で２回洗浄する。水性部分をトルエン／昨酸エチル（
１／１）で逆抽出する。層を分離したのち、有機層を硫
酸す）　ＩＪウムを通して沖過し、加液を減圧下約８−
の容量に濃縮する。この濃縮物を２０〜２５°Ｃで約０
．５時間放置する。得られた結晶をトルエン２ｒｎｌで
フラスコ中に洗い込み、５°Ｃで２時間、ついで、−２
０°Ｃで４８時間冷却する。結晶を一２０°Ｃ（７））
ルエンで集め、ヘキサンで３回洗争し、窒素算囲気下で
乾燥して表記化合物を得る。

実施例３２ １７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレ
グナ−４，６−ジエン−３，２ｏ−ジオン１フーアセテ
ート（馴） １７α−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンプレグナー
４−エン−３，２０−ジオン（■Ａ’、実施例３１）５
０１！Ｉｆをトルエン１．５ｍ／中でスラリー化する。

無水酢酸９５μ７ｉ（７当量）およびｐ　−Ｔ　ＳＡ／
水８〜（０，３当量）を加える。反応容器に蓋をして８
５°Ｃで３時間２０分加熱し、熱源からはずして冷却す
ると、Ｔ　Ｌ　Ｃは反応が約７０％完了したことを示す
。反応混合物をさらに３時間加熱し、２０〜２５°Ｃで
一夜放置すると、この時点でＴＬＣは反応が完了したこ
とを示す。６Ｎ塩酸２００μｌを加え、混合物を２０〜
２５°Ｃで１時間攪拌する。仕上処理ののち表記化合物
を得る。

実施例３３ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ
−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン（■Ａ
ａ） ＴＨＦ４００ｍ／を一４０°Ｃに冷却する。アセチレン
をこのＴＨＦに分散する。温度は一２８°Ｃ″！：。

で上昇し、０．５時間を要して一３６°Ｃに下げる。

アセチレン通気をさらに０．５時間続ける。混合物を一
４３°Ｃに冷却し、アセチレンをさらに０．５時間通気
する。３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３
，５−ジエン−１７−オン（ｌ［Ａａ、実施例８）４０
ｇを、攪拌下に、冷却浴を一５０°Ｃに維持しな５）（
ら加える。

ジイソプロピルアミン４４ｍ１とＴＨＦ５０１ｎ／を混
合し、８°Ｃに冷却する。ヘキサ７９１．５Ｍｎ−ブチ
ルリチウム１９４ｍ／を、その発熱が２５°Ｃ以下に維
持されるような速度で加える。添加が完了したら、リチ
ウムジイソプロピルアミド混合物をカニユーレを介して
滴下沖斗に移し、ついで反応温度を一３８°Ｃより低く
維持しなから（浴７１１！　−５０’Ｃ）該ステロイド
アセチレン混合物に滴下する。

添加が完了したら（６５分）、ＴＬＣは反応が約９８％
完了したことを示す。反応混合物を食塩水／水（１／１
）１７１の中にゆっくりと注ぎ、攪拌する。層を分離す
る。水層を酢酸エチル２００ｍ／で抽出する。有機層を
合し、食塩水で洗浄し、トリエチルアミン１ｒｎｌを添
加後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下約８０１ｎｌ
の容量に濃縮する。メタノール２００ｍ／およびトリエ
チルアミン１ｒｎｌヲ加え、混合物を減圧下で約１００
ｒｎｌＫ濃縮する。

メタノール２００　ｍｌを加え、混合物を再び約１００
−に濃縮する。混合物を沖過し、固体を冷メタノールで
洗浄して表記化合物を得る。

実施例３４ １７α、２１−ジヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ
−４，９（１１）−ジエン−３，２ｏ−ジオン２１−ア
セテート（ＩＸＡ） １７α−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−４，９
（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（■Ａ１実施例１
５）４００ダをＴＨＦ（ＴＨＦｌ−当りヨウ素ｏ、ｏｉ
ｇに和尚する過酸化物含量を有する）３−およびメタノ
ール１．８ｒｎｌに攪拌しながら溶解する。酸化カルシ
ウム（微粉末）６００〜、ついでヨウ素６００９を加え
る。約３時間、反応が完了したら、塩化メチレンを加え
、混合物を沖過し、加液を、ヨウ化ナトリウム水溶液、
チオ硫酸す）　ＩＪウム溶液および水で連続的に洗浄し
、乾燥し、減圧下、加熱せずに濃縮する。２１−ヨード
中間体を乾燥アセトン１０　ｍｌ　Ｉ／Ｃｒ’ｆｆ解し
、無水酢酸カリウム１．Ｏｇと共に１８時間加熱還流す
る。水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し
て表記化合物を得る。

実施例３５ １７α、２１−ジヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ
−１，４，９（１１）−）ジエン−３，２０−ジオン２
１−アセテート（ＩＸＢ　） 実施例３４の一般的方法に従い、ただし、１７α−ヒド
ロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４゜９（１１）
−トリエン−３，２０−ジオン（■Ｂ。

実施例１９）を出発物質として用いて表記化合物を得る
。

実施例３６ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンアンドロスタ−４−エン−３−オン（■Ａ） トリエチルアミン（０，６３モル）を窒素雰囲気下−２
０°Ｃで乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに加える。ついで、ヘキ
サン中１，５Ｎｎ−ブチルリチウム（０，６２モル）を
加える。この冷溶液をアセチレン飽和ＴＩ（Ｆ溶液（乾
燥ＴＨＦを一１０°Ｃでアセチレン（１，’ｌ　モ／ｌ
／　）で飽和し、−２０°Ｃに冷却）５００ｄに加える
。乾燥ＴＨＦ１００ｒｎｌ中３−メトキシ−１６−メチ
レンアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（■Ａ
、実施例８．０．３２ミリモル）を、−２０°Ｃの温度
に維持しながら、該モノリチウムアセチリド溶液に加え
る。反応混合物に６Ｎ塩酸３００ｍＺを添加し、３０°
Ｃで１．５時間混合して加水分解する。メタノールおよ
び水を加え、沈殿物を単離して表記化合物を得る。ＮＭ
Ｒ：（ＣＤＣ１３）０．８３．１．２０．２．５２．５
．０７．５．３５および５，６８δ。

実施例３７ １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ンアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＶＡ） １．３Ｍ硫酸３８ｒｎＩに溶解した酸化第二水銀（４，
６ミリモル）を、窒素雰囲気下でアセトン３００ｍＺ中
、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチ
レンアンドロスタ−４−エン−３−オン（ＩＶＡ、実施
例３６）３０．＆のスラリーに加える。混合物を５０°
Ｃで一夜加熱し、ついで、２０〜２５°Ｃに冷却する。

混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、セライトを通して
濾過する。アセトンおよび水を加える。仕上処理ののち
、粗生成物を得る。この粗生成物を、２５°Ｃで２〜３
時間、５％亜鉛末と共に２％酢酸−塩化メチレン混合物
中で攪拌することにより精製する。混合物をケイ酸マグ
ネシウムを通して濾過し、ついで固体に濃縮する。この
粗製物をアセトンから結晶させて表記化合物を得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．９３．１．２０．２．２６
．３．２．５．１２および５．７０δ。

実施例３８ １６−（フェニルスルフィニルメチル）フレブナ−４＋
１６−ジニンー３，２０−ジオン（ＶＩＡ）トリメチル
アミン（０，３９モル）を窒素雰囲気上乾燥塩化メチレ
ン４５０ｍＺ中の１７α−アセチル−１７β−ヒドロキ
シ−１６−メチレンアンドロスタ−４−エン−３−ｔン
（ＶＡ、実施例３７）４５ｇの混合物（−２０°Ｃ）に
加える。ついで、塩化メチレン中の２Ｍ塩化フェニルス
ルフェニルの溶液（０，１８モル）を、温度を一２０°
Ｃに維持しながら０．５時間を要して滴下する。−２０
°Ｃでさらに２０分後、混合物にメタノール４．５ｒｎ
Ｉ。

ついで塩酸（１０％ｖ／ｖ）を加えて反応を停止させる
。水で処理ののち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
除去して表記化合物を得、それをさらに精製しないでつ
ぎの工程で使用する。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．９
６．１．０２．１．２０．２．０８．２．１８．３．９
．５．７および７．５δ。

実施例３９ １７α−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン（■Ａ）粗［１６−（フェニルス
ルフィニルメチル）プレグナ−４，１６−ジエン−３，
２０−ジオン（ＶＩＡ、実施例３８）を窒素雰囲気下、
トルエン３０〇−中でスラリー化する。メタノール（２
ミリモル）、トリエチルアミン（０，１３ミリモル）、
ついで、亜リン酸トリメチｔＶ　（０，７９ミリモル）
を加える。反応混合物を密閉し、加圧下９０°Ｃで４時
間加熱し、ついで２０〜２５°Ｃに冷却する。反応混合
物を亜リン酸トリメチルにより酸加水分解し、塩基およ
び緩衝液で洗浄し、最後にトルエン／ヘプタンから結晶
化して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０
．８２．１．２０．１．３０．３．５．５．０４．５．
２１および５．６８δ。

実施例４０ １７α−ヒドロキシ−３β−メトキシ−１６−メチレン
プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン（■Ａａ） 窒素雰囲気下、オルトギ酸トリメチル（１８０ミリモル
）およびピリジン塩酸１％（８，７ミリモル）を酢酸エ
チル／メタ／−ｚｖ（１／１）混合物中の１７α−ヒド
ロキシ−１６−メチレンプレグナ−４−Ｍ’−３，２０
−ジオン（ｖＩＩＡ１実施例３９）３０．０ｇの混合物
に加える。このスラリーを４゜°Ｃで２時間加熱する。

溶媒を酢酸エチルに変え、５０°Ｃで１時間加熱を続け
る。トリエチルアミン（１６ミリモル）、ついで、ヘキ
サン３０ｍ１を加える。スラリーを冷却し、沖過して表
記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．＋３３
．０．９８．２．２８．３．２．３．５２．５．１およ
び５．２δ。

実施例４１ １７α−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンプレグナー
４−エン−３，２０−ジオン（■Ａ’）窒素雰囲気下、
Ｎ−エチルアニリン（８ミリモル）およびＴＨＦ１２ｄ
中の１７α−ヒドロキシ−３β−メトキシ−１６−メチ
レンプレグナ−３゜５−ジエン−３−オン（■Ａａ、実
施例４０）２．５ｇの混合液に、３７％水性ホルムアル
デヒド（８ミリモル）およびシュウ酸（０，７ミリモ）
Ｖ　）を加える。混合液を２０〜２５°Ｃで一夜攪拌し
、この時点で溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレン２５
ｄに変える。水で処理ののち、有機層を窒素雰囲気下、
脱気した６Ｎ喰酸２５−と共に密閉容器中４０’Ｃで５
時間攪拌する。水で中和処理し、酢酸エチルから結晶化
して表記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　０．
８３、■、１０．２．３１．３．３．４゜９０．５，０
２．５．２３および５．８５δ。

実施例４２ １７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレ
グナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン１フアセテー
ト（■） １７α−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンプレグナー
４−エン−３，２０−ジオン（■Ａ＃、実施例４１）０
．５ｇ全窒素雰囲気下、トルエン１４−でスラリー化す
る。無水酢酸０．９５ｒｎｌ、ついでＰ−Ｔ　Ｓ　Ａ　
８０　＃を加える。混合物を密閉バイアル中８５°Ｃで
６．５時間加熱し、この時点でＴＬＣは反応が完了した
ことを示す。混合物を減圧下で油に濃縮する。メタノー
ル約１０−１ついで、１０％嘔酸１．５−を加え、混合
物を窒素雰囲気下で１時間攪拌する。水を加え、混合物
を沖過する。固体を重炭酸塩ついで蒸留水で洗浄し、窒
素雰囲気下で一夜乾燥して表記化合物５１５〜（収率９
２％）を得る。

チャートＡ チャートＢ 〜 （１０３） チャートＣ （１０４） チャートＤ チャートＥ ｌ−１３ ■ Ｉ３ Ｈ３ （１０７） Ｑ（２ 特許出願人　ジ・アップジョン・カンパニー代理　人弁
理士　青　山　葆はが２名 （１０８） −１０３・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｒ６（Ｈ 〔式中、却は水素、フッ素、メチルまたはメチレン、 顯は存在しないかまたは水素、フッ素、あるいは、Ｒ１
   １と共にΔ９（１１）または９β、１１β−エポキシド
   を形成する、 ＲＩＯは水素またはメチル、 Ｒ１１（ｊ　ｌもしくは２個の水素、酸素、α−ヒドロ
   キシまたはβ−ヒドロキシ、あるいはＲ帖共にΔ９（１
   １）、たは９β、１１β−エポキシドを形成する、 〜は結合する原子または基がαまたはβ配置のいずれか
   をとることができることを示し、＝は単結合まだは二重
   結合を意味する〕で示される化合物からなる群から選ば
   れる１７α−エチニルステロイドまたはそのｑ保護形。 ン、 相は存在しないかまたは水素、フッ素あるいはＲ１１と
   共にΔ９（１１）または９β、１１β−エポキシドを形
   成する、 ＲＩＯは水素またはメチル、 Ｒ１１は１もしくは２個の水素、酸素、α−ヒドロキシ
   またはβ−ヒドロキシ、あるいはへと共にΔ９（１１）
   　４たは９β、１１β−エポキシドを形成す〜は結合す
   る原子または基がαまたはβ配置のいずれかをとること
   ができることを示し、二は単結合または二重結合を意味
   する〕で示される化合物からなる群から選ばれる１７β
   −ヒドロキシステロイドまたはその９保護形。 （３）式：　　　　　　　　　？□３ 翔 ？″３ またｌ′ｉ　　　　　　　　　門 ン、 相は存在しないかまたは水素、フッ素あるいはＲ１１と
   共にΔ９（１１）または９β、１１β−エポキシドを形
   成する、 Ｒ１ｏＦｉ水素またはメチル、 Ｒ１１は１もしくは２個の水素、酸素、α−ヒドロキシ
   またはβ−ヒドロキシ、あるいはＲ帖共にΔ９（１１）
   または９β、１１、θ−エポキシドを形成する、 〜は結合する１爪子または基がαまたはβ配置のいずれ
   かをとることができることを示し、＝は弔結合まだは二
   重結合、 Ｒ２２１ｄ炭素数１〜５のアルキル、トリクロロメチル
   、フェニル、置換フェニル（置換基はハロゲン、炭素数
   １〜４のアルキルもしくはアルコキシまたは１〜３個の
   ニトロまたはトリフルオロメチル）、炭素数７〜１２の
   アラルキルまたは−Ｎ−（Ｒ１２２）２　　、Ｒ１２２
   は炭素数１〜４のアルキル、フェニルまたはフタルイミ
   ドを意味する〕で示される化合物からなる群から選ばれ
   るスルホキシド。 Ｈ２ 〜 または　　　　　　　ＣＨ３ ン、 顯は存在しないかまだは水素、フッ素あるいはＲ１１と
   共にΔ９（１１）または９β、１１β−エポキシドを形
   成する、 ＲＩＯは水素またはメチル、 Ｒ１１は１もしくは２個の水素、酸素、α−ヒドロキシ
   まだはβ−ヒドロキシ、あるいはちと共にΔ９（１１）
   および９β、１１β−エポキシドを形成する、 〜は結合する原子または基がαまたはβ配置のいずれか
   をとることができることを示し、＝は単結合または二重
   結合を意味する〕で示される化合物からなる群から選ば
   れる１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲステロ
   ン。 （５１＋１１式： 〔式中、顯、Ｒｔ＋Ｒ１ｏ、〜および＝は後記に示すと
   おりである〕 で示されるら保護１６−メチレン−１７−ケドステロイ
   ドを、予め約−２０°Ｃ以下に冷却した過剰のモノリチ
   ウムアセチリドと接触させ；（１））反応混合物を一２
   ０°Ｃより低い温度に維持し； （明反応混合物をクエンチング剤と接触させることを特
   徴とする式： 〜は存在しないかまたは水素、フッ素あるいはＲ１１と
   共にΔ９（１Ｎ）または９β、１１β−エポキシドを形
   成する、 ＲＩＯは水素またはメチル、 Ｒ１１は１もしくけ２個の水素、酸素、α−ヒドロキシ
   またはβ−ヒドロキシ、あるいは顯と共にΔ（１（１１
   ）または９β、１１β−エポキシドを形成する、 〜は結合する原子または基がαまたはβ配置のいずれか
   をとることができることを示し、：は単結合または二重
   結合を意味する〕で示される９保護１７α−エチニルス
   テロイドの製法。 ［１１式： 〔式中、顯、角、ＲＩＯ，Ｒ１１〜および二は後記に示
   すとおりである〕 で示される５保、護１６−メチレンー１７−ケドステロ
   イドを、予も約−２０°Ｃ以下に冷却したモノリチウム
   アセチリドと接触させ； ｆｉｌ１反応混合物を一２０℃より低い温度に維持し； （明反応混合物をクエンチング剤と接触させ；ついで、 ＯＶ）工程１町の反応混合物をプロトン源と接触させる
   ことを特徴とする、式： ］ 顯は存在しないかまたは水薬、フッ素あるいはＲ１１と
   共にΔ９（１１）または９β、１１β−エポキシドを形
   成する、 ＲＩＯは水素またはメチル、 Ｒ１１は１もしくは２個の水素、酸素、α−ヒドロキシ
   またはβ−ヒドロキシ、あるいはＲ１１と共にΔ９（１
   １）または９β、１１β−エポキシドを形成する、 〜は結合する原子または基がα゛またはβ配置のいずれ
   かをとることができることを示し、＝は単結合または二
   重結合を意味する〕で示される１７α−エチニルステロ
   イドの製法。 ｆ７）ｉｉｌ式： 〔式中、Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１１、〜および＝二は後記と同
   じ〕 で示される１６−メチレン−１７−ケドステロイドを、
   予め約−２０°Ｃ以下に冷却した過剰のモノリチウムア
   セチリドと接触させ； （ト）反応混合物を一２０°Ｃより低い温度に維持し一
   ついで、 （ｉｉｌ　）反応混合物をクエンチング剤と接触させる
   ことを特徴とする、式： 〔式中、相は水素またはフッ素あるいはメチルまたはメ
   チレン、 相は存在しないかまたは水素またＩはフッ素、あるいは
   Δ９（１１謄よび９β、１１β−エポキシドを形成する
   、 Ｒ１１は１または２個の水素または酸素あるい（−１：
   α−ヒドロキシまたはβヒドロキシ、あるいはΔ９（１
   １）および９β、１１β−エポキシド針釧ける、〜は結
   合する原子または基がαまたはβ配置のいずれかをとる
   ことができることを示し、＝は単結合または二重結合を
   意味する〕テ示すれる１７α−エチニルステロイドの製
   法。 で示される１７α−エチニルステロイドを水銀剤と接触
   させることを特徴とする、式： で示される１７β−ヒドロキシステロイドの製法。 で示される１７β−ステロイドを、弱塩基または第３級
   アミンを含有する溶媒中０°Ｃより低い温度で式Ｒ２２
   −８−Ｍ（式中、Ｍは塩素、臭素またはフェニルスルホ
   ン、フタルイミドまたはイミタソール基を意味し、Ｒ２
   ２は後記に示す）で示されるスルフェニル化剤と接触さ
   せることを特徴とする、Ｈ３ 式　　　　　　　　　　　　１ ％式％ 〔式中、Ｒ２２は炭素数１〜５のアルキル、トリクロロ
   メチル、フェニル、置換フェニル（＠換基ｄハロゲン、
   炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシまたは１〜
   ３個のニトロまたはトリフルオロメチル）炭素数７〜１
   ２のアラルキルまだは−Ｎ−（Ｒ１２２）２、Ｒ１２２
   は炭素数１〜４のアルキル、フェニルまたはフタルイミ
   ドを意味する）を意味する〕 で示されるスルホキシドの製法。 ００）式：　　　　　　　ＣＩ（３ ） 〔式中、Ｒ２２は炭素数１〜５のアルキル、トリクロロ
   メチル、フェニル、置換フェニル（ｔｆ＆Ｉ！１ｆＪｆ
   ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシ
   または１〜３個のニトロまたはトリフルオｏ、ｌ　チｔ
   Ｖ　）　、９＄数７〜１２のアラルキルまたは−Ｎ−（
   Ｒ１２２）２、Ｒ１２２は炭素数１〜４のアルキル、フ
   ェニルまたはフタルイミドを意味する）を意味する〕 で示されるスルホキシドをチオフィルと加圧下３０°Ｃ
   より高い温度で接触させることを特徴とする、式：　　
   　　　　　ＣＨ３ で示される１６−メチレン−１７α−ヒドロキシプロゲ
   ステロンの製法。 Ｃ１１）１７α−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンプ
   レグナー４−エン−３，２０−ジオンを強酸の存在下で
   アシル化剤と接触させることを特徴とする１７α−ヒド
   ロキシ−６−メチル−１６−メチレンプレグナ−４，６
   −ゲニン−３，２０−ジオン１フーアセテートの製法。