JPS5982314A - 抗菌性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医療に関する。さらに詳しくｉｌこの発明は
ニトロフラン系化合物を含有する抗菌性医薬組成物に関
する。

この発明が最も有効に使用できる最終用途の１つは、敗
血症、感染性泌尿器疾患、膵臓炎、肺の感染症（慢性気
管支炎、肺炎、又は気管支拡張症）（肺の感染症にはさ
らに感染性アレルギー性気管支喘息を合併している場合
も含む）のご゛とき禅々の感染性炎症疾患の治療に使用
する抗菌剤としてである。

さらにこの発明は、炎症併合疾患を予防するための抗菌
剤としても有用である。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において知られて
いる医薬組成物の１つは、次の構造１ 含有する１　−（５’−二トロフルフリリデンアミノ）
−ヒダントインであって商品名二トロフラントイン（Ｎ
１ｔｒｏｆｕ＋　５ｎｔｏｉｎ　）及びフラグイチン（
Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ　）と称されているものである。

この医薬組成物は胃腸管から急速に吸収され、血中及び
尿中の薬物濃度が治療効果を発揮するのに十分なレベル
に達する。

この医薬組成物は経口投与用（カプセル剤、咋定剤又は
懸濁剤）に製剤されているため入院患渚用としても外来
患者用としても容易に使用することができる◇ 較的限定されており、医療におりては感染性泌尿器疾患
の治療（Ｃのみ用いられている。

又、この医薬組成物は相当毒性が強い。ホワイトマウス
への経口投与においてＬＤ５ｏは１６６．７ｍ９／に５
１である。

時として、この医薬組成物は不耐性に遭遇することが観
察される。

この医薬組成物の制菌濃度値は比較的高く、このことに
より、薬剤の毒性レベルが相当に高いこととあいまって
、しばしば医療における使用が制限される。

一方、この医薬組成物は器官から急速Ｃで除去される。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において広く知ら
れている他の医薬組成物の１つは、次の構造式、 以下余白 ＨＣ−ＣＴ（ １１１ １ を有し、商品名フラギン（Ｆｕｒａｇｊｎ）とｌ−て販
売式れているＮ−〔β−（５′−二トロフリル−２′）
−アクリリデンツー１−アミノヒダントインである。

この医薬ｔｆｌ成物は、前記のニトロフラントイン及び
フラダンチン（Ｃ比べて広範囲の治療効果を有する。感
染性泌尿器疾患に使用されるのとけ別に、この医薬組成
物は、特に創傷及び化膿性感染症治療用抗菌剤として使
用することができる。

この医薬組成物の経口投与により、尿中の・活剤濃度は
治療効果を発揮するのに十分なレベルに達する。６秤の
病原微生物に対するフラギンの制ｉＹＮ濃度は、ニトロ
フラントインの対応する値よりも１０〜２０倍低い。

一方、この医薬組成物はニトロフラントイン又はフラダ
ンチンに比べて毒性が低い。

しかｌバフラギンは水溶解性が非常に低い。このためこ
の薬剤を注射特に静脈内投与により使用するには限界が
ちり、又これをアンプル溶液として手術室での処置に使
用する場合にも限界がある。

ジらに、非常（Ｃ多くの症例におい”Ｃ１この医薬組成
物は不耐性に遭遇することが観、察される。

ニトロフラン系抗菌剤として先行技術において知られて
いる前記以外の医薬組成物の１つは次の構造 １ を有するＮ−（β−（５′−二トロフリル−２′）−ア
クリリデンツー１−アミノヒダントインのカリウム塩で
あって、商品名ソラファ−（５ｏｌａｆｕｒ　）の名で
販売されているものである（英国特許第１．１２９，１
９５号参照）。

ソラファーは、フラギンに比べてより広い作用範囲を有
する抗菌剤である。この薬剤は、他の化学療法剤及び抗
生物質に耐性を有するスタノィロコッカスの病原法及び
多くの微生物に対して活性を有する。又、微生物は実際
上ソラファーに対して薬剤耐性を獲得しない。この医堕
イ１１成物の最も特徴的々性質の１つは、はとんどの病
ノ【１（微／４．　！ｌ’、＋７１に対して、一連の抗
生物質と相乗作用を発揮することができる煮である。

ソラフア−の水溶解度は前言己のフラギンのそれより高
く、このために注射による投与（ｆｃ　４：ｊｒ合がよ
く、そして、これを手術室での処置Ｖこ使用する場合に
も都合がよい。

この医薬組成物は、医療において０１％劣張溶液として
注射によシ、特に静脈内注射により４／ｉ力される。　
　′ しかしながら、血中の望ましい薬剤酸度を制ＮＳ値より
高くするために、ソラファー鍔液を点滴法によりしかも
大量に静脈内投与しなければならないＯ この薬剤をより急速な投与法で投与すれば、頭痛及び嘔
気が起こる。

一方、若干の症例において、この医薬組成物は不耐性に
遭遇することが観察される。

薬入組成物を注射により、特に静脈内注射により投与す
る場合、この薬剤を外来患者の治療に使用するには一定
の限界がある。

ソラファーの水溶液は貯蔵中特に不安定であるため、使
用直前にその都度調製しなければならないＯ ホワイトマウスへの経口投与の場合、ソラフア−のＬＤ
５ｏは３９０＋ｙ／−である。

フラギンｕ：ｉ　（ｐＫ＝６　）であり、塩を形成する
ことができるが、胃の中の−は一般に１〜３であるので
、当業者は、胃の酸環境によりソラファーばその親物質
であるフラギンに変化し、このフラギンの作用が使用し
た医薬組成物治療効果を実質上決定すると考えているか
ら、当業者は、フラギンのカリウム塩であるソラフア−
を経口膜力するのは不適尚であると考えている。

フラギン及びソラファーを投布惜５　ｍｙ　／　ｙｇで
体重２８〜３．５ユの家兎にｒ！イ）脈投与した後、こ
の両薬剤の排出につりで研究した。結果、投Ｉｉ後最初
の４時間にわたり尿中の両物質の０度１１７Ｊ：はぼ同
じであった。４８時間の間に除去されたフラギンの添置
は膜力したコト剤の総）ニーに対して２７５±０４１弼
であった。ソラファーにつ（βてけ、この］は投あした
ンラフア−の総量の２８３±０４８係であった。

上記の理由から医療においてソラファーは注射用として
のみ用いられる。

この発明の目的は、活性成分の１つとしてＮ−〔β−（
５′−二トロフリル−２′）−アクリリデンジ−１−ア
ミノヒダントインのカリウム塩を含み、経口投与によっ
て高い生物学的接触性 （ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｌｙ
　）、高い制菌作用、及び低い毒性を供し、さらに治僚
効甲：それ自体の範囲も広い医薬組成物を提供すること
を目的とする。

この主目的の観点から、Ｎ−（β−（５／−ニトロフリ
ル−２′）−アクリリデン〕−１−アミノヒ成る医薬組
成物を提供する。

この医薬組成物を、今後フラフグ（Ｆｕｒａｍａｇ　）
き称する。

発明者等は、全く驚くべきことに、フラフグを経口投与
した場合、その生物学的接触性はソラファーのそれより
３倍高いことを見出した。

さらに１投与後１５分という早い時期にフラフグの尿中
濃度は制菌値濃度の５８倍となり、フラフグの１５分後
の血中濃度は（同じ役力量の）ソラファーのそれより２
倍高かった。

ホワイトマウスにフラフグを経口投与した場合、”ｐ５
０は１４００ｍｇ／ｋｙでアリ、ホワイトマウスに同じ
方法で投与した場合のソラファーの対応する飴より３５
倍毒性が少なく、そして、ニトロフラントインの対応す
る値より８３倍毒性が少なかった。

フラフグを経口投与した場合副作用は認められなかった
。

さらに検削した結果、フラフグはソラファーとは異なっ
た作用機構を有するという結論に達しグこ。

すなわち、フラフグは胃腸管から吸収さノｔ１肝臓・門
脈に供給される炸脈中で甚い濃度に達し、菌血症を除去
し、そして、それにより生物の免疫状態を改善する。

この発明の組成物は次のようにして製造することができ
る。

炭酸カリウム及び水を攪拌しながら次々にシグマ−ブレ
ンド混合器に入れて溶液を調製し、次にこれにＮ−［β
−（５′−二トロフリル−２′）−アクリリデンジ−１
−アミノヒダントイン及び塩基性炭緊マグネシウムを加
え均一な塊にし、次にこれを粒状化し、こうして得た粒
状物を転属する。

乾燥粒子を篩にかけ、角形混合器中でクルジと混合し、
そして蓋付の硬質ゼラチンカプセル（不透明カプセル）
に結める。

この発明をさらに次の例により説明する。

見 ６９．１０５．９（０，５モル）の炭酸カリウム及、び
０．２１の水を攪拌しながら次々とシダマープレッド混
合器に入れて溶液を調製し、この溶液に、２６４．２．
９　（１モル）のＮ−［β−（５′−二トロフリル−２
′）−アクリリデン］−１−アミノヒダントイン及び３
０２．３＆の塩基性炭酸マグネシウムを加えて均一な塊
にし、次々にこれを第１６番篩及び第０６３番篩を通し
て粒状化し、そして、こうして得た粒子を乾燥する。こ
の乾燥粒子を第Ｑ、６３番篩を通して篩別し、角形混合
器中で１８７ｇ（３％）のタルクと混合し、蓋付硬刊ゼ
ラチンカプセル（不透明カプセル）に納める。

こうして得た医薬組成物は、４８５φのＮ−〔β−（５
／−二トロフリル−２’）−アクリリデンヨー１−アミ
ノヒダントイン、４８．５％の塩基性炭酸マグネシウム
、及び３係のタルクを含有してする。

生物学的実験 実験１ この発明の医薬組成物の生物学的接触性を、麻酔をかけ
た家兎に該医薬組成物を十二指腸内に投与することによ
り行った。

前記の例に記載した方法により調製したこの発明の医薬
組成物を１ｏｏｍ９／に９の投与量で投与しプと。

Ｎ−（β−（５′−二トロフリル−２′）−アクリリデ
ンヨー１−アミフヒダノトインのカリウム塩の尿中最亮
濃度は、６０分後に９２　Ｉｎ９４　Ｋ律した。

実験２（比較のため） フラダンチンの生物学的接触性を麻酔をかけた家兎を使
用して試験した。薬剤を・　ニトロフラジトインペース
で５０　ｍｑ／　ｋ、ｙの投−リ団ニより十二指腸内に
投与した。

フラダンチンの尿中最高？υ度は６０分林Ｈ６１ｍｑ妬
に達した。

実験３ この発明の医薬組成物の生物学的接触性を体重３．０−
３．５　ｋｇｔ７：）ブレッドレス（ｂｒｅｅｄｌｅｓ
ａ　）家兎を使用して試験した。この動物は、実＆１！
の１′−・１始（Ｃ先立って標準飼料を供与する前２４
時間（Ｃわ／ζり飢餓状態においた。

前記の例に記載した方法により調製したこの発明の医＃
組成物を１０（１＆／に＆の投与量で経口投与した。

２４時間にわたる尿中排出総量は９．３１±１００ｍ］
であった。

実り・Φ４（比較のため） ソラファーの生物学的接触性を体重３．０〜３．５ｋｇ
のブレッドレス家兎を使用して試１験した。この動物は
、実験開始に先立って標準飼料を供与する前２４時間に
わたって飢餓状態においた。

ソラフア−を５　Ｑ　ｍ９／　ｋｙの投与量で投鳥した
。

２４時間にわたるソラファーの尿中総排出量は３４３±
０３ｍｇでアラた。

実験５ 前記の例に記載した方法により調製した医薬組成物を１
００１１１９／ｋｙの投与量で麻酔をかけた家兎に十二
指腸内投与した。

薬剤を投与して１５分後、Ｎ−（β−（５′−二トロフ
リル−２′）−アクリリデンヨー１−アミノヒダントイ
ンのカリウム塩の濃度は、尿中で１７ｓ７　ｆＪ、血中
で０．５４ｍｙｔｌｒテアーｖｆｃ。

Ｎ−〔β−（Ｓ／−ニトロフリル−２′〕−アクリリデ
ンヨー１−アミノヒダントインのカリウム塩の、例えば
スタヒロコツカス・７”＋レウス・ニリ午りス（５ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ−一一一一一
一一一一　　　　　　　　　　−一〇−一□ｈｅｍｏｌ
ｙｔｉｃｕｓ　）　、’々り・ミコイデス（Ｂａｃ。

−一−１１１１１２１１１−−一　　　−−一一−−−
　　−−−ｍｙＣＯＩｄｅＳ）、又はノぐり・コリ（Ｒ
ａｃ、　ｃｏｌｉ）のごとき病原微生物に対する制菌濃
度は０．２５　ｍ９チに等しいことが見出されている。

実験６（比較のため） ソラファー０１係溶液を麻酔をかけた写兎（Ｃ点滴投与
したところ、投醇開始１５分後、１１を中帖剤γ（秒度
は０２Ｆ３　ｒｔｒｙ係に迭した。

臨床実験 例に記載した方法により調製したフラフグ１００ｍ９づ
つを収容したカプセルを使用して実験を行った。

症例１ 患者Ｓｈ、８５才。急性瞼痕性胆ｉ嘔炎の治療を受けて
いた。胆嚢切除術を行った。中後期の初１ｔＪ］にケフ
ソール（Ｋｅｆｓｏｌ　）及びペニシリンを使用した。

しかし、患者になお微熱があったので８日目以後カプセ
ル剤フラマグの投与を始めな。１日に４回１カプセルづ
つ投与した。良好な治療効果が得られた。創傷は第一癒
合した。患者の体温が正常化した。あらゆ為炎症症状が
消失した。患者は１９日目に良好な条件で退院した。

症例２ 患者Ｇ・４１才・　胆麹切除術を行った。術後期なお微
熱があったので６日月から１日に２カプセルづつ２回の
フラマグ投与を始めた。炎症症状がやがてＹ１１失した
。創傷は第−癒合した。患者は１４日目に退院した。

症例３ 患者Ｋｈ。３１才。　膵臓の化膿９１胞からの導膿法を
伴う開腹術を行った。術後期の１２日目から１９日目ま
での間、１日２回２カツセルづつのフラマグ投ヵ全行っ
た。膵臓の９胞の化膿が消失した。創ｆμは肉芽を伴っ
て癒合しな。炎症症状は臨床的にも実験室的にも観察さ
れなかった。患者は２８日目に退院した。

以７余白 症例４ 患者Ｇ、３６オ。診断、急性肝臓炎、拡散腹膜炎。長期
にわたって常用の薬剤（抗生物質、スルホニルアミド、
鎮痙剤の投与を受けていた。なんら改善が見られなかっ
た。血＃像は敗血病性変化を呈していた。

５日目から１日３回２カフ０セルづつフラフグの投与を
始めた。治療開始イ々２１−３に全身中孔が１ｌｉｐ・
１にした。４日目に全身状態が改善した。１［゛Ｒ液角
・目、敗血病性症状を示さなかった。寸で？・で化膿し
て（ハを８１１傷からの排泄物は漿液性になった。状態
は細菌学的（で無菌であった。６日目に血液像は正辞化
した。全身状盤は４識できるほど改仰さガた。明らめ）
な中毒症状はなくなった。回復期に入っを。

１２日目に患者は強カ治療病陳から外科部（門へ移され
た。

症例５ 患者２．５２才。診断、急性胆講炎。抗生物質及び鎮痙
剤で治療を受けていた。なんら改善が見られなかった。

全身状態は悪化を続けてぃた。

外相的方法が唯一の治療法であると示唆された。

しかＩハ結局フラマグによる治療を始めることが決定さ
れ介。フラマグ治療（１日３回２カプセル）と始めて２
日後局所症状の改善が見られた。痛みが消失した。血液
像に炎症症状は顕著で々くなりプζ。４日目に血液像は
正常化した。熱がなくなった。痛みがなくなった。実質
的に回（Ｑした。

症例６ 患者Ｓ。２６オ。診断、急性虫垂炎手術後の腹膜炎。手
術が遅すぎたため腹１換炎になった。

フラマグ治療（１日３回２カプセルづつ）を始めた。治
療を始めて３日後患者の状態が改善され、そして、血液
像が正常化した。膜種がらの液体の排出が止まった。腸
襖が閉じる傾向があった。創傷からの分泌物の細菌学的
試験において創傷が無菌状態にあることが示された。

治療開始後６日目に腸瘍が閉じた。患者は強カ治療病悼
から外科部門に移された。

症例７ 患者Ｋｈ、４９才。診断、気管支喘息（感染アレルギー
型）、慢性化膿性中毒？伴う気管支拡張症、及び合併型
腎孟腎炎。１４日間にわたってフラマグ治療（１日３回
２カプセルづつ）を行った。

薬剤の効果を、治療の前後にわたる患者の臨床的、実験
室的及び直視鏡検査法的試験並ひにその力学により評価
した。咳が少なくなり、喀痰が少なくなり、そして、喀
痰の性質が随性から子宮なものに変化することを伴って
患者の全身的健康状態の改善が観察された。フラマグ治
療が組子したとき血球測定値は正常化しており、そして
、シアル酸、血清中のハプトグロビンの酸か減少すると
いう明らかな傾向が認めらＪｔた。

さらにフラフグは広い毎１も囲の治療効果を有すること
が確認された。特にこの薬剤は、膵１１我炎、加の感染
付炎症症状（感染性アレルギー性気貸支喘息を合併して
いる揚台を含む）　、ＬＸ”’＋染性泌尿器疾患及び腹
膜炎の治療に使用することができる。フラフグはさらに
、感染性合併症の予防のための抗菌剤としても有用であ
る。

フラフグは、ニトロフラン系の先行技術の抗菌剤に比べ
て相当に高い生物学的接触性を有する。

フラフグは、ニトロフラン系薬剤を通常使用する場合の
投与−清により使用した場合、その血中及び尿中濃度は
急速に制菌値よりも実質的に高いレベルＣ・こ達する。

フラフグは、点滴法によりソラファーを静脈内投与した
場合を越える制菌作用を発揮する。

フラフグは、先行技術のニトロフラン系抗菌剤に比べて
相当にｉｔ性が低い。

臨床的にフラフグを試験した場合、Ｔｈ７１１作川又は
薬用不削性は生じんかった。

！ｔイｉ、ｊ干出願人 インスティテユト　オノＷニチェスコゴ　ンンデデアカ
ｒミイ　ナウク　ラトヒイスコイ　ニスニスアール特許
出、穎代理人 升埋士青水　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　績 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ・食合　明　者　アナトリイ・バブロビチ・ギレフ ソ連国すガ・ウリツア・ドゼル ザバス３９クワルチーラ５４ ・老発　明　者　モニカ・ヤノブナ・パベルザソ連国す
ガ・ウリツア・ケー・ マルクサ１０７クワルチーラ１５ 手続補正書（自発） 昭和５８年５月ｚＯ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特許願　　第１８９３４９号２、発明の名
称 抗菌性医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 イ主　所　東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光虎ノ
門ビル〒１０５電話（５０４）０７２１　　　　　　　
、　−ニー氏名弁理士（６５７９）青水　　　朗；、。

（外　３　名） ４、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の（Ｆ（ν５、補正の内
容 ■　明細書、第８頁第１４行目、第９頁第６行目、第１
１頁第１７行目、第１２頁第７行目、第１２頁第１４行
目、第１３頁第５行目、第１９頁第１行目「生物学的接
触性」を「生物学的利用性」に補正する。

■　同第１２頁第１５行目「ブレッドレス」を「雑種」
に補正する。

■　同第１８頁第６行目「力学」を「変化の経過」に卸
ｊ正する。

■　第１０頁第１６行目及び第１１頁第１０行目「結め
る」を「詰める」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ〔β−（５′−二トロフリル−２′）−アクリリ
   デンシー１−アミノヒダントインのカリウム塩及び塩基
   性炭酸マグネシウムを含んでなる抗菌性医薬組成物。