JPS5982375A - ６−アニリノ−５，８−キノキサリンジオン類 - Google Patents
６−アニリノ−５，８−キノキサリンジオン類Info
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- JPS5982375A JPS5982375A JP58182918A JP18291883A JPS5982375A JP S5982375 A JPS5982375 A JP S5982375A JP 58182918 A JP58182918 A JP 58182918A JP 18291883 A JP18291883 A JP 18291883A JP S5982375 A JPS5982375 A JP S5982375A
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- JP
- Japan
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- alkyl
- quinoxalinedione
- compound
- hydrogen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抑制剤として．あるいはロイコトリエンの過剰放出によ
り兆候を示す即時型過敏症反応および症状の治療薬とし
て有用なキノキサリンジオン類に関する。
り兆候を示す即時型過敏症反応および症状の治療薬とし
て有用なキノキサリンジオン類に関する。
過敏症（アナフィラキシ〜）における遅反応型物質（
Ｓ ＲＳ−、−Ａ ） 、即ちロイコ！・ジエン類は．
平滑筋の収縮，特に気管支筋の収縮を惹き起す天然物質
゛Ｃある。これら物質の過剰放出が．種々のアレルギー
性および炎症症状，例えば喘息のような即時型過敏症反
応と関係のあることが判明している。
Ｓ ＲＳ−、−Ａ ） 、即ちロイコ！・ジエン類は．
平滑筋の収縮，特に気管支筋の収縮を惹き起す天然物質
゛Ｃある。これら物質の過剰放出が．種々のアレルギー
性および炎症症状，例えば喘息のような即時型過敏症反
応と関係のあることが判明している。
さらに、過去数年に渡って得られた証明により。
慢性気管支炎の患者あるいはのう脂性線維症の患者の痰
中にロイコトリエンが存庄することが判明している［タ
ーンプル（Ｔｕｒｎｂｕｌｌ ）ら、 Ｌａｎｃｅｔ
ｌ。
中にロイコトリエンが存庄することが判明している［タ
ーンプル（Ｔｕｒｎｂｕｌｌ ）ら、 Ｌａｎｃｅｔ
ｌ。
３２乙（／９７７）、りａムラエル（Ｃｒｏｎｎｖｅ
Ｉ Ｉ ）ら。
Ｉ Ｉ ）ら。
Ｌａｎｃｅｔ Ｈ 、 ／ ６’ｌ （ ／ ９ｇ ／
）］ ｏこの事実はこれらの疾患の病理学におけるロ
イコトリエンの役割を示唆している。
）］ ｏこの事実はこれらの疾患の病理学におけるロ
イコトリエンの役割を示唆している。
この様にして，ロイコトリ１ンの放出を抑制する化合物
は．ロイコトリエンが７つのファクターとして関与して
いる種々の症状，例えば喘息（こ対して処方される。
は．ロイコトリエンが７つのファクターとして関与して
いる種々の症状，例えば喘息（こ対して処方される。
本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を提供す
る。
る。
［式中
Ｒ／ 、 ＲｊおよびＲ３はそれぞれ独ヴして水素また
はＣ，−Ｃ，アルキルを表わし； Ｒ″はＣ，−Ｃ，アルキル，Ｃ，−Ｃ，アルコキシ．ハ
ロ． ｌ−リフルオ口メチル．二ｌ・ロ．ヒドロキシ，
Ｃ，ーＣ３アルキルチオまたはＣ， − Ｃ，アルキル
カルボニルを表わす］ 本発明の重要な側面は，一般式（１）の化合物が哺乳動
物におけるロイコトリエンの放出を抑制する意外な性質
を有することを発見したことにある。
はＣ，−Ｃ，アルキルを表わし； Ｒ″はＣ，−Ｃ，アルキル，Ｃ，−Ｃ，アルコキシ．ハ
ロ． ｌ−リフルオ口メチル．二ｌ・ロ．ヒドロキシ，
Ｃ，ーＣ３アルキルチオまたはＣ， − Ｃ，アルキル
カルボニルを表わす］ 本発明の重要な側面は，一般式（１）の化合物が哺乳動
物におけるロイコトリエンの放出を抑制する意外な性質
を有することを発見したことにある。
一連の６ーアニリノ−４と＝キノ゛キザリンシオン類．
例えば１１−フルオｔｆｆ − 、 ｐ−クロロー．Ｉ
ン−フロモー．１）−メチルーアニリノース，３ージメ
チルームｇ−キノキサリンシオンは．フォード（Ｆｏ
ｒｄ ）およびシュリー（Ｊｏｕｌｌｉｅ’）が先に合
成した［Ｊ．Ｈｅも， ＣＩｉｅｍ．、 ３ 、３．；
２９（／９乙乙）］；シかし。
例えば１１−フルオｔｆｆ − 、 ｐ−クロロー．Ｉ
ン−フロモー．１）−メチルーアニリノース，３ージメ
チルームｇ−キノキサリンシオンは．フォード（Ｆｏ
ｒｄ ）およびシュリー（Ｊｏｕｌｌｉｅ’）が先に合
成した［Ｊ．Ｈｅも， ＣＩｉｅｍ．、 ３ 、３．；
２９（／９乙乙）］；シかし。
これらの化合物についての生物活性は報告してぃｔＣい
。
。
本明細書全般について使用している用語は．以下の定義
に従っている。
に従っている。
〃ハロ′はフルオロ．クロロ，ブロモおよびヨードを意
味する。
味する。
／′Ｃ７ーＣ，ｇ″アルキルは炭素数／〜乙ケの直鎖ま
たは分岐状の脂肪族基，例えば、メチル，エチル。
たは分岐状の脂肪族基，例えば、メチル，エチル。
プロビル，イソプロビル，ブチル，イソブチル。
−８ｅｅ−プチル， ｊｅｒｔ−ブチル．アミル，イソ
アミル， ｓｅａ−アミル． ｓｅＣ−イソアミル（Ｚ
２−シメチルプロビル） 、 ｔｅｒＬ−アミル（に／
−シメチルプロビル）、ヘキシル．イソヘキシル（ｌＩ
Ｌ−メチルペンチル） 、 ８ｅｅ−ヘキシル（／−メ
チルペンチル）、２−メチルベンチル，３−メチルペン
チル，２／−シメチルブチル．２．２−シメチルブチル
．３，３−ジメチルブチル．ｌ２−ジメチルブチル，４
３−ジメチルブチル，乙．２，、２−１−ジメチルブロ
ビル．４乙，２−）ジメチルブロヒ゛ルなどを意味する
。
アミル， ｓｅａ−アミル． ｓｅＣ−イソアミル（Ｚ
２−シメチルプロビル） 、 ｔｅｒＬ−アミル（に／
−シメチルプロビル）、ヘキシル．イソヘキシル（ｌＩ
Ｌ−メチルペンチル） 、 ８ｅｅ−ヘキシル（／−メ
チルペンチル）、２−メチルベンチル，３−メチルペン
チル，２／−シメチルブチル．２．２−シメチルブチル
．３，３−ジメチルブチル．ｌ２−ジメチルブチル，４
３−ジメチルブチル，乙．２，、２−１−ジメチルブロ
ビル．４乙，２−）ジメチルブロヒ゛ルなどを意味する
。
／／Ｃ， 一〇．ｂアルキルは”ｃ，−ｃダアルキル．
′Ｃ。
′Ｃ。
ＣＪ＃アルキルをも包含する，２
′ｃ，ーｃ，″アルコキシは炭素数／〜乙ケの１ｔ■鎖
または分岐状の脂肪族エーテル基．例えば、メトキシ，
エトキシ．フ０ロボキシ．イソプロポキン。
または分岐状の脂肪族エーテル基．例えば、メトキシ，
エトキシ．フ０ロボキシ．イソプロポキン。
プトキシ，イソブトキシ， ８ｅｅ−ブトキシ，１・ｅ
ｒＬ一プトキシなどを意味する。
ｒＬ一プトキシなどを意味する。
本発明における好ましい化合物は次の化合物である。
ａ）Ｒ’が水素であること。
ｂ） Ｒ’が水素であること。
ｃ） Ｒ３が水素であること。
（１）Ｒ″がハロゲン、とりわけフルオロであること。
特に好ましい化合物は次のとおりである。
ａ） Ｒ’ 、 Ｒ’およびＲ３のそれぞれが水素で
あり。
あり。
ｂ） Ｒ″がフルオロである化合物；とりわけ、メタ
位（３′位）にフルオロの結合した化合物、即ち、乙−
（３−フロオロアニリノ）−ムざ−キノキサリンジオン
が最も好ましい。
位（３′位）にフルオロの結合した化合物、即ち、乙−
（３−フロオロアニリノ）−ムざ−キノキサリンジオン
が最も好ましい。
一般式（１）で表わされる化合物の製造本発明化合物ム
サーキノキサリンジオン類の製造は次の反応式に従って
行う。
サーキノキサリンジオン類の製造は次の反応式に従って
行う。
（以下余白）
■ ■ ■■
■■ １】−ジメトキシベンゼン（ＩＩＩ）から対応するジア
ミン（Ｖ）への変換はキング（Ｋｉｎｇ）らの方法［Ｊ
。
■■ １】−ジメトキシベンゼン（ＩＩＩ）から対応するジア
ミン（Ｖ）への変換はキング（Ｋｉｎｇ）らの方法［Ｊ
。
Ｃｈｅ＋ｎ、 Ｓｏｃ、、 ３０／２Ｃ／９’＝ｔ９
）］に従って行う。即ち、ｐ−ジメトキシベンゼンを酢
酸または硫酸に溶かし、０〜１００°Ｃの温度で硝酸と
処理する。
）］に従って行う。即ち、ｐ−ジメトキシベンゼンを酢
酸または硫酸に溶かし、０〜１００°Ｃの温度で硝酸と
処理する。
５θ〜／θ０°Ｃに５〜７５分間加熱し１反応液を水に
加えて、得られるλ、３−および２．３−シュ１〜ロー
ｌ ’ｌ −ジメトキシベンゼンの混合物を戸数し。
加えて、得られるλ、３−および２．３−シュ１〜ロー
ｌ ’ｌ −ジメトキシベンゼンの混合物を戸数し。
次いで対応するシアミン混合物に変換する。この際の還
元反応は化学的方法により１例えば、ヒドロｒｎ−ｒ硫
酸すトリウムでの処理、または鉱酸（例えの ば塩酸）中での亜鉛、錫もしくは鉄）処理、または好ま
しくは接触還元により行う。接触還元は。
元反応は化学的方法により１例えば、ヒドロｒｎ−ｒ硫
酸すトリウムでの処理、または鉱酸（例えの ば塩酸）中での亜鉛、錫もしくは鉄）処理、または好ま
しくは接触還元により行う。接触還元は。
アルコール、エーテルなどの不活性ＦＪ媒媒中−ラネー
ニッケル酸酸化白金パラジウム炭素などの触媒を用いて
行う。
ニッケル酸酸化白金パラジウム炭素などの触媒を用いて
行う。
このようにして得られるジアミンを結晶化法またはクロ
マＩ・グラフィー分離法により分離し、あるいは分離せ
ずに１次工程即ち、一般式：［式中Ｒ′およびＲ４は前
記と同意義］で表イ）されるジオンとの反応に用いる。
マＩ・グラフィー分離法により分離し、あるいは分離せ
ずに１次工程即ち、一般式：［式中Ｒ′およびＲ４は前
記と同意義］で表イ）されるジオンとの反応に用いる。
（の変換反応は、グリオキサール（Ｖｌ ： Ｒ’およ
びＲ２はそれぞれ水素）のイ」加物と亜硫酸水素ナトリ
ウムを用いる方法についてキング（上述）お、よびアタ
チが報告している［Ｃｂｃ＋ｎ、 ＡＩＪ８＋、 、、
３ ／ 。
びＲ２はそれぞれ水素）のイ」加物と亜硫酸水素ナトリ
ウムを用いる方法についてキング（上述）お、よびアタ
チが報告している［Ｃｂｃ＋ｎ、 ＡＩＪ８＋、 、、
３ ／ 。
７７９３乙ｂ］。式（Ｖｌ）で示される他のジオン類と
の反応も同様に行い、ジアミン（Ｖ）と（Ｖｌ）’Ｆ水
、アルコールなどのプロトン性溶媒中１通常少量の酸（
例えば鉱酸）の存在下に、２０〜１０θ°Ｃの温度で反
応させる。塩基（例えば水酸化ナトリウム）を加え、必
要に応じて有機溶媒を除去し、冷却すると所望の生成物
（■）が沈恨する。■との反応にジアミンの混合物を用
いる場合には０反応混合物に塩基を添加すると、直ちに
未反応の２．ターンアミンが沈澱し、Ｐ去することがで
きる。他の副生物は■が溶液から沈澱している間９通常
反応液中にそのま５でいる。その池、所望の生成物（■
）は。
の反応も同様に行い、ジアミン（Ｖ）と（Ｖｌ）’Ｆ水
、アルコールなどのプロトン性溶媒中１通常少量の酸（
例えば鉱酸）の存在下に、２０〜１０θ°Ｃの温度で反
応させる。塩基（例えば水酸化ナトリウム）を加え、必
要に応じて有機溶媒を除去し、冷却すると所望の生成物
（■）が沈恨する。■との反応にジアミンの混合物を用
いる場合には０反応混合物に塩基を添加すると、直ちに
未反応の２．ターンアミンが沈澱し、Ｐ去することがで
きる。他の副生物は■が溶液から沈澱している間９通常
反応液中にそのま５でいる。その池、所望の生成物（■
）は。
クロマトグラフィーおよび／または結晶化法により精製
することもできる。
することもできる。
■からジヒドロキシ誘導体（■）への脱メチル化、反応
についてもアグヂ（上記）が報告しでいる。
についてもアグヂ（上記）が報告しでいる。
その報告によるとジメトキシ化合物（■）をベンセンな
どの不活性溶媒中塩化アルミニウムと還流反応せしめる
。この脱メチル化反応は、常法により臭化水素酸／酢酸
中加熱することにより行ってもよい。
どの不活性溶媒中塩化アルミニウムと還流反応せしめる
。この脱メチル化反応は、常法により臭化水素酸／酢酸
中加熱することにより行ってもよい。
、５；ｌ−ジヒドロキシキノキサリン（■）から対応す
るジオン（ＩＸ）への酸化反応はアタチ（」−記）が報
告しており、酸化銀（１）と反応させることにより行う
。
るジオン（ＩＸ）への酸化反応はアタチ（」−記）が報
告しており、酸化銀（１）と反応させることにより行う
。
また、ジメトキシ化合物（■）をジオン（ＩＸ）に変換
しｆもまい；この場合、水性アセトニトリル中■に銀触
媒（ＣＩ＋ｃｍｉｓＬｒｙ ＬｅｔＬｅｒｓ 、 ／
９ざθ、 ７２３；）を直接作用せしめるか、あるいは
硝酸の存在下に酸化銀（１１）を作用させる［ファリナ
（Ｆａｒｉｎａ）およびトレス（Ｔｏｒｒｅｓ） 、
５ｙｎｔｈａｓｉｓ、５ｅｐｔ、 ７’！； ３ （／
９ｆθ）」。
しｆもまい；この場合、水性アセトニトリル中■に銀触
媒（ＣＩ＋ｃｍｉｓＬｒｙ ＬｅｔＬｅｒｓ 、 ／
９ざθ、 ７２３；）を直接作用せしめるか、あるいは
硝酸の存在下に酸化銀（１１）を作用させる［ファリナ
（Ｆａｒｉｎａ）およびトレス（Ｔｏｒｒｅｓ） 、
５ｙｎｔｈａｓｉｓ、５ｅｐｔ、 ７’！； ３ （／
９ｆθ）」。
ムｇ−キノキザリンシオン（ＩＸ）を一般式：［式中Ｒ
３およびＲ″は前記と同意義］で表わされるアニリンと
処理すれば９本発明の目的化合物が得られる。一般操作
として採用する方法は、フォード（Ｆｏｒｄ）およびシ
ュ９−（Ｊｏｕｌｌｉｅ’ ）［Ｊ、 Ｈｅｔ、Ｃｂｅ
ｍ、、 ３ 、 ！；２９ （／ ９乙６）］の報告と
同様である。アニリン（Ｘ）の溶液（通常ノー５モル過
剰）をジオン（ＩＸ）の溶液（エーテル、例えばに）−
ジメ１へキシエタン、またはアルコール、例えばエタノ
ールの溶液）に加える。反応は通常室温で行うが、溶媒
の還流温度までの昇温下に行ってもよい。さらに、触媒
量の塩化セリウムを加えて。
３およびＲ″は前記と同意義］で表わされるアニリンと
処理すれば９本発明の目的化合物が得られる。一般操作
として採用する方法は、フォード（Ｆｏｒｄ）およびシ
ュ９−（Ｊｏｕｌｌｉｅ’ ）［Ｊ、 Ｈｅｔ、Ｃｂｅ
ｍ、、 ３ 、 ！；２９ （／ ９乙６）］の報告と
同様である。アニリン（Ｘ）の溶液（通常ノー５モル過
剰）をジオン（ＩＸ）の溶液（エーテル、例えばに）−
ジメ１へキシエタン、またはアルコール、例えばエタノ
ールの溶液）に加える。反応は通常室温で行うが、溶媒
の還流温度までの昇温下に行ってもよい。さらに、触媒
量の塩化セリウムを加えて。
縮合反応を促進するのが好ましい［ブラット（Ｐｒａｔ
ｅ）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ１Ｃ１１ｅ、、２７．３９０３（
／９乙２） 参照］。反応物を常法により処理し、目的
化合物は結晶法、クロマトグラフィーなどの常套手段で
精製することができる。
ｅ）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ１Ｃ１１ｅ、、２７．３９０３（
／９乙２） 参照］。反応物を常法により処理し、目的
化合物は結晶法、クロマトグラフィーなどの常套手段で
精製することができる。
この合成工程においては、ある工程を組合せることも可
能である。例えば、改♂−ジヒドロキシキノキサリン（
■；Ｒ／およびＦは水素）を３−フルオロアニリンと酸
化銀（１）と共に加熱して、直ルオロを表わす）に変換
してもよい。
能である。例えば、改♂−ジヒドロキシキノキサリン（
■；Ｒ／およびＦは水素）を３−フルオロアニリンと酸
化銀（１）と共に加熱して、直ルオロを表わす）に変換
してもよい。
Ｒ′とＲ′か異なる場合には、アニリン（Ｘ）とジオン
（ＩＸ）またはジオール（■）とを縮合させる時に−は
クロマトグラフィーを利用するとよい。
（ＩＸ）またはジオール（■）とを縮合させる時に−は
クロマトグラフィーを利用するとよい。
このようにして、本発明方法によれば。
一般式（■）：
Ｌ式中
Ｒ′およびＲ２はそれぞれ独立して水素または０７〜Ｃ
，アルキルを表わす］ て表わされる３Ｊ’−キノキ→Ｊ′リンジオンと一般式
（Ｘ）： ［式中 Ｒ３は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを表わし。
，アルキルを表わす］ て表わされる３Ｊ’−キノキ→Ｊ′リンジオンと一般式
（Ｘ）： ［式中 Ｒ３は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを表わし。
ｉはＯ−Ｃアルキル Ｃ，−Ｃ乙アルコキン、ハロ
０、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ （３７
−０３アルキルチオまたはＧｙ −ＧＪアルキルカルボ
ニルを表わす］ で表わされるアニリンとを不活性極性溶媒中、好ましく
は触媒量の塩化セリウム存在Ｆに反応せしめるか、また
は 一般式（■）： ［式中、Ｒ／およびｄは前記と同意義］で表わされる。
−０３アルキルチオまたはＧｙ −ＧＪアルキルカルボ
ニルを表わす］ で表わされるアニリンとを不活性極性溶媒中、好ましく
は触媒量の塩化セリウム存在Ｆに反応せしめるか、また
は 一般式（■）： ［式中、Ｒ／およびｄは前記と同意義］で表わされる。
５．ｇ−シヒドロキシキノキ→Ｌリンを酸化剤および上
記アニリン（Ｘ）と反応せしめることを特徴とする 一般式（Ｉ）： リ １式中 Ｈ／ 、 Ｒ，２、Ｒ３およびＲ″はそれぞれ
前記と同意義を表わす：但し、Ｒ／およびＲ２がメチル
でＲ３が水素の場合、Ｒ″はグ′−ハロまたはグーメチ
ルではないものとする］ で表わされる乙−アニリノ−弐ｇ−キノキサリンジオン
の製造法が提供される。
記アニリン（Ｘ）と反応せしめることを特徴とする 一般式（Ｉ）： リ １式中 Ｈ／ 、 Ｒ，２、Ｒ３およびＲ″はそれぞれ
前記と同意義を表わす：但し、Ｒ／およびＲ２がメチル
でＲ３が水素の場合、Ｒ″はグ′−ハロまたはグーメチ
ルではないものとする］ で表わされる乙−アニリノ−弐ｇ−キノキサリンジオン
の製造法が提供される。
本発明におけるキノキサリンジオン化合物の製造例を以
下の実施例に記載する。この実施例では本発明に包含さ
れる化合物およびその製造のために共通して利用する製
造法を具体例に記載するが。
下の実施例に記載する。この実施例では本発明に包含さ
れる化合物およびその製造のために共通して利用する製
造法を具体例に記載するが。
これらの実施例は本発明を限定するものではない。
／／Ｍ ？で表わす。
製造例 ／
ムざ一ジヒドロキシキノキサリンの製造ムざ一ジメトキ
シキノキ→ナリン１０７を氷酢酸１００ｍ１中に溶解し
た。ｌ１ｇ％臭化水素酸乙Ｏｍｌを該溶液中に加えた後
１反応液を一昼夜還流した。
シキノキ→ナリン１０７を氷酢酸１００ｍ１中に溶解し
た。ｌ１ｇ％臭化水素酸乙Ｏｍｌを該溶液中に加えた後
１反応液を一昼夜還流した。
その後、溶液を減圧上蒸発乾固させ、、、ｔＯ１０炭酸
水素ナトリウム液を１反応系が塩基性を示すまで加えた
。次いでその溶液を塩化メチレンにて数回抽出した。該
塩化メチレン抽出液を合し、硫酸す１〜リウムで乾燥、
ついで蒸留して無晶形の粉末を得た。この粉末は精製す
ることなく１次の反応に供した。
水素ナトリウム液を１反応系が塩基性を示すまで加えた
。次いでその溶液を塩化メチレンにて数回抽出した。該
塩化メチレン抽出液を合し、硫酸す１〜リウムで乾燥、
ついで蒸留して無晶形の粉末を得た。この粉末は精製す
ることなく１次の反応に供した。
製造例 コ
Ｓと−キノキサリンジオンの製造
Ａ）標題化合物はアダチ（Ａｉｌａｃｈｉ）法（Ｃｂｅ
ｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔ 、ｆ／、／７９３６ｂ］
に従って、ムと一ジヒドロキノキノキサリンから製造す
る。
ｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔ 、ｆ／、／７９３６ｂ］
に従って、ムと一ジヒドロキノキノキサリンから製造す
る。
Ｂ）さらに標題化合物は、以下の方法によっても製造し
得る。
得る。
コ価銀触媒を、 ＣＩ＋ｅｍｉ ５Ｌｒｙ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ 、 １５’ｆθ。
ｒｓ 、 １５’ｆθ。
７２Ｓ、に記載の方法に従い製造した。ピリジン−２，
６−ジカルボン酸（３３，７ｇ）を、水グｌ中に懸濁さ
−けて、硝酸銀ｉｔ、’ｐｙを加えた。次いてペルオキ
シ二硫酸カリウム／３！；１を７時間を要して加えた。
６−ジカルボン酸（３３，７ｇ）を、水グｌ中に懸濁さ
−けて、硝酸銀ｉｔ、’ｐｙを加えた。次いてペルオキ
シ二硫酸カリウム／３！；１を７時間を要して加えた。
−昼夜、室温にて攪拌した後、触媒を結
１取し、水にて洗浄の後、乾燥させて黒色針状声をグ３
ｙ得た。
ｙ得た。
」二記で調製した銀触媒２２ｇ、アセトニトリル／’Ｉ
ｆπｔおよび水３．２πｆの懸濁液を、３０分間かけて
弐と一ジメ１〜キシキノキサリンコ、θダに加えた。反
応液を室温にて２時間攪拌した。触媒をＰ去し塩化メチ
レンにて洗浄した。Ｐ液に水を加えた後、触媒を洗浄す
るのに用いた塩化メチレンを用いて抽出した。該塩化メ
チレンを硫酸ナトリウム七で乾燥させた後、蒸発乾固し
て褐色粉末状の標題化合物を得た。本化合物は、さらに
精製することなく用いられた。
ｆπｔおよび水３．２πｆの懸濁液を、３０分間かけて
弐と一ジメ１〜キシキノキサリンコ、θダに加えた。反
応液を室温にて２時間攪拌した。触媒をＰ去し塩化メチ
レンにて洗浄した。Ｐ液に水を加えた後、触媒を洗浄す
るのに用いた塩化メチレンを用いて抽出した。該塩化メ
チレンを硫酸ナトリウム七で乾燥させた後、蒸発乾固し
て褐色粉末状の標題化合物を得た。本化合物は、さらに
精製することなく用いられた。
Ｃ）標題化合物は以ドに示す方法によっても製造シ得ル
。／ｌ’オ、 コ０）Ｊｊ法ハ、 ５ｙｎＬｂｅｓｉｓ
、 Ｃ？）。
。／ｌ’オ、 コ０）Ｊｊ法ハ、 ５ｙｎＬｂｅｓｉｓ
、 Ｃ？）。
／９どθ、７３３． に記載のファリナおよびドレス
（Ｆａｒｉｎａ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｓ ）の手順に従
う。
（Ｆａｒｉｎａ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｓ ）の手順に従
う。
ムざ一シメトキンキノキサリン７６ｇをジオキサングθ
Ｏｍｉに溶解した溶液に酸化銀（ＩＩ）、２０ｇを加え
た。約５分間攪拌した後、乙Ｎ硝酸’Ａ Ｏｍｌを加え
た。室温にて一昼夜攪拌１７だ後１反応液を濾過した。
Ｏｍｉに溶解した溶液に酸化銀（ＩＩ）、２０ｇを加え
た。約５分間攪拌した後、乙Ｎ硝酸’Ａ Ｏｍｌを加え
た。室温にて一昼夜攪拌１７だ後１反応液を濾過した。
Ｐ取物を約ｌＩＯθｍｅの水中で沸騰させ。
熱時瀘過した。飽和食塩水の約１０θｒｎｅを涙液に加
え、生じた黄白色沈澱を濾過して除去した。この得られ
た標題化合物を含有する暗褐色の溶液は次工程反応に用
いた。
え、生じた黄白色沈澱を濾過して除去した。この得られ
た標題化合物を含有する暗褐色の溶液は次工程反応に用
いた。
（以下余白）
実施例／
乙−アーニリノー５ｇ−キノキザリンジオンの製造
約２ｇのｊｇ−キノキサリンジオンをユＢエタノールユ
θＯｍｌ中に溶解させた。ア平リンＣＩ２ｇ）を加え９
反応系を室温にて一昼夜攪拌し１こ。
θＯｍｌ中に溶解させた。ア平リンＣＩ２ｇ）を加え９
反応系を室温にて一昼夜攪拌し１こ。
反応系を蒸留（７て濃縮し、水を加え１．二後、その混
合物を塩化メチレンにて数回抽出し１こ。抽出液を合し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ９次いで蒸発乾固させｆ
ニーｏ残渣は、ンリカケル力ラム上展開液に酢酸エチル
を用いクロマ１−グラフにかけた。所望の分画を合せて
蒸留濃縮し１こ。この物質を酢酸エチルから結晶させ、
赤色粉末の標題化合物５０が９を得ｆこ。融点：約ユθ
３〜２θＪ ”Ｃ６元素分析’ Ｃ／１ｔＨ９Ｎ３０２
として計算（直：Ｃ９乙乙、９３．Ｈ，３，乙／：
Ｎ、／乙、７３実測値：Ｃ９乙２θ２．Ｈ，’Ａ／／、
Ｎ、／７００実施例ユ 乙−（Ｎ−メ実施シュニリノ）−弐、ｒ−キノキサリン
ジオンの製造 を用いて実施例／の工程を繰り返し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶さゼで７０θＮの標題化合物を得に。融点
：約２０７〜２θｇ”ｃ。
合物を塩化メチレンにて数回抽出し１こ。抽出液を合し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ９次いで蒸発乾固させｆ
ニーｏ残渣は、ンリカケル力ラム上展開液に酢酸エチル
を用いクロマ１−グラフにかけた。所望の分画を合せて
蒸留濃縮し１こ。この物質を酢酸エチルから結晶させ、
赤色粉末の標題化合物５０が９を得ｆこ。融点：約ユθ
３〜２θＪ ”Ｃ６元素分析’ Ｃ／１ｔＨ９Ｎ３０２
として計算（直：Ｃ９乙乙、９３．Ｈ，３，乙／：
Ｎ、／乙、７３実測値：Ｃ９乙２θ２．Ｈ，’Ａ／／、
Ｎ、／７００実施例ユ 乙−（Ｎ−メ実施シュニリノ）−弐、ｒ−キノキサリン
ジオンの製造 を用いて実施例／の工程を繰り返し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶さゼで７０θＮの標題化合物を得に。融点
：約２０７〜２θｇ”ｃ。
元素分析’ Ｃ／３Ｈ／／Ｎ３０．２として計算値：Ｃ
１乙７９２．Ｈ，ＩＡ／ｇ：Ｎ、／孜ｇゲ実測値：Ｃ１
乙７．１．２；Ｈ，’Ａ３３：Ｎ、／３３３実施例３ 乙−（２−フルオロアニリノ）−３３−キノキサリンジ
オンの製造 改に一キノキザリンジオン（製造例、２Ｃ参照）。
１乙７９２．Ｈ，ＩＡ／ｇ：Ｎ、／孜ｇゲ実測値：Ｃ１
乙７．１．２；Ｈ，’Ａ３３：Ｎ、／３３３実施例３ 乙−（２−フルオロアニリノ）−３３−キノキサリンジ
オンの製造 改に一キノキザリンジオン（製造例、２Ｃ参照）。
ニーフルオロアニリン３ｇおよび塩１ヒ士リウムｋｇを
含む約３オＯｍｌの水溶液を室温にて一昼夜攪拌しｊコ
。反応液を塩化メチレンで抽出シ７．塩化メチレン抽出
液を水洗後、硫酸ナトリウム十で乾燥させ９次いで蒸発
乾固さぜｔコ。残渣は、ソリ力ゲルカラム上展開液に酢
酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ１こ。所望の分
画を合せて溶媒を蒸留濃縮］７１コ。残渣を酢酸エチル
から結晶させ、赤色板状晶の標題化合物／θθＩＩＩＶ
ｒｅ得１こ。マススペクトル：Ｍ −、！乙９ 元素分析：Ｃ７ケＨ，ＦＮ３０．２としてＪ１算値：Ｃ
，ｔ２．ゲ乙、Ｈ，３０θ：Ｎ、／、３：：乙／；Ｆ、
７θ乙 実測値： Ｃ，３７７ｆ：Ｈ，３，θ７：Ｎ、／グゲ／
；Ｆ、３．ｇ３ 実施例１ 乙−（３−１０ロアニリノ’ｌ−Ｊ：、ｒ−キノキサリ
ンジオンの製造 実施例３の］二程に従って、３−クロロアニリンを塩化
セリウム存在下に五に一ジメトキシキノキザリンの水溶
液と反応させて標題化合物を得１こ。
含む約３オＯｍｌの水溶液を室温にて一昼夜攪拌しｊコ
。反応液を塩化メチレンで抽出シ７．塩化メチレン抽出
液を水洗後、硫酸ナトリウム十で乾燥させ９次いで蒸発
乾固さぜｔコ。残渣は、ソリ力ゲルカラム上展開液に酢
酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ１こ。所望の分
画を合せて溶媒を蒸留濃縮］７１コ。残渣を酢酸エチル
から結晶させ、赤色板状晶の標題化合物／θθＩＩＩＶ
ｒｅ得１こ。マススペクトル：Ｍ −、！乙９ 元素分析：Ｃ７ケＨ，ＦＮ３０．２としてＪ１算値：Ｃ
，ｔ２．ゲ乙、Ｈ，３０θ：Ｎ、／、３：：乙／；Ｆ、
７θ乙 実測値： Ｃ，３７７ｆ：Ｈ，３，θ７：Ｎ、／グゲ／
；Ｆ、３．ｇ３ 実施例１ 乙−（３−１０ロアニリノ’ｌ−Ｊ：、ｒ−キノキサリ
ンジオンの製造 実施例３の］二程に従って、３−クロロアニリンを塩化
セリウム存在下に五に一ジメトキシキノキザリンの水溶
液と反応させて標題化合物を得１こ。
マススペクトル二Ｍ 二ηす、ｌ’７゜元素分析： Ｃ
，、Ｈ，Ｃ／Ｎ３０． トＬｉ計算値：Ｃ，３１ｒｇ乙
；Ｈルぼ、２ｉＮ、／グア／実測値：Ｃ１乙０７Ｊ’；
Ｉ（、，２，９ゲ；Ｎ、／左３ｊ実施例！ 乙−（３−フルオロアニリノ）Ｉ：、ｒｌ−ノキーリー
リンジオンの製造 改、ｒ−ジヒドロキシキノキサリン／Ｑ７ｚ２Ｂ−エタ
ノール１０θｍｔ中に溶解し、その溶液に新しく調製し
１こ酸化銀（■）約ｊｇおよび３−フルオロアニリン約
３ｇを加えｆこ。反応液を室温下、−昼夜攪拌し、以下
実施例３に記載し１このと同様の方法で後処理を行つｆ
コ。酢酸エチルから結晶させて約ｊθθｙの標題化合物
を得た。
，、Ｈ，Ｃ／Ｎ３０． トＬｉ計算値：Ｃ，３１ｒｇ乙
；Ｈルぼ、２ｉＮ、／グア／実測値：Ｃ１乙０７Ｊ’；
Ｉ（、，２，９ゲ；Ｎ、／左３ｊ実施例！ 乙−（３−フルオロアニリノ）Ｉ：、ｒｌ−ノキーリー
リンジオンの製造 改、ｒ−ジヒドロキシキノキサリン／Ｑ７ｚ２Ｂ−エタ
ノール１０θｍｔ中に溶解し、その溶液に新しく調製し
１こ酸化銀（■）約ｊｇおよび３−フルオロアニリン約
３ｇを加えｆこ。反応液を室温下、−昼夜攪拌し、以下
実施例３に記載し１このと同様の方法で後処理を行つｆ
コ。酢酸エチルから結晶させて約ｊθθｙの標題化合物
を得た。
元素分析：Ｃ７□Ｈ，ＦＮ、０．２として、？−１算値
二〇、乙、３．ｇ、！、、 Ｈ、３θθ：Ｎ、／！；、
乙／；Ｆ、７θ乙 実測値コ Ｃ９乙ス、乙９；”９．３．２乙；Ｎ、／３
．３３；Ｆ 、乙、９１ 実施例乙 乙−アニリノー２３−ジメチル−ｊｇ−キノキサリンジ
オンの製造 実施例Ｓの工程に従って、、２．３−ジメチル−３−ざ
−ジヒドロキシキノキサリンとアニリンを反応させて標
題化合物を得１こ。これを酢酸エチルを展開液とするン
リカケルクロマトグラフにかけで精製し、酢酸エチルー
ヘキザンから結晶化した。
二〇、乙、３．ｇ、！、、 Ｈ、３θθ：Ｎ、／！；、
乙／；Ｆ、７θ乙 実測値コ Ｃ９乙ス、乙９；”９．３．２乙；Ｎ、／３
．３３；Ｆ 、乙、９１ 実施例乙 乙−アニリノー２３−ジメチル−ｊｇ−キノキサリンジ
オンの製造 実施例Ｓの工程に従って、、２．３−ジメチル−３−ざ
−ジヒドロキシキノキサリンとアニリンを反応させて標
題化合物を得１こ。これを酢酸エチルを展開液とするン
リカケルクロマトグラフにかけで精製し、酢酸エチルー
ヘキザンから結晶化した。
元素分析： Ｃ，Ｈ，３Ｎ、Ｏ，として計算値；Ｃ９乙
とざ７；Ｈ，グ乙９；Ｎ、／Ｊ：θオ実測値：Ｃ１乙？
、３ｉ ： Ｉ（、ｔＡ９乙、Ｎ、／’ＡＸ／−・般式
１１の化合物は次の試験過程に示七ように５Ｒ８−Ａの
放出を阻害するのに有用である。
とざ７；Ｈ，グ乙９；Ｎ、／Ｊ：θオ実測値：Ｃ１乙？
、３ｉ ： Ｉ（、ｔＡ９乙、Ｎ、／’ＡＸ／−・般式
１１の化合物は次の試験過程に示七ように５Ｒ８−Ａの
放出を阻害するのに有用である。
通例／〜）週齢の雄性ハートレイ（１４ａｒｔｌｅｙ
）モルモットに、オポアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ
’）に感受性のモルモットから得ｊコ高免疫血清０／
！；ｍｌを腹腔内投与して、オポアルブミン感受性とし
ｔこ。
）モルモットに、オポアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ
’）に感受性のモルモットから得ｊコ高免疫血清０／
！；ｍｌを腹腔内投与して、オポアルブミン感受性とし
ｔこ。
、２１Ｆ以後に、試験動物を話頭シ７．肺を切除後・ク
レブス（Ｋｒｅｂｓ ）重炭酸塩溶液を肺動脈を通じで
涌流しｆコ。クレブス重炭酸塩溶液の組成は次の通りで
ある。ＫＣ／ 、 ｌＡ乙ＨＣａＣら’ ２Ｈ，２０、
ｉ 、ｒ ； ＫＪ（、ＰＯ，、。
レブス（Ｋｒｅｂｓ ）重炭酸塩溶液を肺動脈を通じで
涌流しｆコ。クレブス重炭酸塩溶液の組成は次の通りで
ある。ＫＣ／ 、 ｌＡ乙ＨＣａＣら’ ２Ｈ，２０、
ｉ 、ｒ ； ＫＪ（、ＰＯ，、。
Ｚ ２ ； ＭｇＳ Ｏ４ｔ□ ７Ｈ２０−／−２；
Ｎａ Ｃ（１、／ ／ １．２．； Ｎａ”ＣＯ３。
Ｎａ Ｃ（１、／ ／ １．２．； Ｎａ”ＣＯ３。
、：ｚｔｔｇ 、テキストローズ、１００（ＩＥリモル
／リットル）。
／リットル）。
潅流が不七分でかつ出血した部分は棄てた。止常な肺は
マノキルワイン（ＭｃＩ １ｗａｉｎ ）組織切断機で
７間角に切断し、クレブス液で洗浄し、ゲ０θｍｇずつ
の部分に分割しＴコ。断片組織はその後、５ＲＳ−Ａ放
出を最適にするためのインドメタンンおよび試験薬を適
度に含有したクレブス液中、３７°Ｃで７５分間培養し
１こ。
マノキルワイン（ＭｃＩ １ｗａｉｎ ）組織切断機で
７間角に切断し、クレブス液で洗浄し、ゲ０θｍｇずつ
の部分に分割しＴコ。断片組織はその後、５ＲＳ−Ａ放
出を最適にするためのインドメタンンおよび試験薬を適
度に含有したクレブス液中、３７°Ｃで７５分間培養し
１こ。
次に、最終濃度が／×／θ Ｑ／ｄ となるＪ：うに抗
原（オボアルブミン）を加えｆご１）７３分後、培養液
を傾瀉し、３，０θＯＸＩ、１１″ＣでＳ分間遠心分離
を行つｆコ。上清を集め１モルモットの摘出間１揚ｆ
使用するコンピューター生物検定法「フライソンユ等（
Ｆｌｅｉｓｈ ｅｔ ａｌ−Ｊｊ月＋ａｒｍａｃｏｌ＋
ＥＸＩＪ、 −ン２０９ 、．２３１−２ｉ１−３ （
ｔ９７９ ））ニ、−Ｌ：す、 ５Ｒ８−、−Ａ ｒｆ
測測定た。試験薬存在Ｆでの５Ｒ８−Ａの放出を対照薬
群と比較し、その結果を５Ｒ８−Ａ放出阻害率（％）で
表示しｆコ。結果を表１に示すっ（以下余白） 本発明化合物またはその製剤は、経口および直腸投与１
局所投与、非経ロ投与１コとえば注射、ならびに継続的
まｆコは非継続的動脈内注入などて投与されうる。こわ
らの剤型として例えば９錠剤。
原（オボアルブミン）を加えｆご１）７３分後、培養液
を傾瀉し、３，０θＯＸＩ、１１″ＣでＳ分間遠心分離
を行つｆコ。上清を集め１モルモットの摘出間１揚ｆ
使用するコンピューター生物検定法「フライソンユ等（
Ｆｌｅｉｓｈ ｅｔ ａｌ−Ｊｊ月＋ａｒｍａｃｏｌ＋
ＥＸＩＪ、 −ン２０９ 、．２３１−２ｉ１−３ （
ｔ９７９ ））ニ、−Ｌ：す、 ５Ｒ８−、−Ａ ｒｆ
測測定た。試験薬存在Ｆでの５Ｒ８−Ａの放出を対照薬
群と比較し、その結果を５Ｒ８−Ａ放出阻害率（％）で
表示しｆコ。結果を表１に示すっ（以下余白） 本発明化合物またはその製剤は、経口および直腸投与１
局所投与、非経ロ投与１コとえば注射、ならびに継続的
まｆコは非継続的動脈内注入などて投与されうる。こわ
らの剤型として例えば９錠剤。
ロ内錠、舌下錠、サンエ剤（５ａｃｈｅｔ８）、カンエ
剤（ｃａｃｌｅｔｓ ）、エリキシル剤、懸濁剤、噴霧
剤および適当な基剤中、１コどえば／〜１０重ポバ重上
バーセント成分を含む軟膏剤の他、軟および硬セラチン
カプセル、半割、生理学的に許容される媒体中の注射液
ならびに懸濁性注射剤、 Ｊテ；よび注射液調製用保持
物質に吸着された滅菌粉剤なとが挙げられる。この目的
のために有利なことは１組成物は投与単位形で調製する
ことができ、各投！Ｊ単位は式■の化合物Ｓ〜３００Ｍ
Ｑ（非経［二１投与の場合はｓ、ｏ−ｓｏｍｑ、吸入の
場合ハ、ｉ θ〜３− ｏ ｍｙ 、経口まｆこは直腸
投与の場合は２ｊ〜夕００πｇ）を含有しているのが好
ましい。談組成物は活性成分として／日当たり０３〜３
θθｍＶｋｑの投勾駁、好ましくは０３〜２０響勺の投
与量で投与される。！、Ｚだし９式■の化合物の投与総
量は治療条件、投−′ｊ化合物の選択、および投与ルー
トの選択を含むあらゆる関連の状況に照らして医師が決
定する。従って、上記の好ましい投与量範囲は、何ら本
発明の範囲を限定するものではない。
剤（ｃａｃｌｅｔｓ ）、エリキシル剤、懸濁剤、噴霧
剤および適当な基剤中、１コどえば／〜１０重ポバ重上
バーセント成分を含む軟膏剤の他、軟および硬セラチン
カプセル、半割、生理学的に許容される媒体中の注射液
ならびに懸濁性注射剤、 Ｊテ；よび注射液調製用保持
物質に吸着された滅菌粉剤なとが挙げられる。この目的
のために有利なことは１組成物は投与単位形で調製する
ことができ、各投！Ｊ単位は式■の化合物Ｓ〜３００Ｍ
Ｑ（非経［二１投与の場合はｓ、ｏ−ｓｏｍｑ、吸入の
場合ハ、ｉ θ〜３− ｏ ｍｙ 、経口まｆこは直腸
投与の場合は２ｊ〜夕００πｇ）を含有しているのが好
ましい。談組成物は活性成分として／日当たり０３〜３
θθｍＶｋｑの投勾駁、好ましくは０３〜２０響勺の投
与量で投与される。！、Ｚだし９式■の化合物の投与総
量は治療条件、投−′ｊ化合物の選択、および投与ルー
トの選択を含むあらゆる関連の状況に照らして医師が決
定する。従って、上記の好ましい投与量範囲は、何ら本
発明の範囲を限定するものではない。
本発明の製剤は１通常式■で表わされる化合物の少くと
も７種類からなり、担体との混合剤とするか、担体での
稀釈剤とするか、まｆコは経口摂取＋ｉＪ能ｔ（４１−
４体に封入もしくは包含ぜしめてカプセルザノエ（５ａ
ｃｌ＋ｅｔ ） 、カンエ（ｃａｃｈｅｌ、 ）、ペー
パー（ｐａｐｅｒ ）、その他の剤型と−４るか、ある
いはアンプルなどの使い捨て容器に封入して使用才る４
、担体圧ｔコは稀釈剤は、固体、固溶体もしくは液体の
いすれであってもよく、活性治療物質の基剤、賦１１ツ
剤ま１こは媒体として利用する。
も７種類からなり、担体との混合剤とするか、担体での
稀釈剤とするか、まｆコは経口摂取＋ｉＪ能ｔ（４１−
４体に封入もしくは包含ぜしめてカプセルザノエ（５ａ
ｃｌ＋ｅｔ ） 、カンエ（ｃａｃｈｅｌ、 ）、ペー
パー（ｐａｐｅｒ ）、その他の剤型と−４るか、ある
いはアンプルなどの使い捨て容器に封入して使用才る４
、担体圧ｔコは稀釈剤は、固体、固溶体もしくは液体の
いすれであってもよく、活性治療物質の基剤、賦１１ツ
剤ま１こは媒体として利用する。
本発明の製薬上組成物として用いてもよい賦形剤まＬこ
は担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトールプロピレングリコー
ル、流動パラフィン、白色軟パラフィン、カオリン、＜
Ａ２蒸二酸化ケイ素、微品質士ルロース、ケイ酸カルシ
ウム、ソリ力、ポリビニルピロリドン、セトステアリル
ア・１コール。
は担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトールプロピレングリコー
ル、流動パラフィン、白色軟パラフィン、カオリン、＜
Ａ２蒸二酸化ケイ素、微品質士ルロース、ケイ酸カルシ
ウム、ソリ力、ポリビニルピロリドン、セトステアリル
ア・１コール。
澱粉、変性１殿粉、アラビアコム、リン酸力ルンウム、
ココア脂、エトキン化エステル、テオブロマオイル、落
花生油、アルキン酸エステル、トラカント、ゼラチン、
プロップ、メ千ルセルロース。
ココア脂、エトキン化エステル、テオブロマオイル、落
花生油、アルキン酸エステル、トラカント、ゼラチン、
プロップ、メ千ルセルロース。
モノラウリル酸ポリオキンエチレンソルビタン。
乳酸エチル、ヒドロキン安息香酸メチルオヨ０’ −Ｌ
チル、トリオレイン酸ソルヒタン、セスキオレイン酸ソ
ルビクン、オレイルアルコールの他、トリクロロモノフ
ルオロメタン、シフ００ジフルオロメタン、ジクｏｏテ
トラフルオロエタンのような噴射剤が例示される。錠剤
の場合には打錠機のタイス型中およびパンチ（１，＋ｕ
ｎｃｂ ）ヒで粉末成分のスティッキング（ｓｔｉｃｋ
ｉｎｇ ）やパインテインダ（Ｉ山１ｄｉｎｇ １が起
こるのを防ぐｔコめに滑沢剤全混合しでもよい。滑沢の
目的には１例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリ
ン酸マグ不ノウム、ステアリン酸力ルノウム、タルク、
鉱油ｌＩ“どが用いられる。
チル、トリオレイン酸ソルヒタン、セスキオレイン酸ソ
ルビクン、オレイルアルコールの他、トリクロロモノフ
ルオロメタン、シフ００ジフルオロメタン、ジクｏｏテ
トラフルオロエタンのような噴射剤が例示される。錠剤
の場合には打錠機のタイス型中およびパンチ（１，＋ｕ
ｎｃｂ ）ヒで粉末成分のスティッキング（ｓｔｉｃｋ
ｉｎｇ ）やパインテインダ（Ｉ山１ｄｉｎｇ １が起
こるのを防ぐｔコめに滑沢剤全混合しでもよい。滑沢の
目的には１例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリ
ン酸マグ不ノウム、ステアリン酸力ルノウム、タルク、
鉱油ｌＩ“どが用いられる。
本発明の製薬上の剤型としてはカプセル剤１錠剤、半割
、注射剤、クリームおよび軟膏が好ましく、噴霧剤のよ
うな吸入適用の製剤が特に好ましい。
、注射剤、クリームおよび軟膏が好ましく、噴霧剤のよ
うな吸入適用の製剤が特に好ましい。
本発明における他の特徴を挙げると１式（Ｉｊで表わさ
れる化合物の治療有効咀を活性成分としてそれと製薬上
許容される担体を組合せて製剤とし１こことにも本発明
の特徴がある。
れる化合物の治療有効咀を活性成分としてそれと製薬上
許容される担体を組合せて製剤とし１こことにも本発明
の特徴がある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｚ 下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物。 す ［式中 Ｒ’ 、 Ｒ’およびＲ８はそれぞれ独立して水素また
はｃ、−ｃ、アルキルを表わし； ｌはｃ−ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハｌ乙 口、ｌ・リフルオロメチル、二１・口、ヒドロキシ、Ｃ
−ＣアルキルチオまたはＣ，−Ｃ，アルキ ３ ルカルボニルを表わす； 但し Ｒ／およびＲ２がメチルでＲ３が水素の場合。 Ｗはｊ′−ハロまたはグ′−メチルではないものとする
］ 、２． Ｒ／ 、 Ｒ２、Ｒ３のすべてが水素である
特許請求の範囲／記載の化合物。 ３、６−（３−フルオロアニリノ）−弐ざ−キノキサリ
ンジオンである特許請求の範囲／記載の化合物。 ≠ 乙−アニリノ−ス、３−ンメヂル−、、（、ｒ−キ
ノキサリへジオンでＪ）る特許請求の範囲／記載の化合
物。 ５ 乙−（３−クロロアニリノ）−５ｇ−キノキサリン
ジオンである特許請求の範囲／記載の化合物。 乙、 乙−（２−フルオロアニリノ＞−５ｇ−キノキサ
リンジオンである特許請求の範囲／記載の化合物。 Ｚ 乙−（Ｎ−メヂルアニリノ） −４、Ｓ’−キノキ
サリンジオンである特許請求の範囲／記載の化合物。 と 乙−アニリノ−ムと一キノキサリンジオンである特
許請求の範囲／記載の化合物。 ２一般式（■）： Ｕ ［式中 Ｒ′およびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ７−ｃ
、アルキルを表わす］ で表わされるム♂−キノキサリンジオンと一般式（Ｘ）
： ［式中 Ｒ３は水素またはＣ，−Ｃ，フルキルを表わし。 Ｒ″はＣ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハ／４ ０、トリフルオロメチル。ニトロ、ヒドロキン、Ｃ−Ｃ
アルキルチオまたはＣ，−Ｃ？アルキ ３ ルカルホニルを表わす］ で表イつされるアニリンとを不活性極性溶媒中、好まし
くは触媒量の塩化セリウム存在下に反応せしめるか、ま
たは 一般式（■）； ［式中 Ｈ／およびばは前記と同意義］で表わされるム
トージヒドロキシキノキサリンを酸化剤および上記アニ
リンと反応せしめることを特徴とする 一般式（１）： ［式中 Ｂｌ 、 ＲＪ 、 ＢｌおよびＲ′はそれぞ
れ前記と同意義を表わす；但し ＢｌおよびＲ′がメチ
ルでＲ３が水素の場合、Ｒ″はＪ−ハロまたはｊ′−メ
チルではないものとする］ で表わされるる一アニリノームざ−キノキサリンジオン
の製造法。 ／θ 下記一般式（１）で表わされる化合物を有効成分
としてなる医療用組成物。 す ［式中 Ｒ／ 、 Ｒ′！およびＲ３はそれぞれ独立して水素ま
たはｃ、、−、ｃ、アルキルを表イ）シ；Ｒ″はＣ，−
Ｃ，アルキル、ｃ、−ｃ、アルコキシ、ハ０．１〜リフ
ルオロメチル、ニトロ、ヒドロキン、Ｃ，−Ｃ，アルキ
ルチオまたはＣ，−Ｃ３アルキルカルボニルを表オ）ず
］ ／／該化合物か乙−（３−フロオロアニリノ）−ムざ−
キノキサリンジオンである特許請求の範囲１０記載の医
療用組成物。 ／２剤型が吸入剤である特許請求の範囲／／記記載医療
用組成物。 ／３．ｎｉｇ乳動物に下記一般式（１）で表わされる化
合物の治療有効量を投与することを特徴とする咄乳動物
のロイコトリエン放出を抑制する方法。 Ｌ式中 Ｒ／ 、 Ｒ−！およびＶはそれぞれ独立して水素また
はＣ，−Ｃ，アルキルを表わし； Ｒ″はＣ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ノヘ６ ０、トリフルオロメチル、二１・口、ヒドロキシ、Ｃ，
−Ｃ３アルキルチオまたはＣ７−０３アルキルカルボニ
ルを表わす］ ／≠咄乳動物に下記一般式（１）で表わされる化合物の
治療有効量を投与することを特徴とする咄乳動物の即時
型過敏症反応を治療または抑制する［式中 Ｒ／ 、 Ｒ，２および妃はそれぞれ独立して水素また
はＣ，−Ｃ，アルキルを表わし； Ｒ″はＣ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ハロ ０、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ，−
Ｃ，アルキルチオまたはＣ，−Ｃ３アルキルカルホニル
を表わす］
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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