JPS5982367A - ６−置換キノリン−５，８−キノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−キノリンジオンとも命名できる）類に関し一これら
の化合物は、喘息のような即時型過敏性反応（　Ｉｎｗ
ｎｃｄｉａｔｅ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉＬｉｖｉＬｙ　
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）および遅延型反応物質（　Ｓ　Ｉ
　ｏｗ−ｒｅａｃｉ　ｉｎｇ　ｓｕｂｓ　ｔａｎｃｃｓ
）もしくはロイコトリｘ　７　（ＬｅｕｋｏＬｒｉｅｎ
ｅｓ）ノ過剰放出によって特徴づけられる症状の治療に
有用であることが見出された。

さらに特定して言えば、本発明の主たる特徴は式（Ｉ）
で表わされる６−置換キノリン−５．８−キノン類が哺
乳動物におけるロイコトリエンの過剰放出を抑制するの
に有用であることを発見した点にある。

０　　　　　　（１） 式中− 技は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル。

１（１およびに′は独立して水素．　Ｃ，−Ｃ６アルキ
ル１、　６ノクロアルキル，Ｃ２−Ｃ，アルヶニル，ジ
（ｃ，−Ｃ６アルキル）アミノ（ｃ，−Ｃ６アルキレン
）。

テトラヒドロナフチルまたは１（３て置換されていても
よいフェニル。

ｋ３はｃ，−Ｃ６　アルキル（オルト一エチルを除り）
。

トリフルオロメチル（パラ−トリフルオロメチルを除（
　）　、　Ｃ２−Ｃ６アルヶニル，　ｃ，−ｃ，アルコ
キシ．Ｃ，一Ｃ３アルキルチオ，　Ｃ，−Ｃ４アルキル
ヵルボニル，ハロ，ニトロまたはヒドロキシを表わす。

１（１および１ｅはまた、それらが結合している窒ｆｆ
ｉ原子と共にモルホリンまたはピペリジン環ヲ形成して
もよい。

式（１）で表わされる化合物のうち−１（が水素であっ
て、（ａ）Ｒ　とｋの一方が水素で、他方がフェニル．
ｐ−トリル．ｐ−クロロフェニル，　１１−ヘキシル，
　（Ｃ２１１５）２Ｎ（Ｃｌ２）、　−、（Ｃ２Ｈ５）
２Ｎ（Ｃｌｔ２）、一。

（Ｃ２１１５）２Ｎ（０１□）、　（？）ｌ（（ｆｆ（
、）−　マタにｉ　（Ｃ４Ｈ　９）２Ｎ（Ｃ１１□）、
一であるもの、（ｂ）　Ｋと艮が共にエチルであるもの
ー（ｃｌ　Ｒ’とに２の一方がメチルで、他方がフ２ エニルであるもの、および（ｄ）　Ｒ　と１（が窒素原
子と共にピペリジノを形成しているものは、既に文献に
報告されている［Ｊ，　Ｃｈｅｍ，　Ｓｏｃ＝．３９１
９　−　２４Ｃ１９５３）；Ｊ．Ｃｂｅｍ．Ｓｏｃ．　
、５７０−７４（１９５４）：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ（！Ｉ
ｎ．　　、２７．３９０５−１　０（１９６２）；　Ｊ
．八ｍ。

Ｃｂｃｍ，　Ｓｏｃ，　、　２７　・３７　−４０　（
１ｇ５５））。しかしながらーこれらの報告された化合
物の有用性は全く示されておらす、それらが哺乳動物の
ロイコトリエンの過剰放出抑制に有用であるかも知れな
いとの示１唆も全くない。

従って一本発明は式（Ｉ）で表わされる新規化合物を提
供する。但し、１（が水素で、Ｒ’とＩＮの一方が水素
であるとき、Ｒ，とｌ（２の他方はフェニル。

Ｐ一トリル，Ｐ−プロ口フェニル，ロ−ヘキシル。

（Ｃ２１１５）２Ｎ（Ｃ）ｌ２）３−　、　（Ｃ２Ｈ５
）２Ｎ（０１２）６−　。

（ｃ２Ｈ５）２Ｎ（（Ｊ．ｌ□）、、Ｑ−１（Ｃｔｌ，
）一ま　たは　（Ｃ４１１，）２Ｎ（Ｑ−１，、）３−
ではないものとし、１支が水素で、１（１とＫの一方が
メチルのとき一Ｒ’と１（２の他方はフェニルではない
ものとし、ｋが水素で、Ｒ’とＲ２の一方がエチルであ
るとき、■（１と１ζ２の他方はエチルではないものと
し、ｋが水素であるとき、１（と１（はピペリジノを形
成しないものとする。

好ましい化合物はｋが置換フェニルであり、Ｉ（２が水
素である場合であって、さらに好ましいのは６−（３−
フルオロアニリノ）キノリン−５，８一キノンである。

本明細書中で使用されている各用語の意味は以下に示す
とおりである。″Ｃ，ーＣ，アルキル”とは、炭素数１
ないし６の直鎖もしくは有核の飽和脂肪族基であって、
メチル，エチル，プロビル，イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、　５ｅｃ−ブチル。

ｔ−フチル、ペンチル、インペンチル、５ｅｃ−ヘンチ
ル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロ
ピル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル（４−メ
チルペンチル）　、　５ｅｃ−ヘキシル（１−メチルペ
ンチル〕、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、
１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３
，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１．
３−ジメチルブチル、　Ｌ２゜２−トリメチルプロピル
、　１，１．２−　）ジメチルプロピルなどが含まれる
。”ｃ、−ｃ６アルキル”は、七の定義の中に”ｃ、−
ｃ３アルキル”を含む。′Ｃ１−Ｃ５、アルキレン”と
は−炭素数１ないし６の直鎖または有枝の飽和脂肪族２
価基を意味する。

”Ｃ，Ｃ，、シクロアルキル”ト４１　炭Ｍ数３　ｆｉ
イし６の飽和脂環基を意味し−シクロプロピル、メチル
シクロプロピル チル、シクロヘキシルなどを含ム。

”ｃ２−ｃ，アルケニル”とは、炭素数２ないし６の不
飽和脂肪族基を意味し一エチニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、Δ、キセニルなどを含む。

”ｃ，−ｃ，アルコキシ”とは−酸素原子・を介して分
子の残りの部分と結合している炭素数１ないし６のアル
キル基を意味し一メトキシ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、　ＳｅＣ−ブトキシ、【−ブトキシなどを含む。

”Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ”とは−硫黄原子を介して分
子の残りの部分と結合している炭素数１ないし３のアル
キル基を意味しーメチルチオ，エチルチオ、プロピルチ
オなどを含む。

”　Ｃ＋　　Ｃｓアルキルカルボニル”とはーカルボニ
ル基（Ｃ＝Ｏ）を介して分子の残りの部分と結合してい
る炭素数１ないし３のアルキル基を意味（７、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなど
を含む。

１ハロ”　トハークロロ，ブロモ、フルオロマタはヨー
ドを意味する。

式（１）で表わされる化合物の製造 式（１）で表わされるキノリン−５，８−キノン化合物
は、以下に示す反応図のいずれかに従って製造される。

（以下余白） 反応図Ａ Ｎ二〇 （　ＩＩ　）　　　　　　　　　　　　　（　ＩＩＩ　
）（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）０（Ｉ） 反応図Ｂ （ＩＩ） （Ｖｌｌ　）　　　　　　　　　　　　（Ｖｌｌ＋　＞
（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　（１）反応図Ｄ （■）　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌｌ　）（ＩＸ
） 反応図Ｅ （■）（■） 反応図Ｆ （Ｖ） 反応図へにおいては−８−ヒドロキシキノリン（ｎ）を
亜硝酸と反応させて５−二トロン−８−ヒドロキシキノ
リン（、ｌＩｆ　）とする。亜硝酸は、同一反応液中で
、通常冷却しなから一亜硝酸ナトリウムに塩酸、硫酸な
どの鉱酸を作用させて発生させる。

ニトロン化合’ｊ？ｌｌＪ　０ｆｆ）を、ラネーニッケ
ル、白金またはパラジウムのような金属触媒をＪ＋４い
て水素で還元するか一亜鉛、鉄またはスズのような適当
な金属と酸で還元するが−アンモニウムスルフ了イドで
還元するか一水素化アルミニウムソチウムで還元スるか
、フェニルヒドラジンで還元するか−その他同様の方法
で還元してアミノ置換化合物（１ｖ）を得る。好ましい
還元法は接触還元である。

このアミノ置換化合物（ＩＶ）のヒドロキシとアミノ基
を次いで重クロム酸カリウムもしくはナトリウム水溶液
、クロム酸、塩化第二鉄、氷１Ｍ′「酸もしくはピリジ
ンに加えた酸化クロム（［１１）　、過マンガン酸塩な
どで酸化してキノリン−５，８−キノン（■を得る。好
ましい酸化剤は重クロム酸カリウムである。

式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するためには式Ｉ（
Ｎｔｅ　’Ｒ，２（ｔｔ　’およびＲ２の定義は前記の
とおり）の溶液を一有機溶媒中のキノン（Ｖ）に加える
。１．２−ジメトキシエタン、エタノールなどの溶媒が
使用される。反応は通常室温で進行するか一溶媒の還流
温度までの加温がなされてもよい。さらに−縮合を促進
するために触媒ｍの塩化セシウムを加えるのが好ましい
。反応の後処理は常法によって行い、目的物質は結晶化
やクロマトグラフィーなどの常套的方法によって精製さ
れる。

反応図１３は、アミノ置換中間体（ＩＶ）の別途製法を
説明する。８−ヒドロキシキノリン（Ｕ）を、弱アルカ
リ性溶液中で４−ジアゾベンゼンスルホン酸塩（クロラ
イド、フルオロポレート）とカンプリングさせてアゾ化
合物（ＶＩ）を形成させる。

ジアゾニウム塩は、適当なアニリン化合物を冷鉱酸水溶
液に溶かし、亜硝酸ナトリウムで処理することによって
得られる。

このアゾ化合物を弱アルカリ性水溶液中で加熱しながら
ジチオン酸ナトリウム（次亜硫酸塩）で処理すると５−
アミノ化合物（ＩＶ）が得られる。

反応図Ｃでは−５，８−ジアミノ−６−メトキシキノリ
ン（ＶＪＩＩ）が一対応する８−アミノ−６−メトキシ
キノリン（Ｖｌｌ’　）を反応図１３に従って処理する
ことにより製造される。次いで、このジアミノ化合物（
ＶＩＩＤを、反応図へに示されているように酸化して対
応するジケトン（ＩＸ）と１７−さらに式（１）の化合
物を得るために式１−Ｉ　Ｎ　Ｒ’　Ｒ’　で表わされ
るｆｆＧ　１級または第２級アミンと反応させる。特に
−６−メドキシキノリンー５，８−キノン（ＩＸ）を塩
化セシウムおよび上記アミンと反応させると６＝置換ア
ミノキノリン−５，８−キノン（１）が得られる。

反応図１〕は、６−メドキシキノリンー５，８−キノン
中間体（ＩＸ）の別途製法を示す。式（Ｖｌｌｒ　）の
ジアミノ化合物が、反応図１３に従って対応するアミノ
化合物から製造される。次いで、このジアミノ化合物を
フレミーの塩（Ｆｒｅ＋ｎｙ’ｓ　Ｓａ　Ｉ　ｔ　）　
（＝　）ロッジスルボン酸カリウム）で酸化して対応す
るキノリン−５，８−キノン（ＩＸ）を得る。

反応図Ｅでは−８−アミノ−６−メｌ−キシキノリン（
ＶＩＩ）を、ジアミノ中間体を経ることなくフレミーの
塩にトロソジスルホン酸カリウム）を用いて対応するジ
ケトン−→−ｌよりち６−メドキンキノリンー５．８−
キノン（ＩＸ）に酸化する。

反応図Ｆでは−６−非置換キノリン−５，８−キノン■
）を、反応図Ｃの最終工程と同様にして一塩化第一セリ
ウムおよび置換アニリンと反応させて６−置換アニリノ
キノリン−５，８−キノンを得る。

特に、アニリノキノリン−５，８−キノンはキノリン−
５，８−キノンと対応するアニリンから一エタノールな
との溶媒中で製造される。このアニリノキノリン−５，
８−キノンを同溶媒から品出させると６−および７−置
換キノリン−５，８−キノンが同時に得られる。これら
二つの異性体の分離は通常の結晶化により遂行され、所
要の６〜異性体をｔａｌ−離する。

いくつかのキノリン−５，８−キノンを上記反応図に示
す方法によって製造した例は一次の文献にご己１１！見
されティる。Ｌｏｎｇ　、１１．　ａｎｄ　ＳＣ＋１０
　ｆ　ｉ　ｅ　Ｉ　ｄ　、　Ｋ。

”Ｓｏｍｅ　　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｃｓ　　　ａｎｄ　　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　　ｏｆＱｕｉｎｏ−１ｉｎｅ　
−５，８−ｑｔ＋１ｎｏｎｃｓ　”、ノ、Ｃｌ１ｃｍ、
Ｓｏｃ、　　、３９１９−３９２４　（１９５３）　：
Ｐｅｔｌ’ＯＷ　、Ｖ、ａｎｄ　Ｓｔｕｒｇｅｏｎ　、
１３゜Ｓｏ＋ｎｅ　Ｑｕｉｎｏｌ　ｉｎｅ　−５，８−
ｑｕｉｎｏｎｅｓ　”　、Ｊ、　Ｃ１１ｃｍ。

ＳＯＣ，，５７０−５７４（］　９５４）　；ｌ’ｒａ
ｔ　Ｌ　、Ｙ、　’Ｉ’、　ａｎｄ　Ｉ）ｒａｋｅ　。

Ｎ、Ｌ、＋ｑｕｉｎｏｌ　１ｎｃｑｕｉｎｏｎｅｓ、　
Ｉｌ、Ｎ−５ｕｌ〕ｓ　ｔ　ｉ　ｔｕｔｅｄ６−Ａｍｉ
ｎｏ−５，８−Ｑｕｉｎｏｌ　１ｎｅｑｕｉｎｏｎｅｓ
″、Ｊ、Ａｍｅｒ。

（：ｈｃｍ、　ｓＯｃ、７７．３７−４０（ｌ　９５５
）　；Ｉ’ｒａ　Ｌ　ｔ　、Ｙ、　Ｔ。

Ｑｕ　ｉｎｏ　ｌ　１ｎｃｑｕ　１ｎｏｎｅｓ、ＶＩ＋
Ｒｅａｃ　Ｌ　１ｏｎｓ　ｗｉ　Ｌｌ）Ａ　ｒ　Ｏｍａ
　Ｌ　ｊ　ＣＡｍ　ｊ　＋１　ｅ　Ｓ”、Ｊ、　（Ｊｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、　、２７．３９０５−３９ＩＱ（１９６
２）；Ｐｒａｔｔ　、Ｙ、Ｔ、ａｎｄ　１．）ｒａｋｅ
　、Ｎ、Ｌ。

’Ｑｕｉｎｏｌ　１ｎｅｑｕｉｎｏｎｅｓ、Ｖ、　６−
ＣｂｌＯｒｏ−ａｎｄ　７−Ｃｈｌｏｒｏ　−５，８−
ｑｕｉｎｏｌ　１ｎｅｑｕｉｎｏｎｃｓ″、　Ｊ　、　
Ａ１１ｌｅ　＋’。

Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、、８２，１１５５−１１６１（１９
６０）。

本発明のキノｌ（ンキノン化合物の製法を以下の実施例
で説明する。これらの実施例等は一本発明に含まれる化
合物および七れらの製造に一般に用いられる方法を説明
するものであって一本発明の範囲を限定するものと解さ
れてはならない。すべての温度は摂氏である。

参考例Ｉ Ｐ−スルホニルアラニン・プ用・リウム塩、　３７．５
７を水１５０．ｎｌに溶かし、この溶液を１〜塩酸２０
０ｍ１に加えた。次いて一亜硝酸すトリウム１１２ｇの
水溶液１５０−を加えると−１）−ジアゾベンゼンスル
ホン酸の赤色溶液か得られた。

８−アミノ−６−メドキシキノリン２５．（１’。

氷酢酸２１！およびα「酸ナトＩＪウムの飽和水溶液５
００ｍ１からなる溶液を予め水浴で冷却し、これに前記
赤色ジアゾ溶液を攪拌しながら約２分間で加えた。添加
後約１分間攪拌を続け、次いで反応液を約３０分間水浴
中に静置した。析出した暗赤色沈澱をＰ取し一水洗した
。

この沈澱を、水１１と水酸化す）　ＩＪウム５０ｙの溶
液に溶解し、約６０°に約１０分間加熱した。

徐々に、ジチオン酸ナトリウム５０ｇを攪拌しながら加
えた。添加後反応液を約６０°に約３時間加熱した。橙
色沈澱が析出した反応液を室温まで冷却し、塩化すｌ−
Ｕラムを加えた。橙色固形を許取し、乾燥して標記化合
物１９グ（収率７０％）を得た。水晶は融点約１５４．
５−１５５．５　　を示し、質量スペクトルは期待した
分子イオンＩＴ／ｅ−１８９を示した。６６％水性ジメ
チルホルムアミド中で測定したｐｋａは５０８であった
。

ＮＭＪ（スペクトル（重クロロホルム）は次のシグナル
を示した。

δ（ＰＰｍ）＝　　３．８５　　６位（１’Ｊ）ｊ　）
キシロ、８５　　７位の水素 ７３　　３位の水素 ８３　　４位の水素 ８．５５　　２位の水素 参考例２ リン ２−メチル−５−アミノ−８−ヒドロキシキノリンの製
造は一原料物質として２−メチル−８−ヒドロキシキノ
リン１５．９りを使用した以外は参考例１に記載した操
作に従って実施した。生成物は４３ｇ（収率２４７％）
で、その融点は約１５２−１５４°であった。質量スペ
クトルは一期待した分子イオン、ｍ／ｅ　＝　１７４を
示した。６６％水性ジメチルホルアミド中でのｐｋａは
５００てあり一見かりの分子量は１８８てあった。さら
に−Ｉ　Ｒス１ ベクトルは、３３２０および３４００ｃＴｎ　にピーク
を示した。

重クロロホルム中てのＮＭＲスペクトルは、次のシグナ
ルを示した。

δ（Ｊ）Ｐｍ）　＝２．７　　２位のメチル６６　６位
の水素 ６．９　７位の水素 ７．３　３位の水素 ８４　４位の水素 元素分析　Ｃｔ　ｏＨ□。Ｎ　２０として計算値　Ｃ１
６８，９５；Ｈ，５，７９；Ｎ、１６．０８実験値　Ｃ
，６８，５７；Ｈ，５，６０；Ｎ、１５．９７参考例３ ６−メドキシキノリンー５，８−キノン水４５０＋＋４
と濃硫酸１０−に６−メドキシー５゜８−ジアミノキノ
リン１９！７を溶かした。この溶液を水浴中で冷却し一
重クロム酸カリウム溶液５０ｍ１を加えた。この重クロ
ム酸溶液は、重クロム酸カリウム５０ゾを水５００ｍ１
に溶かしてｉＬ？ｌ　製した。

濃硫酸４−　Ｏｍｌを加え−」二記重クロム酸カリウム
溶液１９０ｍ１を加え、さらに濃硫酸２０１ｎｌを加え
、最後にメチレンクロライド４０ｏｒｎｌを加えた。

反応混液をゆっくり攪拌し一反応の間約２５−３０°に
維持した。約１０分後メチレンクロライドヲ分ＭＩＩし
御所しいメチレンクロライド４００ｍ１を加えた。

反応をさらに２０分間続け、メチレンクロライドを分離
し−さらにメチレンクロライド４．００　ｍｌを加えた
。４０分後、最后のメチレンクロライドを分離した。す
べてのメチレンクロライド溶液を合併し、塩化す１−リ
ウム水溶液で洗浄し、フ（１（水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて淡褐色Ｊｌｌｉ品形粉床形粉末。この粉
末をメタノール中で再結晶化して黄色針状晶を得た。生
成物の重量は４７てあり（収率２１％）、融点約２４６
−２４９°を示した。質量スペクトルは、期待した分子
イオン１１１／。

−１８９を示した。Ｉ　ＲスペクＩ・ルは１６６５およ
び１６８５ｃｍ’にピークを示した。

元素分析　Ｃ，ｏｆ（、ＮＯ３として 計算値　Ｃ，６３，４９；ｌ−１，３，７３；Ｎ、７．
４０実験値　Ｃ，６３，２７；ＩＩ、３．９３；Ｎ、７
．１３参考例４ ２−メチルキノリン−５，８−十ノン ２−メチルキノリン−５，８−キノンの製造は−原料物
質として参考例２て得た２−メチル−５−アミノ−８−
ヒドロキシキノリン１９Ｐを用５）だ他は参考例３の操
作に従って実施した。生成物の重量は７グ（収率３７％
）で、質量スペクトルは期待したイオンｍ／ｅ−１７３
を示した。Ｉ　Ｒスペクトルは１６６０および１６８０
ｃｍ　にヒータを示した。

ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）は次ノとおりで
あった。

δ（ＰＰｍ）−２，８２位のノー１−ルア、２　６位お
よび７位の水素 ７６　３位の水素 ８４　４位の水素 元素分析　Ｃ，ｏＨ□ＮＯ２として 計算１１ｉＩ　：　Ｃ，６９，３６；ｆ（，４，０７；
へ、８．０９実験値：　Ｃ，５９，３０；Ｈ，４，２７
；Ｎ、７．２７参考例５ キノリン−５・８−キノンの製造は一原料物質として５
−アミノ−８−ヒドロキシキノリン６０グを使用した他
は参考例３の操作に従って実施した。

生成物の重量は３０）であり（収率５０％）、質量スペ
クトルは期待した分子イオン！１１／ｅ−１５９を示し
た。

元素分析　Ｃ１Ｈ３ＮＯ２として 計算値：　Ｃ，６７，９３；Ｈ，３，１７；Ｎ、８．８
０実験値二Ｇ、６８．０７；Ｈ１３，０２；Ｎ、８．８
５参考例６ アセトン５００−に８−アミノ−６−ノドキシキノリン
８フグを溶かし、０．１６７　Ｍ　１．Ｉン酸二水素ナ
トリウム溶液５０ｒｎｌを加えた。フレミーの塩にトロ
ソジスルホン酸カリウム）２８２を攪拌下に徐々に加え
た。反応液の色調が紫から赤に変るまで一室温で数時間
攪拌した。

アセトンを減圧下に留去し、残留する溶液をクロロホル
ムで３回抽出した。クロロホルム抽出液を合併し、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し一淡褐
色無晶形粉末１７を得た（収率１１％）。質量スペクト
ルは期待した分子イオンｍ／ｅ＝１８９を示した。

実施例１ 無水エタノール５００ｒｎｌに６−メドキシキノリンー
５．８−キノン６ｇを溶かし、塩化セリウム９ｇを加え
た。反応液を攪拌した仮アニリン３．３１を加えた。反
応液を数時間還流し、次いで室温で一夜攪拌した。エタ
ノールを蒸発乾固させ、残渣をクロロホルムと塩化ナト
リウム水溶液の間に分配させた。クロロホルム層を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、蒸発させた。生成物を無水エタノールから結晶化さ
せて、３ｇを得た（収率１６％）。融点約１８２−１８
４を示し、質量スペクトルは期待した分子イオン”／ｅ
　＝　２５０を示した。

元素分析　Ｃ，５Ｈ，ｏＩ＼２０□として計算値：Ｃ・
７１．９９；Ｈ，４，０３；Ｎ、１１．１９実験値：　
Ｃ，７１，７３ｉＨ，３，７６；Ｎ、１１．３７実施例
２ キノン ６−（４−メトキシアニリノ）キノリン−５，８−キノ
ンの製造は、原料物質として６−メドキシキノリンー５
，８−キノン３４８ｇおよび４−メトキシアニリン２，
５ｇ−を使用した以外は実施例１の操作に従って実施し
た。生成物は融点約２１２−２１３を示し、質量スペク
トルは期待した分子イオンＩ′１１／ｅ　＝　２８０を
示した。

ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム中）は次のとおりで
あった。

δ（ｐｐｍ）　−３，８アニリン環４位のメトキシ６．
４７位の水素 ６．９　　アニリン環２位の水素 ７２　アニリン環３位の水素 ７．５　４位の水素 ８４３位の水素 ８８　２位の水素 元素分析　Ｃ１６Ｈ１□Ｎ２Ｏ３として計算値：Ｃ，６
８，５６；Ｈ，４，３２；Ｎ、９．９９実験値：　（：
、６８．７９；Ｈ，４，５４；Ｎ、９．７０実施例３ キノン ６−（４−ニトロアニリノ）キノリン−５，８−キノン
の製造は一実施例１の操作に従って実施した。

生成物の重量は０．１１であり（収率３％）、質量スペ
クトルは期待した分子イオ７　ｍ／ｅ　＝　２９５を示
した。

元素分析　Ｃ，Ｈｌへ、０３として 計算値二Ｃ，６１０２；Ｈ，３，０７；Ｎ、１４．２３
実験値二Ｇ　、、６０．８５　；ｌ（、３，３６；へ、
　１３．９６実施例４ 無水エタノール５００ｄにキノリン−５，８−キノン２
０．５！ｉ’を溶かし、次いてアニリン１３１ｉ’を加
え、さらに塩化セリウム３２グを加えた。反応混液を一
夜還流し、得られた褐青色混液を攪拌し、次いで約２６
時間放置して室温まで冷却した。

その後混液を蒸発乾固し、若干のエタノールを加えた酢
酸エチル中で煮沸し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
。硫酸す）　ＩＪウムて乾燥し一減圧下に蒸発乾固した
。生成物を無水エタノールから結晶化させ、１１グを得
た（収率３４％）。

元素分析　Ｃ１５Ｈ１ｏＮ２０２として計算値：　Ｃ，
７１，９９；Ｈ，４，０３；Ｎ、１１．１９実験値：　
Ｃ，７］、９６；Ｈ，４，０３；Ｎ、１０．９８実施例
４と同様にして、次の表工に示す化合物を得た。

（以下余白） 実施例 番号　　化　合　吻　名 ５　２−メチル−６−アニリノキノリン−５，８−キノ
ン７　　６−（４−ヒドロキシアニ１１））キノ１１ン
ー５，８−キノン８　６−シクロへキシルアミノキノ１
１ンー５，８−キノン９　　６−（Ｎ−エチルアニ１１
））キノｌ）ノー５，８−キノン１０　　６−（４−フ
ルオロアニｊｌ））キノ１１ン５，８−キノン１１　　
６−（２−フルオロアニ１１））キノリン−５，８−キ
ノン１２　６−シフチルアミノエチルアミノキノリンー
５．８−キノン１３　　６−（３−フルオロアニリノ）
キ／リン−５，８−キノン１４　　６−（３−メチルア
ニリノ）キノ１１ンー５．８−キノン１５　　６−（３
−メトキシアニリノ）キノリン−５，８−キノン１６　
６−（３−クロロアニリノ）キノ１１ンー５，８−キノ
ン１７　　６−（３−ブロモアニ１１））キノ１１ンー
５．８−キノン６−（３−１−リフルオロメチルアニリ
ノ）キノ１１ンー５，８−１８　　キノン １９　　６−（３−アセチルアニ１１））キノリン−５
，８−キノン表　　　　　　１ ｍ／ｅ　　　　　ＣＨＮ’ＣＩ−Ｉ　　　　　Ｎ２６４
　　　７２．７２　４．５８　１０．６０　７２．９４
　４．８２　１０．３７３０４　　．７４，９８　５，
３０　　９．２０　７５．１２　５，６２　　８．９２
２６６　　　６７．６７　３．７９　１０．５２　６７
．０９　４．２２　１ｔＪ、４１２５６　　　７０．２
９　６．２９　１０．９３　７（Ｊ、０６　６．１２　
　］Ｕ、６９２７８　　　７３．３７　５．０７　１０
．０７　７３，６７　４，７８　　９．９６２６８　　
　６７．１６　３．３８　１Ｕ、４４　６６．９５　３
．６６　１（Ｊ、１４２６８６７．１６　３．３８　１
Ｕ、４４　６６４４　３．５９　１０．１２６２ ２４５　　　６３．６６　６．１６　１７．１３　６３
．４６　６．０９　１６．１９２６８　　　６７．１６
　３．３８　１Ｕ、４４　６６．９０　　：３２ｏ　　
ＩＵ、１４２６４　　　７２．７２　４．５８　１０゜
６０　７２，８５　４．８１　１（Ｊ、４７２８０　　
　６８．５６　４，３２　　９．９９　６９−２２４．
５６　１０．２６３１８６０．３８　２，８５　８．８
０　６０．３８　７，６９　８．５２２９２６９．８６
　４，１４　　９．５８　７０．０８　４，２５　　９
．３２式（Ｉ）の化合物は、アナフィラキシ−の遅延反
応物質（ＳＲ５−Ａ、　、ロイコトリエン）の過剰放出
によって特徴づけられる臨床症状（喘息のような即時型
過敏性反応を含む〕の治療に有用である。過去数年間に
得られた証拠は、慢性気管支炎（Ｔｕｒｎ−ｂｕｌｌ　
ｅｔ　ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ　Ｉ［：５２６，１９７７）
あるいはのう飽性繊維症（Ｃｒｏｍｗｅｌｌ　ｅｔ　ａ
ｌ、ＬａｎＣｅｔ［二１６４゜１９８１）の患者の喀吠
にロイコトリエンが存在することを示し−この物質のこ
れら疾患における役割を示１唆している。宅れ故に、本
発明化合物は、ロイコトリエンの放出を阻害することに
より、慢性気管支炎およびのう飽性繊維症の症状を軽減
することが考えられる。

下記の試験および七の結果は、ロイコトリエンの放出を
阻害する本化合物の有用性を証するものである。通常１
〜２週令の雄ハートレイ・モルモットを一卵白アルブミ
ンに対して感作されているモルモットから得た過免疫血
清（ｈｙｐｅｒｉｒｒｒｎｕｎｅｓｅｒｕｍ）　Ｑ、　
１５　ｍｌを腹腔内に注射することによって卵白アルブ
ミンに対して感作する。２日以上経過後、動物を断言し
、肺を切り取り、次の組成のクレーブス重炭酸液（Ｋｒ
ｅｂｓ−ｂｉｃａｒ　ｂｏｎａｔｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　
）を肺動脈を経てパーフュージョンさせた。Ｋｃｌ、４
，５；ＣａＣｌ□、２Ｈ２０，１，８；ＩＧ（２ＰＯ４
１、２；Ｍｇ５０４・７Ｈ２０、１，２；Ｎａ１ｌ　、
　１１８，２　；ＮａＨα〕３゜２４．８；およびデキ
ストローズ、　１０．０（ｎ１ｍｏｌ／）。

インフュージョンが不完全で、血液を含んでいる部分は
捨てた。正常な肺をマツキルウィンの組織切断器（Ｍｃ
ｌｌｗａｉｎ　Ｌｉ５ｓｕｅ　ｃｈｏｐｐｅｒ）て１ｍ
角の立方体に切リークレーブス液で洗い一４００ｍｆｌ
ずつに分けた。この切片組織を、５Ｒ５−Ａ放出を調整
するためのインドメタシンと適当な濃度の被験薬を含む
クレーブス液中で、３７℃において１５分間インキュベ
ートした。次いで、抗原（卵白アルブミン）を、最終濃
度がｌＸｌ０　　Ｅｌ／ｍｌとなるように加えた。１５
分後、インキュベーション液を傾斜し一４℃、３，０Ｏ
ＯＧで５分間遠心分離した。上清を採り、摘出モルモッ
ト回腸を用いるコンピユータ化されたバイオアッセイに
よって５Ｒ５−Ａの検定を行った［Ｆｌ　ｅ　ｉ　ｓ　
ｃｈ　ｅ　ｔ　ａ　Ｉ、　Ｊ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、　２０９　、２３８−２４３
（１９７９）］、被験薬の？ｉＭ下における５Ｒ５−Ａ
の放出をコントロール試料と比較し一結果は５Ｒ５−Ａ
の放出阻害率（％）で表わした。この結果を表■に示す
。

（以下余日） 表　　■　（七の１） 被験化合物　　　５Ｒ５−Ａの放出阻害１．４　　　　
８６　　　７９　　５４　　　２８２　　　　ＮＴ’　
　３２　　　ＮＴ　　　ＮＴ３　　　　　　ＮＴ　　　
　４１　　　ＮＴ　　　　ＮＴ５　　　　　ＮＴ　　　
　５５　　　ＮＴ　　　　ＮＴ５　　　　　　ＮＴ　　
　　２３　　　ＮＴ　　　　ＮＴ７　　　　　　ＮＴ　
　　　５３　　　ＮＴ　　　　ＮＴＢ　　　　　　ＮＴ
　　　　５３　　　ＮＴ　　　　　Ｏｇ　　　　　ＮＴ
　　　　５３　　　ＮＴ　　　　ＮＴＩＱ　　　　　Ｎ
Ｔ　　　　３９　　　ＮＴ　　　　ＮＴ１　ｔ　　　　
　　ＮＴ７１Ｎ”１７　　　　　。

１２　　　　　ＮＴ　　　　４０　　Ｎ−Ｔ’　　　　
ＮＴ１　３　　　　　９４　　　７６　　４２．８０　
　１３１　４　　　　　ＮＴ　　　　５９　　　Ｎ］”
　　　Ｎ”ＩＴｌ　　５　　　　　ＮＴ　　　　７２　
　　Ｎ−１−ＮＴ１５　　　　　ＮＴ　　　　７１　　
　ＮＴ　　　　ＮＴ１７　　　　　　ＮＴ　　　　４５
　　　ＮＴ　　　　Ｎ−１−表　　　Ｉｔ　　　（／Ｃ
の２） ＩＢ　　　　　　ＮＴ　　　５３　　　　ＮＴ　　　　
ＮＴ１９　　　　　　ＮＴ　　　ＮＴ　　　　３６　　
　ＮＴＡ　　　　　　　Ｂ□　　　　ＮＴ　　　　１７
　　　　ＮＴＢ　　　　　　　３８　　　　ＮＴ　　　
　　Ｑ　　　　ＮＴＣＮＴ　　　　３２　　　　ＮＴ　
　　　ＮＴ１）　　　　　　　７８　　　　ＮＴ　　　
　２３　　　２４Ｅ　　　　　　　６８　　　２３　　
　　ＮＴ　　　　ＮＴＦ　　　　　　　ＮＴ　　　　５
２　　　　ＮＴ　　　　ＮＴＧ　　　　　　　５５　　
　　ＮＴ　　　　１５　　　　ＮＴＩＩ　　　　　　　
　ＮＴ　　　　８０　　　　２７　　　　１６Ｊ　　　
　　　３９　　２８　　　　ＮＴ　　　ＮＴＫ　　　　
　　ＮＴ　　　４１　　　ＮＴ　　ＮＴＬ　　　　　　
　５１　　　２Ｂ　　　　ＮＴ　　　　ＮＴＭ　　　　
　　　２Ｂ　　　　ＮＴ　　　　ＮＴ　　　　ＮＴＮ　
　　　　　　４８　　　　ＮＴ　　　　ＮＴ　　　　Ｎ
ＴＯＮＴ　　　　５３　　　　ＮＴ　　　　ＮＴ表　　
■　（その３） 被験化合物　　　ｕｓ−Ａの放出阻害 Ｐ　　　　　　５１　　　ＮＴ　　　　ＮＴ　　　ＮＴ
Ｑ　　　　　　ＮＴ　　　６Ｂ　　　　ＮＴ　　　ＮＴ
Ｒ５３２８ＮＴ　　　ＮＴ ″ＮＴ二試験せず。

”Ａ：６−（２−メチルアニリノ）キノリン−５゜８〜
キノン Ｂ：５−（２−メトキシアニリノ）キ、／１１ンー５，
８−キノン Ｃ二５−（４−メトキシアニリノ）キノリン−５，８−
キノン Ｄ：６−（２−クロロアニリノ）キノリン−５，８−キ
ノン Ｅ二６−（４〜りＯロアニリノ）キノリン−５，８−キ
ノン Ｆ：５−（２−）リフルオロメチルアニリハキノリン−
５，８−キノン Ｇ：６−（３−メチルチオアニｌ）ノ）キノリン−５，
８−キノン Ｉｔ　：　５−　（Ｎ−メチルアニリノ）キノリン−５
，８−キノン Ｊ：６−（Ｎ−プロピルアニリノ）キノリン−５，８−
キノン に：６−［Ｎ−（２−プロペニル）アユ１１ノ］キノリ
ンー５．８−キノン Ｌ：６−メチルアミノキノリン−５，８−キノン Ｍ：６−イソプロビルアミノキノリン−５，８−キノン Ｎ：６−シクロプロピルアミノキノリン−５゜８−キノ
ン Ｕ：６−（２−プロペニル）アミノキノリン−５，８−
−キノン Ｐ：６−メチルプロピルアミノキノリン−５゜８−キノ
ン Ｑ：６−ピペリジニルキノリン−５，８−キノＲ二６−
モルホリニルキノリン−５，８−キノン 従って一本発明はロイコトリエンの過剰放出によって特
徴づけられる症状を発現しているかでの可能性のある動
物（ヒトを含む）を処置する方法を提供するものであり
、その要旨は先に定義した式ＣＩ）の化合物の治療的有
効量を該動物に投与する点にある。

また、喘息によって代表される即時型過敏性反応を示し
ているか七の可能性のある動物（ヒトをを 含む）を処置する方法も提示し、七の要旨は先に八 定義した式ＣＩ）の化合物の治療的有効量を該動物に投
与する点にある。

本発明の化合物または製剤は、経口的あるいは経直腸的
に、局所的に、非経口的に（すなわち注射により）、で
してまた連続的もしくは非連続的動脈内点滴により投与
され得る。この製剤は−例えは錠剤、ロゼンジ、舌）錠
、ザシエイ剤、カシエイ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エ
アロゾル、軟膏などの形にすることができ、それぞれ活
性化合物の適量を適当な基剤に含ませて製剤する。さら
に−転カプセル、硬質ゼラチンカプセル、坐剤１注射剤
および懸濁剤とすることができ、このために生理学的に
一許容される媒質が使用されてよく、また１（１（菌内
に注射用補助剤に吸着させた粉末を充填密封してもよい
。この目的のためには、投Ｉ町、量！１１２位製剤とす
るのが有利であって、各投Ｌｊ、量単位は式（Ｉ）の化
合物５ないし５００　ｙｎｙを含有するのが奸才しい（
非経１−１投写には５ｏないし５０ｍｇ。

吸入には５．　Ｏｆ、にいし５０ｍＶ、経口投与もしく
は経直腸投与、には２５ないし５００　”ｇ）。１日当
りｏ５ないし３００　ｍｇ／ＫＶ　＝好ましくは０．５
ｆ、ｇイし２゜ｎｒｑ　／　敗の有効成分薬量が投与さ
れ得るが、実際に投＋７されるべき式（Ｉ）の化合物の
量は一装置されるべき症状、投写されるべき化合物の種
類および投Ｊ経路の種類なとを含むすべての情況を考慮
して医師により決定されるものであることは言うまでも
ない。従って、」二記の好ましい投与量の範囲は一木発
明の範囲を限定しようとするものではなＧ）。

本明細書で占う”投与量単位製剤”　とは−個々の有効
成分の一定量を、一般に製薬上の賦形剤やその他の担体
と共に含む料理的に分けられている単位を意味し、七の
有効成分の星は１回の治療的投与に必要とされる１単位
Ｎまたは腹数屯位量となっており、複数単位を含む場合
は刻線入りの錠剤として、七の１割片が該複数単位の半
分またｉ、ｉ４分の１となって１回の治療的投写必要量
とｌＳるように製剤されている。

本発明の製剤組成物は、通常式（１）の化合物の少なく
とも１種を担体と混合された形で含むか、担体で稀釈さ
れているか一適当な担体と共にカプセル化もしくは封入
化してカプセル剤、サシエイ剤、カシエイ剤１紙包剤な
どの形態になっているか、アンプルのようなディスポー
ザブル・コンテナーに封入されている。担体もしくは賦
形剤は固体、半固体または液体であって一活性冶療甥質
に対して担体、補助剤、媒質などとして機能する。

本発明の医薬組成紛における賦形剤または担体の例とし
ては一乳糖、デキストローズ、シュクローズ、ソルビト
−ル、マンニトール、ポリエチレングリコール、液体パ
ラフィン、白色固形パラフィン、カオリン、焼成ター酸
化ケイ素、微結晶セルローズ、ケイ酸カルシウム、シリ
カ、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール
、ｉ粉。

加−ＩＸ澱粉、アクビヤゴム、リン酸カルシウム、カカ
オ脂、エトキシ化エステル、カカオ曲、落花生を由、ア
ルギニツト、トラカカント、セノチン、シロップＵ、　
Ｓ、１１．　、メチルセルローズ、ポリオキシエチレン
ンルビタンモノラウレート、乳酸エチル。

メチルおよびエチルヒドロキシ安息香酸、ソルビタンＩ
・リオレート、ソルビタンセスキオレー　ト。

オレイルアルコールなどが挙げられる。噴霧剤としては
、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロ
メタン、ジクロロテトクフルオロエタンなどが用いられ
る。錠剤の場合には、粉末成分が打錠機のキネやウスに
固着するのを防くために泪沢剤が加えられてもよい。こ
の坤の目的には一例乙はステアリン酸のアルミニウム塩
、１グネシウム塩、カルシウム塩、タルク、鉱油などが
使用される。

本発明の好ましい製剤は−カプセル剤１錠剤。

坐剤、懸濁剤、エアロゾル剤、注射剤、グ１１　　ノ。

および軟膏である。最も好ましい形態は、懸濁剤。

エアロゾル剤など吸入に適したものであり、特に好まし
いのは吸入用エアロゾル剤である。

かくして一本発明のもうひとつの側面は、−」−記定義
の式（Ｉ）で表わされる化合物の有効師を有効成分とし
、製薬−１−許容される担体と共にｊＳる医薬組成物を
提供する点にある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式（Ｉ）で表すされる化合物。 式中、 Ｒは水素またはＣ，−Ｃ３アルキル。 １（および１ｅは独立して水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル。 Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル、　Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
   ジ（に、−Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１−０６アルキレ
   ン）。 テトラヒドロナフチルまたは１（で置換されていてもよ
   いフェニル、 Ｒ”はｃ、−ｃ６アルキル（オルト−エチルを除（）−
   トリフルオロメチル（パラ−トリフルオロメチルを除く
   ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ・Ｃ
   ，−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−６３アルキルカルボニル
   。 ハロ、二１・口またはヒドロキシを表わす。 Ｒ１およびＲ”はまた、それらが結合している窒ＸＩｊ
   Ｕ子と共にモルホリンまたはピペリジン環ヲ形成しても
   よい。 但し、 ｋが水素で、Ｒ１と１工２の一方が水素であるとき、１
   （１と１（２の他方はフェニル、　Ｉ）　−）、リル、
   Ｐ−り０口７工：ル’、ｎ−ヘキ’ｙル、　（Ｃ２１１
   ５）２Ｎ（（ＩＩ２）３−　、　（（１：２１１．）　
   ２Ｎ（Ｃｔｊ２）　６−　、　（Ｃ２１１，）　２Ｎ（
   Ｃ１１２）　、　Ｃｌ１（ＣＱ、）−または（Ｃ４’９
   ）２　”（”’２）３−でなく、■（が水素で、技とｋ
   　の一方がメチルであるとき、Ｒ’と１（２の他方はフ
   ェニルでなく−ｋが水素で、１（１とｋの一方がエチル
   であるとき、ｋｌとｌ（２の他方はエチルてないものと
   する。 ２、Ｒが技　で置換されたフェニルであって、Ｒ２が水
   素である特許請求の範囲１．記載の化合物。 ３．５−（３−フルオロアニリノ）キノリン−５゜８−
   キノンである特許請求の範囲１または２記載の化合物。 ４式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するに際して、 （／Ｘ）式（Ｖ） て表わされる化合物を非反応性有機溶媒中で式ＩＩＮ　
   ｌ（’　Ｒ”で表わされるアミンと反応させるか、ある
   いは （Ｉ３）式（ＩＸ） で表わされる化合物を塩化第一セリウムおよび式１１Ｎ
   Ｒ貿　　て表わされるアミンと反応させることを特徴と
   する方法。 ５式（１）で表わされる化合物および１棟または２種以
   」―の生理学的に許容される担体もしくは補助剤を含む
   医薬組成物。 式中−には水素またはＣ，−Ｃ３アルキル。 Ｒｌ、よびＲ２は独立して水素−Ｃ，−Ｃ６アルキル、
   ｃ３−ｃ、、シクロアルキル、ｃ２−ｃ６アルケニル。 ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ（ｃ、−ｃ、、アルキ
   Ｉ／ン）１デトラヒドロナフチルまたは１（３て置換さ
   れていてもよいフェニル。 Ｒ３ハＣ＋　　’ｔ＋アルキル（オルト−エチルを除＜
   ）、）リフルオロメチル（パラ−トリフルオロメチルを
   除＜　）　、　ｃ３．−ｃ、、アルケニル、Ｃ＋　　Ｃ
   ＋：　　アルコキシ、Ｃ，−Ｃ３アルキルチオ、　Ｃ，
   Ｃ３アルキルカルボニル 表わす。 Ｒ’および１（２はまた、それらが結合している窒素原
   子と共にモルホリンまたはピペリジン環を形成してもよ
   い。 ６式（１）で表わされる化合物の有効量を動物に投Ｉ町
   ．することを特徴とするロイコトリエンの放出を阻害す
   る方法。 式中− には水素またはＣ，−Ｃ３アルキル。 １（１および１（２は独立して水素，　Ｃ，−Ｃｂアル
   キルｃ，、−ｃ，、シクロアルキル、　ｃ，、−ｃ，、
   アルケニル、ジ（ｃ’．、−ｃ，、アルキル）アミノ（
   　Ｃ，−Ｃ，、アルキＩ／ン）。 テトラヒドロナフチルまたは１（Ｊで置換されていても
   よいフェニル。 Ｒ３はｃ，−ｃ，アルキル（オルト−エチルを除く）。 トリフルオロメチル（パラ−トリフルオロメチルを除＜
   　）　＋　Ｃ２Ｃ６アルケニル、Ｃ，−Ｃ，、アルコキ
   シ。 Ｃ，−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ３アルキルカルボニ
   ル■（およびＩｔ２はまた、それらが結合している窒素
   原子と共にモルホリンまたはピペリジン環を形成しても
   よい。 ７式（Ｉ）で表わされる化合物の有効量を動物に投与す
   ることを特徴とする即時型過敏反応の予防または治療方
   法。 式中、 １（は水素またぼｃ，−ｃ３アルキル。 Ｒ１およびＲ２は独立して水素−Ｃ，−Ｃ，、アルキル
   。 Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ｃ２−ｃ，アルケニル、ジ
   （ｃ。 −ｃ６アルキル）アミ／”（　Ｃ，−Ｃｌｌアルキレン
   ）、テトラヒドロナフチルまたはｌ（ａソ置換されてい
   てもよいフェニル。 ＲＩはｃ、−ｃ、、アルキル（オルト−エチルを除（）
   。 ）・リフルオロメチル（パラ−トリフルオロメチルを除
   ＜　）’＋　Ｃ２−Ｃ，フルケ＝ル、　Ｃ，−Ｃ６フル
   コ＋シ、　Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、　Ｃ，−Ｃ３アル
   キルカルボニル、ハロ、ニトロまたはヒドロキシを表わ
   す。 １工１およびＩＪ−２はまた、それらが結合している窒
   素原子と共にモルホリンまたはピペリジン環を形成して
   もよい。